诺氟沙星合成工艺综述(不看后悔)

诺氟沙星合成工艺综述

摘要：诺氟沙星又称氟哌酸，是广谱抗菌类药物，其合成路线有数十种之多，本文总结出

了八条经典路线并根据最后一步反应将其进行分类，共分成三类，包括羧基化类，哌嗪化类，成环类等。并在此基础上，对最常用的一个合成工艺进行改进，最终发现在诺氟沙星的合成中仍有乙基化等问题没有很好的解决，因此，对该工艺的改进任重而道远。

关键词：诺氟沙星，合成工艺，改进

1.概述

诺氟沙星（norfloxacin ）又称氟哌酸，第三代喹诺酮类抗菌药物。具有抗菌作用强、抗菌谱广、生物利用度高、组织渗透性好及与其他抗菌素无交叉耐药性和副作用小等特点，尤其对革兰阴性菌有强杀菌作用。而且口服吸收快，已被广泛用于咽喉炎、扁桃体炎、肾盂肾炎及尿道炎等的治疗。其结构式如图所示。

N CH 2CH 3

O

COOH

F

N

HN

在国际市场上，喹诺酮类药物占抗感染药物市场份额的15％左右，并以惊人的速度递增。其销售额已从1985年的1．04亿美元上升到2000年的70亿美元，其世界市场占有率可达18％左右。目前国际市场上已上市喹诺酮类新药有20多个品种。其中环丙沙星、氧氟沙星、氟哌酸、依诺沙星是目前世界上用量最大和应用最广泛的品种。其中环丙沙星占首位。预计该药仍是今后10年内的畅销药物。销售额将达15亿美元以上。目前还有进入I 临床I 、Ⅱ、Ⅲ期验证的60—70个品种。市场开发前景十分诱人。喹诺酮类药物已在国际化疗会上一致公认为当今世界上最有发展前途，最令人瞩目的一类新型抗感染药物。

2.经典合成工艺

1978年日本杏林公司Koga. H 等人首先发表了诺氟沙星的合成方法, 此后, 又有大量关于该药的合成、药理和临床的报道。其合成发展至今，共有不下数十种合成工艺，但是有八条经典的诺氟沙星合成工艺，其余均为这八条优化衍生而来，按其反应的最后两步中的关键步骤，可以将这八条路线分为三类：（1）羧基化类；（2）哌嗪化类；（3）成环类。

2.1羧基化类

该类最后一步反应是生成诺氟沙星上的羧基，其包括酯基水解和乙酰基氧化，下面按起始原料分别说明。

2.1.1以3-氯-4-氟苯胺为原料

F

Cl

NH 2

3223

F Cl

N H

EtO 2C

COCH 3

200℃

N H

O

F

Cl

COCH 3

N O

F Cl

COCH 2CH 3

EtBr

3

3

2.1.2以7-乙磺酰基喹啉羧酸酯为原料

N O

F O 2

SEt

CO 2Et

CH 2CH 3

2Et

3

3

2.1.3以2-氯-4-氨基-5-氟-苯甲酸乙酯为原料

CO 2Et Cl

H 2N

F

2

2CO 2Et

2Et 2Et K 2CO 3

,DHF

N Et

CO 2F N

O

HN

2.1.4以2-氟-5-硝基苯胺为原料

NO 2

NH 2

F

(1)NaNO 2(2)CuCl

NO 2

Cl

N H

H N NO 2

N NH 2

N

NH

EtOCH=C(CO 2Et)2

N O

F N

CO 2Et

H

HN

23

2.2哌嗪化类

该反应的最后一步是在苯环上发生取代反应，哌嗪取代氯原子使苯环哌嗪化，下面按起始原料分别加以说明。

2.2.1以α-（2,4-二氯-5-氟苯甲酰）乙酸乙酯为原料

Cl

CO 2Et

F Cl

O

3

Cl

CO 2Et F Cl

O

CHOEt

2Et 23N

F Cl

O

N

2CH 3

H 3

2.2.2以3-氯-4-氟苯胺为原料

F

Cl

NH 2

EtOCH=C(CO2Et)2

F Cl

N H

EtO 2C

CO 2Et

N H O

F Cl

CO 2Et

K 2CO 3,DMF

N

O

F

Cl

2CH 3

23

H 3

2.2.3以7-氨基喹啉羧酸为原料

N O

F H 2N

COOH

2CH 3

3

2.3成环类

该类反应的倒数第二步是环合，为关键步骤，但该反应只有一种，以2-氯-4-氨基-5-氟-苯甲酸乙酯为原料，最后经PPA 环合而成。

CO 2Et Cl

H 2N

F

2Et 2Et N CH CHCN

3

3.工艺改进及其评价

虽然目前合成诺氟沙星的工艺有很多种，但是最常用的还是2.2.2中提到的以3-氟-4-氯苯胺为原料合成诺氟沙星的工艺，其收率大致为30%~40%，而且通过这条路线改进出来的工艺也得到了广泛的应用。

但是，目前这条路线仍有一下几方面问题：（1）环合时副产物较多；（2）乙基化时溴乙烷较贵，且有氧烷化产物生成；（3）与哌嗪缩合时会产生氯哌酸，影响质量与收率。