mTOR信号通路图
(推荐精选)Ras-Raf-MAPK, mTOR-PI3K-AKT信号通路详解
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1. Extracellular signal molecules: Ligand/Agonist are normally released by signal-producing cells, reach and bind to the receptor protein of target cells.
most water-soluble molecules/factors bind to cell membrane receptors and activate the signaling transduction pathway.
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Signaling pathway via nuclear receptor
Signal Transduction Pathways & the Clinical Implications
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CONTENT
1. Overview: Concept, components, common features of cell signal transduction pathways
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Signal molecules
Ligand/Agonist
Proteins and peptides:
Hormones, cytokines
Bind to Amino acid derivatives: membrane Catecholamine receptors
Chemical Signal
Motility
Death Transformation
Cell signaling affects virtually EVERY ASPECT of cell structures and functions. 4
抑郁症治疗的新靶点-mTOR信号通路
西南军医2013年1月第15卷第1期Journal of Military Surgeon in Southwest China,V ol.15,No.1,Jan.,2013严重抑郁症（MDD ）是一种普遍、慢性、易复发的精神疾病，它折磨着全世界17%的人口，是使患者完全丧失劳动能力和经济负担的疾病之一。
在过去的50年里，抑郁症的研究都集中于单胺系统,各种抗抑郁药相继成功开发出来，包括选择性5-羟色胺重摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁药。
这些抗抑郁药能起一定的疗效，但其最严重的局限就是起效迟缓-需要几周时间才能产生疗效。
此外，传统的抗抑郁药对1/3的抑郁患者不起作用，从而增加了患者残疾的速率和相应的经济负担［1］。
因此，研发快速改善抑郁患者(尤其是有自杀企图与行为患者以及对传统治疗无效的患者)抑郁症状的药物迫在眉睫。
1NMDA 受体拮抗剂-氯胺酮是潜在的快速抗抑郁药谷氨酸（L-谷氨酸）是中枢神经系统主要的兴奋神经基质，它是通过离子型受体（iGluRs ）和代谢型受体(mGluRs)发挥作用的［2］。
越来越多的证据表明谷氨酸系统在MDD 的神经病理学和治疗方面起着重要作用［3］。
通过尸检抑郁症患者大脑样本，发现MDD 患者和双向情感障碍患者前额皮质的谷氨酸水平升高，表明MDD 患者的谷氨酸神经传递在病理生理学方面和谷氨酸受体的表达都发生异常；其次，在活体内进行的核磁共振光谱学研究表明：MDD 患者的枕叶皮质中谷氨酸水平增加［3］。
氯胺酮是传统的麻醉药，Zarate CA Jr 等［4］首次报道临床研究发现低剂量NMDA 受体拮抗剂-氯胺酮能快速的对抑郁症产生缓解作用。
研究表明，从给药110min 起，氯胺酮组比安慰剂组的抑郁症状有明显的改善，而且持续7天内仍然具有显著效果。
Diaz-granados N 等［5］,采用随机、安慰剂作对照、双盲的实验法，对双相抑郁症患者同样采取注射低于麻醉剂量的盐酸氯胺酮治疗(0.5mg/kg)，从给药40min 起，氯胺酮组比安慰剂组的抑郁症状有明显的改善，效果持续7天，并且发现给药2天后产生最强抗抑郁效果。
经典信号通路之PI3K-AKT-mTOR信号通 路
经典信号通路之PI3K-AKT-mTOR信号通路PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，与v．src和v．ras等癌基因的产物相关，且PI3K本身具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。
由调节亚基p85和催化亚基p110构成。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)蛋白家族参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。
PI3K活性的增加常与多种癌症相关。
PI3K磷 酸化磷脂酰肌醇PI(一种膜磷脂)肌醇环的第3位碳原子。
PI在细胞膜组分中所占比例较小，比磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸含量少。
但在脑细胞膜中，含量较为丰富，达磷脂总量的10%。
PI的肌醇环上有5个可被磷酸化的位点，多种激酶可磷酸化PI肌醇环上的4th和5th位点，因而通常在这两位点之一或两位点发生磷酸化修饰，尤其发生在质膜内侧。
通常，PI-4,5-二磷酸(PIP2)在磷脂酶C的作用下，产生二酰甘油(DAG)和肌醇-1,4,5-三磷酸。
PI3K转移一个磷酸基团至位点3，形成的产物对细胞的功能具有重要的影响。
譬如，单磷酸化的PI-3-磷酸，能刺激细胞迁移(cell trafficking)，而未磷酸化的则不能。
PI-3,4-二磷酸则可促进细胞的增殖(生长)和增强对凋亡的抗性，而其前体分子PI-4-磷酸则不 然。
PIP2转换为PI-3,4,5-三磷酸，可调节细胞的黏附、生长和存活。
PI3K的活化PI3K可分为3类，其结构与功能各异。
其中研究最广泛的为I类PI3K, 此类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基组成。
调节亚基含有SH2和SH3结构域，与含有相应结合位点的靶蛋白相作用。
该亚基通常称为p85, 参考于第一个被发现的亚型(isotype),然而目前已知的6种调节亚基，大小50至110kDa不等。
催化亚基有4种，即p110α,β,δ,γ，而δ仅限于白细胞，其余则广泛分布于各种细胞中。
mTOR信号通路与细胞生长调控
３３４生物物理学报２００７年的功能被发现。
ｍＴＯＲ信号通路与细胞的生长、分裂、存活、迁移、自我更新和细胞周期进程等生理过程密切相关。
它不仅调节细胞的生长，而且对小鼠的早期胚胎发育甚至出生后的生长都有影响。
虽然ｍＴＯＲ通路与哺乳动物寿命的关系还没有被揭示，但近年的研究成果已显示出ＴＯＲ通路在后生动物的发育和成体代谢中起着重要的作用，ＴＯＲ调节着与营养相关的生理过程。
１．２由ｍＴＯＲ信号通路介导的信号刺激因子在哺乳动物中ｍＴＯＲ与其它不同的蛋白结合，形成了两种复合体ｍＴｏＲＣｌ（ｎｌＴＯＲＣｏｍｐｌｅｘ１）和ｍＴＯＲＣ２（ｍＴＯＲＣｏｍｐｌｅｘ２）。
ｍＴＯＲＣｌ对ｍｐ加１），ｃｉｎ敏感，而ｍＴＯＲＣ２不敏感【４】。
过去十几年的研究主要集中于ｍＴＯＲＣｌ。
基于对ｍＴＯＲＣｌ的研究，目前认为ｍＴＯＲ信号通路的上游刺激因子主要有四类，即生长因子与胰岛素、营养因子、能量以及压力。
生长因子和胰岛素的刺激作用通过Ｐ１３Ｋ（ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ．３一ｋｉｎａＳｅ）／ｍＴＯＲ通路调节细胞生长。
营养因子特别是氨基酸进入细胞后直接作用于ｍＴＯＲ通路中的效应分子，或通过间接途径对ｍＴＯＲ通路起作用，能量（低能）和压力（缺氧）是细胞内的刺激因子，可通过多种方式作用于ｍＴＯＲ通路，进而调节细胞生长。
近年对ＦＡＫ＠ｏｃａｌＡｄｈｅｓｉｏｎＫｉｎ邪ｅ）的研究表明，细胞黏附斑＠ｏｃａｌＡｄｌｌｅｓｉｏｎ）的形成可以通过ⅣⅨ作用于ｍＴＯＲ通路进而调节细胞生长旧，所以目前可以确定ｍＴＯＲ信号通路至少介导了五类刺激信号的转导过程。
随着近年对ｍＴＯＲＣ２的研究逐步深入，发现它参与了细胞骨架的形成，可能还有其它的刺激信号可以通过ｍＴＯＲ通路转导进而引起细胞的生理反应。
２ｍＴＯＲ信号通路的分子组成２．１ｍＴＯＲ蛋白及其复合体ｍＴｏＲＣｌ和ｍＴｏＲＣ２的特征在哺乳动物中只有一个ｍＴＯＲ基因，在人、大鼠和小鼠都编码了２５４９个氨基酸，蛋白分子量２８９ｋＤ。
信号通路合辑
信号通路合辑纵观现如今的科研发展趋势，⽆论哪⽅⾯的研究都脱离不了分⼦机制，其实归根结底就是搞明⽩信号通路中上下游的基因是如何调控的，受到了哪些因素的影响。
华美⽣物特别整理了各研究领域信号通路⽰意图，以便于我们获取最直接的科研思路。
AMPK signaling pathway腺苷酸激活蛋⽩激酶 (AMPK) 在细胞能量稳态调节中起到关键作⽤。
在低⾎糖、低氧、缺⾎和热休克等情况下，可激活AMPK。
AMPK可作为异源三聚体复合体出现，内含⼀个催化性α亚单位和调节性β和γ亚单位。
AMP结合到γ亚单位后，可变构激活复合体，使其苏氨酸172位点更易磷酸化的底物，在α亚单位的激活环中更易被主要的上游AMPK激酶LKB1 磷酸化。
AMPK还能被CAMKK2在苏氨酸172位点直接磷酸化，这是由代谢激素（如脂联素和瘦素）刺激后胞内钙离⼦⽔平变化引起的反应。
作为细胞能量感受器，AMPK 可对ATP低⽔平做出反应，被激活后，可对补充细胞 ATP 供应的信号转导通路做出正向调控，这些通路包括脂肪酸氧化和⾃噬。
Apoptosis细胞凋亡，为⼀种细胞程序性死亡。
相对于细胞坏死（necrosis），细胞凋亡是细胞主动实施的。
细胞凋亡⼀般由⽣理或病理性因素引起。
⽽细胞坏死则主要为缺氧造成，两者可以很容易通过观察区分开来。
Caspase家族属于半胱氨酸蛋⽩酶。
起始组Caspase包括caspase-2,-8,-9,-10,-11和-12,与促凋亡信号紧密相连，⼀旦激活，这些酶会切割并激活下游的效应组Caspase，包括Caspase-3,-6,-7。
效应 Caspase通过对细胞内蛋⽩特定的天冬氨酸残基位置处进⾏切割实现细胞的凋亡。
FasL和 TNF对Fas和 TNFR的结合能够激活caspase-8和-10。
DNA损伤诱导PIDD的表达，PIDD与RAIDD 和caspase-2结合并激活caspase-2。
受损线粒体中释放的细胞⾊素C与caspase-9的活化相关。
信号通路3—PI3K-AKT-mTOR
信号通路3 —PI3K/AKT/mTORAPExBIO一、PI3K/Akt/mTORPI3K/AKT/mTOR是调节细胞周期的重要细胞内信号通路。
PI3K/AKT/mTOR信号通路与细胞的休眠、增殖、癌变和寿命直接相关。
PI3K激活后磷酸化并激活AKT，将其定位在质膜中。
信号通过AKT传递到下游不同的靶点，如激活CREB，抑制p27，将FOXO定位于细胞质中，激活PtdIns-3ps，及激活mTOR（影响p70或4EBP1的转录）。
该通路的激活因子包括EGF、shh、IGF-1、胰岛素和CaM。
该信号通路的拮抗因子，包括PTEN、GSK3B、和HB9。
在多种癌症中，PI3K/AKT/mTOR通路是过度活化的，因此减少凋亡并促进增殖。
然而，该通路在成人干细胞尤其是神经干细胞的分化过程中促进细胞生长和增殖。
1. PI3KPhosphatidylinositide 3-kinases，是一种胞内磷脂酰肌醇激酶。
由调节亚基p85和催化亚基p110构成。
与v．sre和v．ras等癌基因的产物相关。
PI3K本身具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。
2. Akt又称PKB（protein kinase B）。
是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，在多种细胞生长过程中发挥关键作用，如葡萄糖代谢、凋亡、细胞增殖、转录和细胞迁移。
Akt的Ser473可以被PDK1磷酸化。
PKB与PKA和PKC均有很高的同源性，该激酶被证明是反转录病毒安基因v-akt 的编码产物，故又称Akt。
3. mTORMammalian target of rapamycin。
mTOR与其它蛋白质结合，形成两种不同蛋白质复合物，mTOR复合物1（mTORC1，）和mTOR复合物2（mTORC2），它们调节不同的细胞过程。
mTORC1由mTOR、mTOR调节相关蛋白Raptor、MLST8和非核心组分PRAS40、DEPTOR 组成。
细胞自噬的调节和信号通路
细胞自噬的调节和信号通路细胞自噬是一种自我降解的过程，对于细胞内垃圾物质、损伤的蛋白质和胞器等进行分解。
这一过程对于维持细胞内稳态非常重要，也与多种疾病的发生和发展密切相关。
因此，细胞自噬的调节和信号通路一直备受科学家们的关注。
一、细胞自噬的过程细胞自噬通常包括以下步骤：捕获、成熟、溶解和回收。
首先，细胞通过酪酸酶等蛋白激酶捕获细胞内需要降解的物质形成双层膜结构的自噬体（autophagosome）。
随后，自噬体与溶酶体融合，形成自溶体（autolysosome），完成分解和回收的过程。
二、细胞自噬的调节细胞自噬的调节主要由三个信号通路控制：mTOR信号通路、AMPK信号通路和ULK1复合体。
在正常情况下，mTOR信号通路活跃，抑制ULK1复合体的活性，从而抑制细胞自噬的进行。
而在细胞处于饥饿、氧化应激、细胞凋亡等压力条件下，AMPK信号通路活跃，抑制mTOR的活性，启动细胞自噬。
此外，ULK1复合体也可以受到ATG13、FIP200等蛋白的完整性控制。
三、细胞自噬的信号通路细胞自噬的信号通路涉及多个蛋白质，包括ATG家族、LC3家族等。
其中，LC3是自噬的典型标志物。
LC3-I在自噬前被酯化成LC3-II，与自噬体膜结合，参与自噬体的形成过程。
此外，Rab GTP酶家族也参与了自噬体的成熟和迁移等重要步骤。
四、细胞自噬在人类疾病中的作用细胞自噬在多种疾病中发挥了重要作用，例如感染、癌症和神经退行性疾病等。
在感染病原体的过程中，自噬可以作为细胞的免疫手段，对于病原体的降解和消毒发挥重要作用。
在癌症的发生和发展过程中，自噬也可以作为细胞的膜修复和抗凋亡的反应，从而增强癌细胞的存活和扩散能力。
而在神经退行性疾病中，自噬功能失调可以导致神经元的死亡和神经胶质细胞的异常激活，从而加速疾病的进展。
总之，细胞自噬的调节和信号通路是维持细胞稳态和预防多种疾病的重要机制。
随着科学技术的不断进步，对于这一过程的研究也将更加深入，为疾病的预防和治疗提供更为充分的科学依据。
m-TOR通路
mTOR与生长、衰老、癌变、糖尿病
• mammalian target of rapamycin（mTOR)
• mTOR通路就是调节生长和应对饥饿的中心通路， 它的激活促进细胞生长，然而当这种生成不受控制 时，癌症衰老和新陈代谢等疾病随之出现。mTOR 信号过量表达促进癌细胞生长，过量饮食刺激 mTOR过量表达可能是糖尿病的关键病因之一。最 近研究发现mTOR通路控制衰老速度，抑制mTOR 通路是一个有前景的延长寿命的方法。
mTOR与生长因子
• Rheb 是一个对mTORC1有关键的生长因子。 • Rheb的丢失会解除生长因子和营养盐的促进作用。Rheb的过量
表达可以作为单独的促进因素激活mTORC1、生长因子可通过 PI3K-Akt轴调控mTORC1，Wnt通路对mTORC1也有影响。
mTOR与能量、应激
• 由于细胞需要稳定的能量供应，然而哺乳动物摄取能量是间断的，所 以需要能量的储存和释放，这种调节主要是胰岛素，mTOR接收胰岛 素等信号从而影响新陈代谢。
• 值得注意的是在下丘脑局部应用亮氨酸可以通过mTORC1诱导产 生饱腹感，相反用雷帕霉素抑制则增加饮食。这些作用在人体新 陈代谢有深远的影响。
mTOR与肿瘤
• mTOR肿瘤产生作用的直接证据是mTOR抑制剂相关基因的突变 可促进肿瘤形成。
• 越来越多的证据证明自噬在肿瘤中发挥非常重要的作用。研究表 明通过激活mTORC1可抑制自噬从而间接促进肿瘤形成。
感想
• 做学术虽然要有应用于现实的理想并且要写在讨论部分里，但是 当具体到某一个研究和实验时，不应太在意它的应用价值，比如 这篇综述许多科学家研究了数年却依然没有应用于临床，像我这 样的初学者更不能对自己的研究有不切实际的想法。
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mTOR信号通路图
mTOR可对细胞外包括生长因子、胰岛素、营养素、氨基酸、葡萄糖等多种刺激产生应答。
它主要通过PI3K/Akt/mTOR途径来实现对细胞生长、细胞周期等多种生理功能的调控作用。
正常情况下，结节性脑硬化复合物-1(TSC-1)和TSC-2形成二聚体复合物，是小GTP 酶Rheb(Ras-homolog enriched in brain)的抑制剂，而Rheb是mTOR活化所必需的刺激蛋白，因此TSC-1/TSC-2在正常情况下抑制mTOR的功能。
当Akt活化后，它可磷酸化TSC-2的Ser939和Thr1462，抑制了TSC-1/TSC-2复合物的形成，从而解除了对Rheb 的抑制作用，使得mTOR被激活。
活化的mTOR通过磷酸化蛋白翻译过程中的某些因子来参与多项细胞功能，其中最主要的是4EBP1和P70S6K。
在整个PI3K/Akt/mTOR信号通路中，有一条十分重要的负反馈调节剂就是10号染色体上缺失与张力蛋白同源的磷酸酶基因(phosphatase and tensin homology deleted on chromosome 10, PTEN)。
PTEN是一个肿瘤抑制基因，位于人染色体10q23。
它有一个蛋白酪氨酸磷酸酶结构域，在这条通路中可以将PI-3，4-P2与PI-3，4，5-P3去磷酸化，从而负调节PI3K下游AKt/mTOR信号通路的活性。
本信号转导涉及的信号分子主要包括
IRS-1，PI3K，PIP2，PIP3，PDK1，PTEN，Akt，TSC1，TSC2，Rheb，mTOR，Raptor，DEPTOR，GβL，p70S6K，ATG13，4E-BP1，HIF-1，PGC-1α，PPARγ，Sin1，PRR5，Rictor，PKCα，SGK1，PRAS40，FKBP12，Wnt，LRP，Frizzled，Gαq/o，Dvl，Erk，RSK，GSK-3，REDD1，REDD2，AMPK，LKB1，RagA/B，RagC/D等。