(完整版)mTOR信号通路图
经典信号通路之PI3K-AKT-mTOR信号通 路
经典信号通路之PI3K-AKT-mTOR信号通路PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，与v．src和v．ras等癌基因的产物相关，且PI3K本身具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。
由调节亚基p85和催化亚基p110构成。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)蛋白家族参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。
PI3K活性的增加常与多种癌症相关。
PI3K磷 酸化磷脂酰肌醇PI(一种膜磷脂)肌醇环的第3位碳原子。
PI在细胞膜组分中所占比例较小，比磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸含量少。
但在脑细胞膜中，含量较为丰富，达磷脂总量的10%。
PI的肌醇环上有5个可被磷酸化的位点，多种激酶可磷酸化PI肌醇环上的4th和5th位点，因而通常在这两位点之一或两位点发生磷酸化修饰，尤其发生在质膜内侧。
通常，PI-4,5-二磷酸(PIP2)在磷脂酶C的作用下，产生二酰甘油(DAG)和肌醇-1,4,5-三磷酸。
PI3K转移一个磷酸基团至位点3，形成的产物对细胞的功能具有重要的影响。
譬如，单磷酸化的PI-3-磷酸，能刺激细胞迁移(cell trafficking)，而未磷酸化的则不能。
PI-3,4-二磷酸则可促进细胞的增殖(生长)和增强对凋亡的抗性，而其前体分子PI-4-磷酸则不 然。
PIP2转换为PI-3,4,5-三磷酸，可调节细胞的黏附、生长和存活。
PI3K的活化PI3K可分为3类，其结构与功能各异。
其中研究最广泛的为I类PI3K, 此类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基组成。
调节亚基含有SH2和SH3结构域，与含有相应结合位点的靶蛋白相作用。
该亚基通常称为p85, 参考于第一个被发现的亚型(isotype),然而目前已知的6种调节亚基，大小50至110kDa不等。
催化亚基有4种，即p110α,β,δ,γ，而δ仅限于白细胞，其余则广泛分布于各种细胞中。
信号通路3—PI3K-AKT-mTOR
信号通路3 —PI3K/AKT/mTORAPExBIO一、PI3K/Akt/mTORPI3K/AKT/mTOR是调节细胞周期的重要细胞内信号通路。
PI3K/AKT/mTOR信号通路与细胞的休眠、增殖、癌变和寿命直接相关。
PI3K激活后磷酸化并激活AKT，将其定位在质膜中。
信号通过AKT传递到下游不同的靶点，如激活CREB，抑制p27，将FOXO定位于细胞质中，激活PtdIns-3ps，及激活mTOR（影响p70或4EBP1的转录）。
该通路的激活因子包括EGF、shh、IGF-1、胰岛素和CaM。
该信号通路的拮抗因子，包括PTEN、GSK3B、和HB9。
在多种癌症中，PI3K/AKT/mTOR通路是过度活化的，因此减少凋亡并促进增殖。
然而，该通路在成人干细胞尤其是神经干细胞的分化过程中促进细胞生长和增殖。
1. PI3KPhosphatidylinositide 3-kinases，是一种胞内磷脂酰肌醇激酶。
由调节亚基p85和催化亚基p110构成。
与v．sre和v．ras等癌基因的产物相关。
PI3K本身具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。
2. Akt又称PKB（protein kinase B）。
是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，在多种细胞生长过程中发挥关键作用，如葡萄糖代谢、凋亡、细胞增殖、转录和细胞迁移。
Akt的Ser473可以被PDK1磷酸化。
PKB与PKA和PKC均有很高的同源性，该激酶被证明是反转录病毒安基因v-akt 的编码产物，故又称Akt。
3. mTORMammalian target of rapamycin。
mTOR与其它蛋白质结合，形成两种不同蛋白质复合物，mTOR复合物1（mTORC1，）和mTOR复合物2（mTORC2），它们调节不同的细胞过程。
mTORC1由mTOR、mTOR调节相关蛋白Raptor、MLST8和非核心组分PRAS40、DEPTOR 组成。
Ras-Raf-MAPK, mTOR-PI3K-AKT信号通路详解
Signal molecules
Ligand/Agonist
Proteins and peptides:
Hormones, cytokines
Bind to Amino acid derivatives: membrane Catecholamine receptors Chemical Signal Extracellular molecules Physical Signal
Ligand-Receptor binding is an reversible equilibrium process, obeying the law of mass
Receptors Properties:
• • • • Specificity Saturability High affinity Reversibility
8. External signals induce two direct cellular responses: (1) changes the activity of pre-existed proteins (2) changes in gene expression.
cell membrane receptors
Signal Receptor Transducer
Targets
Response
SIGNALS MAY HAVE CONTEXT-DEPENDENT EFFECTS
Effector protein
common features of cell signaling
1. Receptors could either be cell membrane or nuclear receptors.
mTOR信号通路在细胞自噬和凋亡调节中的作用
综 述162 *基金项目: 国家自然科学基金青年基金(81704054)“基于JAK/STAT及PI3K/Akt/mTOR信号通路研究贞术消积汤对肝癌细胞的干预作用及其机制”；国家自然科学基金面上项目(81873312)“基于皮肤微生物群与Th17/Treg失衡相关性探讨发汗祛风托毒方治疗白癜风机制及病因学研究”；中国博士后科学基金资助项目(2014M551288)“鳖甲煎丸对肝癌细胞的抑制作用及其机制研究”；黑龙江省博士后资助项目(LBH-Z13205)“鳖甲煎丸诱导肝癌细胞凋亡及对JAK-STAT信号通路的影响”；黑龙江省自然科学基金面上项目(H201462)“温阳发汗法对白癜风T细胞免疫异常的作用机制研究”；黑龙江中医药大学研究生创新科研项目(2020yjscx013)“基于STAT3信号通路研究IL-12诱导肝癌细胞自噬的分子机制”①黑龙江中医药大学基础医学院 黑龙江 哈尔滨 150040②黑龙江中医药大学中医药研究院 黑龙江 哈尔滨 150040③黑龙江中医药大学附属第一医院皮肤科 黑龙江 哈尔滨 150040作者简介：孙阳，女，(1979- )，博士，副教授，研究方向：中医药抗肿瘤分子机制的基础研究。
[文章编号] 1672-8270(2021)01-0162-05 [中图分类号] R394 [文献标识码] A孙 阳① 孙 悦① 顾媛媛② 陶雪莲① 王远红③*mTOR信号通路在细胞自噬和凋亡调节中的作用*中国医学装备2021年1月第18卷第1期 China Medical Equipment 2021 January V ol.18 No.1Role of mTOR signaling pathway in the regulation of autophagy and apoptosis/SUN Yang, SUN Yue, GU Yuan-yuan, et al//China Medical Equipment,2021,18(1):162-166.[Abstract] Autophagy and apoptosis widely exist in cells, which are the degradation and recycling process of biomolecules in cell and play an important role in cell growth and metabolism. Their interaction jointly promote and influence the programmed death of cells, and maintain the self-stability of body and stress response under external environmental stimulation. The mTOR signaling pathway is one of classical signaling pathway of regulating autophagy-apoptosis that plays an important role in cell metabolism. This paper combined with mTOR signaling pathway and related research progress. It mainly discussed the role and relevant research progress of autophagy and apoptosis in cell metabolism and organism growth-development, and reviewed the autophagy and apoptosis in cell growth, development, aging and tumor formation. This will provide a positive reference in the diagnosis and treatment of tumor and other diseases. [Key words] mTOR signaling pathway; Autophagy; Apoptosis[First-author’s address] College of Basic Medicine Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150040,China.[摘要] 自噬及凋亡广泛存在于细胞中，是细胞内生物大分子的降解再循环过程，在细胞生长代谢中发挥着重要作用。
m-TOR通路
mTOR与生长、衰老、癌变、糖尿病
• mammalian target of rapamycin（mTOR)
• mTOR通路就是调节生长和应对饥饿的中心通路， 它的激活促进细胞生长，然而当这种生成不受控制 时，癌症衰老和新陈代谢等疾病随之出现。mTOR 信号过量表达促进癌细胞生长，过量饮食刺激 mTOR过量表达可能是糖尿病的关键病因之一。最 近研究发现mTOR通路控制衰老速度，抑制mTOR 通路是一个有前景的延长寿命的方法。
mTOR与生长因子
• Rheb 是一个对mTORC1有关键的生长因子。 • Rheb的丢失会解除生长因子和营养盐的促进作用。Rheb的过量
表达可以作为单独的促进因素激活mTORC1、生长因子可通过 PI3K-Akt轴调控mTORC1，Wnt通路对mTORC1也有影响。
mTOR与能量、应激
• 由于细胞需要稳定的能量供应，然而哺乳动物摄取能量是间断的，所 以需要能量的储存和释放，这种调节主要是胰岛素，mTOR接收胰岛 素等信号从而影响新陈代谢。
• 值得注意的是在下丘脑局部应用亮氨酸可以通过mTORC1诱导产 生饱腹感，相反用雷帕霉素抑制则增加饮食。这些作用在人体新 陈代谢有深远的影响。
mTOR与肿瘤
• mTOR肿瘤产生作用的直接证据是mTOR抑制剂相关基因的突变 可促进肿瘤形成。
• 越来越多的证据证明自噬在肿瘤中发挥非常重要的作用。研究表 明通过激活mTORC1可抑制自噬从而间接促进肿瘤形成。
感想
• 做学术虽然要有应用于现实的理想并且要写在讨论部分里，但是 当具体到某一个研究和实验时，不应太在意它的应用价值，比如 这篇综述许多科学家研究了数年却依然没有应用于临床，像我这 样的初学者更不能对自己的研究有不切实际的想法。
小分子抑制剂、激动剂、拮抗剂--PI3KAktmTOR信号通路
PI3K/AKT/mTORPI3K/AKT/mTOR是调节细胞周期的重要细胞内信号通路。
PI3K/AKT/mTOR信号通路与细胞的生长、存活、增殖、凋亡、血管生成、自吞噬过程中发挥着重要的生物学功能。
该通路是由磷脂酰肌醇3- 激酶（PI3Ks）、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（Akt）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）组成。
PI3K/Akt/mTOR通路过程PI3K激活后产生PIP3, PIP3促使PDK1(phosphoinositide dependent kinase-1)磷酸化含有PH结构域的信号AKT蛋白（Ser308），从而活化AKT。
AKT有很多下游效应，可通过磷酸化多种酶、激酶和转录因子等下游因子，进而调节细胞的功能。
mTOR，是PI3K/Akt 下游的一种重要的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，调节肿瘤细胞的自噬的经典通路。
PI3K/Akt/mTOR信号通路图按靶点分类：*PI3KPI3K，是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，也具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性。
能够通过PI3K诱发PIP3生成的激活因子，则能够激活Akt 信号途径，包括受体酪氨酸激酶、整合素、B 细胞和T 细胞受体、细胞因子受体、G 蛋白偶联受体等等。
*Akt又称PKB或Rac，是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶B，在细胞存活和凋亡中起重要作用，如葡萄糖代谢、凋亡、细胞增殖、转录和细胞迁移。
Akt的Thr308可以被PDK1磷酸化，而被部分激活。
或者473位点上的丝氨酸被mTORC2磷酸化，激发Akt的完全酶活性。
*mTORmTOR是细胞生长和增殖的重要调节因子。
mTOR与其它蛋白质结合，形成两种不同蛋白质复合物，mTORC1和mTORC2，参与调节不同的细胞过程。
*GSK-3。
(完整版)mTOR信号通路图
mTOR信号通路图mTOR可对细胞外包括生长因子、胰岛素、营养素、氨基酸、葡萄糖等多种刺激产生应答。
它主要通过PI3K/Akt/mTOR途径来实现对细胞生长、细胞周期等多种生理功能的调控作用。
正常情况下，结节性脑硬化复合物-1(TSC-1)和TSC-2形成二聚体复合物，是小GTP 酶Rheb(Ras-homolog enriched in brain)的抑制剂，而Rheb是mTOR活化所必需的刺激蛋白，因此TSC-1/TSC-2在正常情况下抑制mTOR的功能。
当Akt活化后，它可磷酸化TSC-2的Ser939和Thr1462，抑制了TSC-1/TSC-2复合物的形成，从而解除了对Rheb 的抑制作用，使得mTOR被激活。
活化的mTOR通过磷酸化蛋白翻译过程中的某些因子来参与多项细胞功能，其中最主要的是4EBP1和P70S6K。
在整个PI3K/Akt/mTOR信号通路中，有一条十分重要的负反馈调节剂就是10号染色体上缺失与张力蛋白同源的磷酸酶基因(phosphatase and tensin homology deleted on chromosome 10, PTEN)。
PTEN是一个肿瘤抑制基因，位于人染色体10q23。
它有一个蛋白酪氨酸磷酸酶结构域，在这条通路中可以将PI-3，4-P2与PI-3，4，5-P3去磷酸化，从而负调节PI3K下游AKt/mTOR信号通路的活性。
本信号转导涉及的信号分子主要包括IRS-1，PI3K，PIP2，PIP3，PDK1，PTEN，Akt，TSC1，TSC2，Rheb，mTOR，Raptor，DEPTOR，GβL，p70S6K，ATG13，4E-BP1，HIF-1，PGC-1α，PPARγ，Sin1，PRR5，Rictor，PKCα，SGK1，PRAS40，FKBP12，Wnt，LRP，Frizzled，Gαq/o，Dvl，Erk，RSK，GSK-3，REDD1，REDD2，AMPK，LKB1，RagA/B，RagC/D等。
PI3K-AKT-mTOR信号通路与前列腺癌
PI3K-AKT-mTOR信号通路与前列腺癌PI3K / Akt / mTOR信号通路具有多种功能，包括调节细胞存活，分化和干细胞样特性，生长，增殖，代谢，迁移和血管生成。
成员：PI3K、AKT、mTOR、PTENPI3K，是磷脂酰肌醇-3-激酶的缩写，可分为3类，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类。
其中研究最广泛的为Ⅰ类PI3K，Ⅰ类PI3K由酪氨酸激酶受体（RTK）、G蛋白偶联受体和一些致癌基因（如大鼠肉瘤癌基因RAS）激活。
Ⅰ类又可分ⅠA和ⅠB类，其中ⅠA类PI3K与癌症最相关。
p85α ( 由PIK3R1编码)β (由PIK3R2编码)γ ( 由PIK3R1编码)p110α( 由PIK3CA编码)p110β（由PIK3CB编码）p110δ（由PIK3CD编码）AKT（蛋白激酶B，PKB，又称为Akt）是PI3K重要的下游分子，被活化后，通过多种方式来影响其下游的相关分子，使细胞存活，是关键的抗凋亡调控分子mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，细胞内存在mTORC1和mTORC2两种不同的复合体。
其属于PI3K/Akt 下游的重要成分。
PTEN（磷酸酶和张力蛋白同源物））是一种肿瘤抑制蛋白。
可将PIP3去磷酸化生成PIP2。
当PTEN 下调时，可引起PI3K / Akt / mTOR 途径的激活。
PI3K-AKT-mTOR信号通路PI3K的激活导致4,5-二磷酸磷脂酰肌醇[PI（4,5）P2]磷酸化为3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇[PI（3,4,5）P3]，随后将Akt募集到质膜上并激活。
（当配体与膜受体结合后，受体激活p85并招募p110，进而催化膜内表面的PIP2生成PI3P。
PI3P作为第二信使，进一步激活AKT和PDK1。
）Akt活化通过两个残基的磷酸化介导：T308通过磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1（PKD1）磷酸化；S473通过mTOR复合物2（TORC2）磷酸化。
Akt的完全激活是必需通过上述两者磷酸化。
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mTOR信号通路图
mTOR可对细胞外包括生长因子、胰岛素、营养素、氨基酸、葡萄糖等多种刺激产生应答。
它主要通过PI3K/Akt/mTOR途径来实现对细胞生长、细胞周期等多种生理功能的调控作用。
正常情况下，结节性脑硬化复合物-1(TSC-1)和TSC-2形成二聚体复合物，是小GTP 酶Rheb(Ras-homolog enriched in brain)的抑制剂，而Rheb是mTOR活化所必需的刺激蛋白，因此TSC-1/TSC-2在正常情况下抑制mTOR的功能。
当Akt活化后，它可磷酸化TSC-2的Ser939和Thr1462，抑制了TSC-1/TSC-2复合物的形成，从而解除了对Rheb 的抑制作用，使得mTOR被激活。
活化的mTOR通过磷酸化蛋白翻译过程中的某些因子来参与多项细胞功能，其中最主要的是4EBP1和P70S6K。
在整个PI3K/Akt/mTOR信号通路中，有一条十分重要的负反馈调节剂就是10号染色体上缺失与张力蛋白同源的磷酸酶基因(phosphatase and tensin homology deleted on chromosome 10, PTEN)。
PTEN是一个肿瘤抑制基因，位于人染色体10q23。
它有一个蛋白酪氨酸磷酸酶结构域，在这条通路中可以将PI-3，4-P2与PI-3，4，5-P3去磷酸化，从而负调节PI3K下游AKt/mTOR信号通路的活性。
本信号转导涉及的信号分子主要包括
IRS-1，PI3K，PIP2，PIP3，PDK1，PTEN，Akt，TSC1，TSC2，Rheb，mTOR，Raptor，DEPTOR，GβL，p70S6K，ATG13，4E-BP1，HIF-1，PGC-1α，PPARγ，Sin1，PRR5，Rictor，PKCα，SGK1，PRAS40，FKBP12，Wnt，LRP，Frizzled，Gαq/o，Dvl，Erk，RSK，GSK-3，REDD1，REDD2，AMPK，LKB1，RagA/B，RagC/D等。