诺氟沙星合成工艺综述(不看后悔)

诺氟沙星合成工艺综述
摘要：诺氟沙星又称氟哌酸，是广谱抗菌类药物，其合成路线有数十种之多，本文总结出
了八条经典路线并根据最后一步反应将其进行分类，共分成三类，包括羧基化类，哌嗪化类，成环类等。

并在此基础上，对最常用的一个合成工艺进行改进，最终发现在诺氟沙星的合成中仍有乙基化等问题没有很好的解决，因此，对该工艺的改进任重而道远。

关键词：诺氟沙星，合成工艺，改进
1.概述
诺氟沙星（norfloxacin ）又称氟哌酸，第三代喹诺酮类抗菌药物。

具有抗菌作用强、抗菌谱广、生物利用度高、组织渗透性好及与其他抗菌素无交叉耐药性和副作用小等特点，尤其对革兰阴性菌有强杀菌作用。

而且口服吸收快，已被广泛用于咽喉炎、扁桃体炎、肾盂肾炎及尿道炎等的治疗。

其结构式如图所示。

N CH 2CH 3
O
COOH
F
N
HN
在国际市场上，喹诺酮类药物占抗感染药物市场份额的15％左右，并以惊人的速度递增。

其销售额已从1985年的1．04亿美元上升到2000年的70亿美元，其世界市场占有率可达18％左右。

目前国际市场上已上市喹诺酮类新药有20多个品种。

其中环丙沙星、氧氟沙星、氟哌酸、依诺沙星是目前世界上用量最大和应用最广泛的品种。

其中环丙沙星占首位。

预计该药仍是今后10年内的畅销药物。

销售额将达15亿美元以上。

目前还有进入I 临床I 、Ⅱ、Ⅲ期验证的60—70个品种。

市场开发前景十分诱人。

喹诺酮类药物已在国际化疗会上一致公认为当今世界上最有发展前途，最令人瞩目的一类新型抗感染药物。

2.经典合成工艺
1978年日本杏林公司Koga. H 等人首先发表了诺氟沙星的合成方法, 此后, 又有大量关于该药的合成、药理和临床的报道。

其合成发展至今，共有不下数十种合成工艺，但是有八条经典的诺氟沙星合成工艺，其余均为这八条优化衍生而来，按其反应的最后两步中的关键步骤，可以将这八条路线分为三类：（1）羧基化类；（2）哌嗪化类；（3）成环类。

2.1羧基化类
该类最后一步反应是生成诺氟沙星上的羧基，其包括酯基水解和乙酰基氧化，下面按起始原料分别说明。

2.1.1以3-氯-4-氟苯胺为原料
F
Cl
NH 2
3223
F Cl
N H
EtO 2C
COCH 3
200℃
N H
O
F
Cl
COCH 3
N O
F Cl
COCH 2CH 3
EtBr
3
3
2.1.2以7-乙磺酰基喹啉羧酸酯为原料
N O
F O 2
SEt
CO 2Et
CH 2CH 3
2Et
3
3
2.1.3以2-氯-4-氨基-5-氟-苯甲酸乙酯为原料
CO 2Et Cl
H 2N
F
2
2CO 2Et
2Et 2Et K 2CO 3
,DHF
N Et
CO 2F N
O
HN
2.1.4以2-氟-5-硝基苯胺为原料
NO 2
NH 2
F
(1)NaNO 2(2)CuCl
NO 2
Cl
N H
H N NO 2
N NH 2
N
NH
EtOCH=C(CO 2Et)2
N O
F N
CO 2Et
H
HN
23
2.2哌嗪化类
该反应的最后一步是在苯环上发生取代反应，哌嗪取代氯原子使苯环哌嗪化，下面按起始原料分别加以说明。

2.2.1以α-（2,4-二氯-5-氟苯甲酰）乙酸乙酯为原料
Cl
CO 2Et
F Cl
O
3
Cl
CO 2Et F Cl
O
CHOEt
2Et 23N
F Cl
O
N
2CH 3
H 3
2.2.2以3-氯-4-氟苯胺为原料
F
Cl
NH 2
EtOCH=C(CO2Et)2
F Cl
N H
EtO 2C
CO 2Et
N H O
F Cl
CO 2Et
K 2CO 3,DMF
N
O
F
Cl
2CH 3
23
H 3
2.2.3以7-氨基喹啉羧酸为原料
N O
F H 2N
COOH
2CH 3
3
2.3成环类
该类反应的倒数第二步是环合，为关键步骤，但该反应只有一种，以2-氯-4-氨基-5-氟-苯甲酸乙酯为原料，最后经PPA 环合而成。

CO 2Et Cl
H 2N
F
2Et 2Et N CH CHCN
3
3.工艺改进及其评价
虽然目前合成诺氟沙星的工艺有很多种，但是最常用的还是2.2.2中提到的以3-氟-4-氯苯胺为原料合成诺氟沙星的工艺，其收率大致为30%~40%，而且通过这条路线改进出来的工艺也得到了广泛的应用。

但是，目前这条路线仍有一下几方面问题：（1）环合时副产物较多；（2）乙基化时溴乙烷较贵，且有氧烷化产物生成；（3）与哌嗪缩合时会产生氯哌酸，影响质量与收率。

因此，针对以上几方面问题，为了提高收率，缩减成本，可有如下几种改进方法：（1）环合时采用新的导热剂；（2）乙基化时控制好摩尔比，加料速度及反应温度；（3）与哌嗪缩合时采用含硼化合物作催化剂，提高选择性，加快反应速率。

对于乙基化反应，就目前的生产工艺来说，副产物很多，而且收率不太理想，所以如何选择更合适的工艺条件，将副产物的生成量降到最低程度，仍值得探索。

而环合反应和哌嗪化反应的优化均较为成熟。

3.1环合反应的优化
据文献报道，将羟基甲叉基丙二酸二乙酯替代乙氧甲叉基丙二酸二乙酯与氟氯苯胺反应也制得中间体3-氯-4-氟苯胺基甲叉基丙二酸二乙酯。

COOC 2H 5
C
COOC 2H 5HC HO COOC 2H 5
CH COOC 2H 5
C H
O
代替
采用该合成方法的优点是反应温度低, 反应时间短, 原料易得, 操作简便; 但副反应较多, 收率仍不够理想, 为51.17%。

3.2哌嗪化反应的优化
哌嗪化反应属于Sn1反应，所以提高溶剂的极性有利于取代反应的发生。

但由于亲核取代时7-氯和6-氟相竞争, 在一般条件下可生成25%左右的6-氟被哌嗪取代的副产物。

基于芳环上基团对亲核试剂的敏感性是F>Cl ，因此有文献报道可以将7-位氯改为氟，即用1-乙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸与无水哌嗪反应，该歩收率为82.3%。

F
F
NH 2
EtOCH=C(CO2Et)2
F F
N H
EtO 2C
CO 2Et
(C6H5)2O N H O
F F
2Et
K 2CO 3,DMF
N O
F
F
CO 2Et
CH 2CH 3
1.NaOH
2.HOAc
N O
F F
CH 2CH 3
3
而目前生产上多采用酯与硼化物制成螯合物，再哌嗪化，因4-羧基氧原子的P 电子向硼原子空轨道上转移，使它的负电效应增大，从而大大活化了7-位氯原子，提高了取代反应的化学区域专一性。

N O
F Cl
2H 5
2CH 3
(CH 3CO)2O H BO N O F Cl
C CH 2CH 3O
O B
H 3
COCO
OCOCH 33
总之, 在中间体1-乙基-6-氟-7-氯-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸酯生成后制成硼螯合物，设备均不需作任何改造，即可用于生产，而收率却得到很大的提高(10%左右)；硼螯合物虽然增加了硼酸和乙酐的消耗，但成本相对较小，而同时却使生成的中间体更易于粉碎，节省了一定的人力，物力，更适合于大生产。

4.总结
诺氟沙星是一类广谱抗生素的经典药物，其销售破亿。

对于诺氟沙星的合成有不下数十种路线，但总归是由以上提出的八条经典路线衍生而来，但是仍有一些问题有待解决，如乙基化反应最优条件的确定等。

因此，对于诺氟沙星合成工艺的优化仍需得到人们的关注。

参考文献
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