第三章 生物转化和影响因素
章 2、芳香族的羟化
大多数芳香族毒物被羟化为酚类。
化 例如苯可被氧化成苯酚，苯胺可氧化为对氨基 学 酚、邻氨基酚或羟基苯胺。 毒
物
的
生
物
转
化
第
一、氧化作用
三
章 （3）环氧化
外来化合物的2个碳原子之间形成桥式结构
化 黄曲霉毒素B1（AFB1）和氯乙烯等含双键的芳 学 香族和烯烃类毒物氧化时，常常形成环氧化中间
物 转
有些手性外源化学物的生物转化具有立体选择 性。
化
第 第一节 生物转化概述
三
章 三、毒物代谢酶的分布
化 在脊椎动物，肝脏是含外源化学物生物转
学 化酶最丰富组织，次之为皮肤、肺脏、鼻 毒 粘膜、眼及胃肠道。
物 此外，其他组织如肾脏、肾上腺、胰、脾、
的 心、大脑、睾丸、卵巢、胎盘、血浆、血
生 物
细胞、血小板、淋巴细胞及大动脉等均有 生物转化酶。
这些反应过程是先使烷基氧化为经烷基毒物，后者 又分解产生醛或酮。
如：氨基比林的N-脱烷基过程，可以产生甲醛。 二甲基亚硝胺通过P-450的催化作用，进行N-脱烷基 反应，进一步产生有亲电子剂CH 3+（碳宾离子）， 可使DNA发生烷化作用，致癌和致突变。
N-脱烷基反应
O-，S-的脱烷基反应
对硝基茴香醚 O-脱烷基反应
物 如-OH、-NH、-SH或-COOH，通常仅导致水
的 溶性的少量增加。
生 第二阶段反应包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙
物 酰化、甲基化，与谷胱甘肽结合以及与氨基酸
转 结合。
化
第 第一节 生物转化概述
三
章 一、生物转化和毒物代谢酶
外源化学物生物转化的另一结果是改变其 化 毒效学性质；其二，便于机体排出体外。 学 毒 大多数情况是生物转化终止了药物的药效
物 作用或降低了外源化学物的毒性，但对有
的 的毒物却可使毒性增强，甚至产生致癌、
生 致突变和致畸效应，又称c activation）或生物活化。
化 对硫磷，磺胺类药物
第 第一节 生物转化概述
三 章
化
学 经代谢活化生成的活性代谢产物分类：
毒 ①生成亲电子剂；
物 的
②生成自由基；
毒 产物，环氧化物不稳定可重排而成酚类。
物 如苯环上有卤素取代，或是多环芳烃进行环氧化 的 时，则能形成较稳定的环氧化物。其毒性高于母 生 体毒物。 物
转 化
一、氧化作用
3、4 N- ，O-，S-脱烷基脱烷基反应
氮、氧和硫原子上连接有烷基的毒物，可以发生脱
烷基反应。胺类化合物氨基N上的烷基被氧化 脱去一个烷基，形成醛类或酮类。
第三章 化学毒物的生物转化
第一节 生物转化概述 第二节 第一阶段反应 第三节 第二阶段反应 第四节 影响生物转化的因素
第 三
第一节 生物转化概述
章 生物转化是指外源化学物在机体内经一系
列化学变化并形成其衍生物以及分解产物
化 的过程。或称代谢转化。所形成的衍生物
学 即代谢物。
毒 物 的
生物转化是机体对外源化学物处置的重要 的环节，是机体维持稳态的主要机制。
例如，肾脏髓质、血小板、血管内皮细胞、胃肠道、 脑、肺及尿膀胱上皮细胞含有前列腺素H合成酶 （PHS），乳腺上皮细胞的乳过氧化物酶，以及白细 胞的髓过氧化物酶。PHS具有两个催化活性：一为环 加氧酶，可将花生四烯的转变成环状内氢过氧化物 PGG2，该过程涉及2个氧分子加到花生四烯酸的每个 分子上；另一是过氧化物酶，将氢过氧化物转变成相 应的醇PGH2，它通过外源化学物的氧化来完成。
第 第二节 第一阶段反应
三 章 一、氧化作用 化 1、微粒体混合功能氧化酶（MFO）催化 学 的反应 毒 又称为细胞色素P-450 酶系单加氧酶 物
的
生
物
转 化
P-450 催化氧化的总反应
底物（RH）+O2+NADPH+H+
产物（ROH）+H2O+NADP=
此类反应由微粒体上的混合功能氧化酶催化。特
生 物 对于外源化学物或毒物，“生物转化”和 转 “代谢”两个名词常常作为同义词使用。
化
第 第一节 生物转化概述
三 章 一、生物转化的意义
外源化学物生物转化酶所催化的反应一般分为
化 学 毒
两大类，称为第一阶段反应（I相反应）和第二 阶段反应（Ⅱ相反应）。
第一阶段反应包括氧化反应、还原反应和水解 反应，这些反应涉及暴露或引入一个功能基团，
转 化
肠道菌群在某些外源化学物生物转化中起 着重要的作用。
表3-1 生物转化的主要器官和细胞
转化能力 强
中等
器官 细胞
肝脏 实质细胞(肝细胞)
肺脏
肾脏 小肠
clara细胞、Ⅱ型上皮细胞 近曲小管细胞 黏膜内层细胞
皮肤 上皮细胞
弱
睾丸 输精管与支持细胞
第二节 第一阶段反应
生物转化的第一阶段反应主要包括氧化反应、还原反应 和水解反应，各类反应及相应酶的亚细胞分布见表
第
一、氧化作用
三
章 1、脂肪族的羟化
化 脂肪族在体内的羟化往往是末端的或倒数第二 学 个碳原子被氧化成羟基。 毒 例如：有机磷农药八甲磷（schradane, OMPA）末 物 位甲基羟化生成N-羟基八甲磷，后者在体内毒 的 性增高，抑制胆碱酯酶的能力较八甲磷强10倍。
生
物
转 化
第
一、氧化作用
三
生 ③生成亲核剂；
物 ④生成氧化还原剂。 转
化
图3-1 Ⅰ相反应和Ⅱ相反应
第
三 二、毒物代谢酶的基本特性 章
毒物代谢酶对底物的专一性相对较差，一类或
化 一种酶可代谢几种外源化学物，而且还可代谢
学 内源性化学物等。
毒 外源化学物可刺激（诱导）很多生物转化酶类 物 合成。
的 生
某些生物转化酶具有多态性，其结构（即氨基 酸序列）和活性不同。
点是需要一个氧分子。在这个过程当中还需要 NADPH提供电子，使细胞色素P-450还原，并与 原物形成复合物，才能完成这一反应过程。
细胞色素P-450 酶系参与的几种反应
（l）脂肪族羟化 （2）芳香族的羟化； （3）双键的环氧化作用； （4） N-脱烷基反应 （5） O-、S-脱烷基反应 （6） N-羟基化反应 （7）烷基金属脱烷基反应 （8）脱硫反应
三 化的氧化反应
章 化 肝组织胞液、血浆和线粒体中，有一些 学 专一性不太强的酶，可催化某些外来化
毒 合物的氧化与还原。
物 肝细胞胞液中还含有单胺氧化酶和双胺
的 氧化酶，可催化胺类氧化，形成酸类和
生 氨。双胺氧化酶催化的氧化反应主要涉
物 及体内生物胺类的形成，与外来化合物
转 化
代谢转化关系较少。
3、前列腺素的合成中共氧化反应
第 三 （6）N-羟化反应 章 化 羟基化在N原子上进行。 学 毒 物 的 生 物 转 化
第 三
（7）烷基金属脱烷基反应
章 化 学
四乙基铅可在混合功能氧化酶作用下， 脱去一个烷基，形成三乙基铅。
毒
物
的
生
物
转
化
第 三
（8）脱硫反应
章 在许多有机磷化合物经常发生。 化
学
毒
物
的
生
物
转
化
第 2、非微粒体混合功能氧化酶催
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第三章 环境污染物在体内的生物转运和生物转化
2、分布 、
环境污染物被吸收进入血液后，随着血液的运输， 环境污染物被吸收进入血液后，随着血液的运输，分散到全身各 组织器官的过程。 组织器官的过程。 一般地说，在提内组织器官的起始分布取决于血流量 血流量， 一般地说，在提内组织器官的起始分布取决于血流量，血液供应 丰富的器官，分布的污染物愈多，如肝脏。 丰富的器官，分布的污染物愈多，如肝脏。而最终分布取决于污染物 与组织器官的亲和力 亲和力。 与组织器官的亲和力。 例如Pb开始时主要分布肝脏中 最终大部分（ 开始时主要分布肝脏中， 例如 开始时主要分布肝脏中，最终大部分（90%）分布在骨骼 ） 中。
上呼吸道： 上呼吸道：鼻、咽、支气管 下呼吸道： 下呼吸道：肺
C、经皮肤的吸收污染物的通透性较弱。 较少（如局部毒性），因皮肤对环境污染物的通透性较弱。 ），因皮肤对环境污染物的通透性较弱
D、其他 、
主要是人为地染毒途径，如采用静脉、皮下、肌肉注射进行染毒。 主要是人为地染毒途径，如采用静脉、皮下、肌肉注射进行染毒。
4、排泄 、
指环境污染物及其代谢物由体内向体外转运的过程。 指环境污染物及其代谢物由体内向体外转运的过程。
经肾随尿液排出（最主要）：大多数(分子量小于 随尿液排出（最主要）：大多数 分子量小于60,000的分子 ) ）：大多数 的分子 经肝随胆汁排出：与血红蛋白结合、分子量大于300的强极性的化合物 经肝随胆汁排出：与血红蛋白结合、分子量大于 的强极性的化合物 经呼吸道排出：气体污染物、 经呼吸道排出：气体污染物、挥发性强的化合物
第三章 环境污染物在体内的 生物转运和生物转化
一、生物转运 二、生物转化
一、生物转运
环境污染物与机体接触、吸收、分布、代谢和排泄的过程， 环境污染物与机体接触、吸收、分布、代谢和排泄的过程， 与机体接触 称为环境污染物的生物转运， 环境污染物在体内发生的位移。 称为环境污染物的生物转运，即环境污染物在体内发生的位移。
药理学 第三章药动学 重点知识总结
第三章药动学药动学：机体对药物的作用。
药物自进入机体到离开机体历经吸收、分布、代谢及排泄过程，这是机体对药物的处置，这些处置可以概括为药物的转运（吸收、分布、排泄）和药物的转化（代谢）1、吸收（absorption ）：是指药物自体外或给药部位经过细胞组成的屏障进入血液循环的过程.1.2、药物的转运方式：被动转运和主动转运被动转运：单纯扩散：（脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过）、易化扩散：*需特异性载体*顺浓度梯度，不耗能、滤过扩散主动转运特点：耗能，逆浓度差，需载体参与影响药物吸收的因素：（1）、给药途径静脉＞吸入>肌肉(im)>皮下(ih)>舌下>直肠>口服>经皮。
(2)口服给药对药物吸收的影响首关消除（第一关卡效应或首过消除）：有些口服药物首次通过肝脏就发生转化，减少进入体循环量，(3)血液循环的状态也影响药物的吸收(4)生物利用度也影响药物的吸收2、分布：指吸入血液的药物被转运至组织器官的过程。
药物在体内的分布速率主要取决于药物的理化性质，各器官组织的血流量与对药物的通透性，以及药物在组织与血浆的分配比。
影响因素：（1）与血浆蛋白的结合率（2）体内屏障（3）与组织的亲和力（4）组织器官的血流量3、生物转化（代谢）：指药物在体内发生的化学过程，这种变化主要是结构的变化，由于结构变化引起性质变化，以至作用强度的变化。
注意：有少数药不发生化学变化，原型作用，原型排泄，如色甘酸、链霉素等。
1、转化的场所:肝脏微粒体2、生物转化的类型第一步：为氧化、还原、水解。
这步反应多数药物灭活，但也有例外（可待因）。
第二步：为结合。
总使药物活性降低或灭活并使极性增加。
影响药物转化的因素肝脏的功能：肝脏的功能是药物代谢的主要器官，肝脏功能不全时可影响代谢。
药酶诱导剂：某些药物能使肝脏药酶的活性增加或加速其合成。
如：苯巴比妥、水合氯醛、保泰松等可加速其代谢，使药物作用减弱。
药酶抑制剂：凡能抑制药酶活性或减少药酶合成的药物。
第3章 生物转运和转化
过机体生物膜进入血液的过程。
空气
肺吸入
胃肠吸收
胃肠吸收
水
机体
食物
皮肤接触
胃肠吸收 皮肤接触
土壤
一、经消化道吸收
口腔：吸收少，原形，作用时间长 胃：酸性物质； 小肠：长，表面积大，主要的吸收
器官 吸收方式：主要是通过简单扩散通
过细胞膜，还可以通过滤过、胞饮 或吞噬、主动转运系统、淋巴管吸 收（如苯并芘，DDT）。
1 影响胃肠道吸收的因素
胃肠道的酸碱度 外源化学物的分子结构及理化
性质 胃肠道的蠕动情况 胃肠道的内容物、酶及及菌群
（约有60种细菌对毒物有转化 作用）
2 肝脏的首过作用（First pass effect）
又称首过消除或第一关卡 效应，指内服化合物从胃肠 道吸收经门静脉系统进入肝 脏，在肝药酶和胃肠道上皮 酶的联合作用下进行首次代 谢，使进入全身循环的量减 少的现象。
双重意义：
• 对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的化学毒 物的量
• 可能成为一种游离型化学毒物的来源，具有潜在的危害
体内的主要储存库
(1) 血浆蛋白储存库；（可逆） (2) 肝、肾贮存库(如：金属离子、有机酸)； (3) 脂肪组织贮存库（如脂溶性有机物） (4) 骨骼组织贮存库（氟、铅，四环素，喹诺酮药物）
Liver
Bile duct
Portal vein
Gut
Feces excretion
毒理学意义：导致排泄速度减 慢、延长生物半减期延长、毒 作用持续时间延长.
三、经肺随呼出气排泄
其排泄速度与血/气分配系数成反比，即血气分配 系数越大，排泄越慢
与吸收速度相反
四、其他排泄途径
空气
肺吸入
胃肠吸收
胃肠吸收
水
机体
食物
皮肤接触
胃肠吸收 皮肤接触
土壤
一、经消化道吸收
口腔：吸收少，原形，作用时间长 胃：酸性物质； 小肠：长，表面积大，主要的吸收
器官 吸收方式：主要是通过简单扩散通
过细胞膜，还可以通过滤过、胞饮 或吞噬、主动转运系统、淋巴管吸 收（如苯并芘，DDT）。
1 影响胃肠道吸收的因素
胃肠道的酸碱度 外源化学物的分子结构及理化
性质 胃肠道的蠕动情况 胃肠道的内容物、酶及及菌群
（约有60种细菌对毒物有转化 作用）
2 肝脏的首过作用（First pass effect）
又称首过消除或第一关卡 效应，指内服化合物从胃肠 道吸收经门静脉系统进入肝 脏，在肝药酶和胃肠道上皮 酶的联合作用下进行首次代 谢，使进入全身循环的量减 少的现象。
双重意义：
• 对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的化学毒 物的量
• 可能成为一种游离型化学毒物的来源，具有潜在的危害
体内的主要储存库
(1) 血浆蛋白储存库；（可逆） (2) 肝、肾贮存库(如：金属离子、有机酸)； (3) 脂肪组织贮存库（如脂溶性有机物） (4) 骨骼组织贮存库（氟、铅，四环素，喹诺酮药物）
Liver
Bile duct
Portal vein
Gut
Feces excretion
毒理学意义：导致排泄速度减 慢、延长生物半减期延长、毒 作用持续时间延长.
三、经肺随呼出气排泄
其排泄速度与血/气分配系数成反比，即血气分配 系数越大，排泄越慢
与吸收速度相反
四、其他排泄途径
生物转化资料
生物转化生物转化是指生物体内或生物体间发生的一系列化学反应过程，通过这些反应，能够将一种化合物转化为另一种化合物。
这种转化过程在自然界和人工生产中都有着重要的应用。
生物转化可以发生在各种不同的生物体内，包括微生物、植物和动物等。
下面将深入探讨生物转化的一些重要方面。
生物转化的类型生物转化的类型可以分为多种，其中包括氧化还原反应、水解反应、反应消解、羰基转移反应等。
每种类型的生物转化都有其独特的特点和机制。
氧化还原反应氧化还原反应是一种常见的生物转化类型，通过氧化还原反应，生物体可以将一种物质氧化或还原成另一种物质。
这种转化过程经常涉及到电子的转移。
水解反应水解反应是生物体内一种常见的化学反应，通过水解反应，生物体可以将某种化合物分解成更简单的物质，从而释放能量。
生物转化的应用生物转化在生活中有着广泛的应用，其中最为重要的就是在食品生产和制药领域。
在食品生产中，许多食品的生产过程都依赖于微生物或酶的生物转化作用。
比如，酵母菌在发酵过程中可以将糖转化为酒精，制作出各种酒类产品。
在制药领域，生物转化也发挥着重要的作用。
许多药物的合成过程都通过生物转化来实现，这种方法不仅可以提高产率，减少废物排放，还可以得到更纯净的药物。
生物转化的未来随着生物技术的不断发展，生物转化的应用领域将会更加广泛。
未来，我们有望看到生物转化在环境保护、新材料开发和生物能源生产等方面发挥更为重要的作用。
生物转化的研究将会为人类社会带来许多新的可能性，推动科学技术的不断进步。
总的来说，生物转化是一种重要的化学反应过程，对于生命活动和人类社会都具有重要意义。
通过深入研究生物转化的机制和应用，我们可以更好地利用这种过程，促进科学技术的发展，为人类社会的可持续发展做出更大的贡献。
毒理学第三章 毒物的生物转运与转化
酶、载体、离子通道） ＊糖（少量） 功能： ＊隔离功能 ＊进行生化反应和生命现象的场所 ＊内外环境物质交换的屏障
(二) 外源化学物通过生物膜的方式
1. 被动转运（passive transport） ＊简单扩散（simple diffusion) ＊滤过（filtration)
2. 特殊转运（special transport) ＊主动转运（active transport) ＊易化扩散（facilitated diffusion) ＊膜动转运（cytosis）
双功能诱导剂 单功能诱导剂
第二节 外源化学物在体内的生物转化
毒物代谢酶的主要诱导剂 巴比妥类
以PB为代表，可诱导CYP2B1/2、2C、3A1/2、 NADPH-细胞色素P-450 还原酶、EH、UDPGT和GST； 多环芳烃类 以3-MC为代表可诱，导CYP1A1/2、EH 和ST； 醇 / 酮类 如乙醇、异烟肼可诱导CYP2E1； 甾类 如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松可诱导CYP3A1/2； 氯贝特（安妥明）类过氧化物酶体诱导剂： 可诱导CYP4A1/2和NAT。 多氯联苯（PCB，如Aroclor1254） 兼有PB和3-MC样诱导作用
Disposition
Summary
absorption
Biotransportation distribution
Biotranformation
excretion
Elimination
(metabolism metabolic transformation)
§研究外源化学物ADEM过程的意义
第二节 外源化学物在体内的生物转化
第三章 外源化学物在体内的 生物转运与生物转化
前言 毒物的如何进入机体内的？ 在体内发生了什么？ 如何排出体外？
(二) 外源化学物通过生物膜的方式
1. 被动转运（passive transport） ＊简单扩散（simple diffusion) ＊滤过（filtration)
2. 特殊转运（special transport) ＊主动转运（active transport) ＊易化扩散（facilitated diffusion) ＊膜动转运（cytosis）
双功能诱导剂 单功能诱导剂
第二节 外源化学物在体内的生物转化
毒物代谢酶的主要诱导剂 巴比妥类
以PB为代表，可诱导CYP2B1/2、2C、3A1/2、 NADPH-细胞色素P-450 还原酶、EH、UDPGT和GST； 多环芳烃类 以3-MC为代表可诱，导CYP1A1/2、EH 和ST； 醇 / 酮类 如乙醇、异烟肼可诱导CYP2E1； 甾类 如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松可诱导CYP3A1/2； 氯贝特（安妥明）类过氧化物酶体诱导剂： 可诱导CYP4A1/2和NAT。 多氯联苯（PCB，如Aroclor1254） 兼有PB和3-MC样诱导作用
Disposition
Summary
absorption
Biotransportation distribution
Biotranformation
excretion
Elimination
(metabolism metabolic transformation)
§研究外源化学物ADEM过程的意义
第二节 外源化学物在体内的生物转化
第三章 外源化学物在体内的 生物转运与生物转化
前言 毒物的如何进入机体内的？ 在体内发生了什么？ 如何排出体外？
第三章 外源化学物在体内的生物转运与转化(1)
层（stratum corneum）的过程，为穿透阶段。 ② 第2阶段：即由角质层进入表皮深层（颗粒层、棘层和
生发层）和真皮（dermis），并被吸收入血，为吸收阶 段。 经皮肤吸收主要机理是简单扩散，扩散速度与很多因素 有关。在穿透阶段主要影响因素是外来化合物分子量的 大小、角质层厚度和外来化合物的脂溶性。
31
血气分配系数: 气态物质在呼吸膜两侧的分压达到动态平 衡时，在血液中的浓度与在肺泡空气中浓度之比，称为血 气分配系数。血气分配系数越大，即溶解度越高，表示该 气体越易被吸收。 ➢ 血气分配系数高的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于呼吸频率和深度。 ➢ 血气分配系数低的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于肺血流量；
37
4. 其它途径吸收
其它途径吸收
静脉注射： 腹腔注射： 肌肉和皮下注射。
38
二、分布
１.概念 分布是外源化学物通过吸收进入血液或其它体液后，随着 血液或淋巴液的流动分散到全身各组织的过程。
２.影响外源性化学物分布的主要因素 ① 器官或组织的血流量。 ② 器官或组织与外源性物质的亲和力。
24
对于经胃肠道吸收的化学物，首过消除非常多见。 因为它们在经体循环到达机体其它部位前，首先 要经过胃肠道粘膜细胞、肝和肺的首过消除。
首过效应可以减少经体循环到达靶器官组织的外 源性化学物的数量，可能减轻毒性效应。 乙醇可被胃粘膜的醇脱氢酶氧化； 吗啡在胃肠道粘膜细胞和肝脏与葡糖醛酸结合； 锰经门静脉进入肝脏后排泄到胆汁。
第二节 毒物的吸收、分布和排泄
一、吸收（absorption) 基本概念 吸收是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或
内表面的生物膜转运至血循环的过程。外源性化学物主要 是通过消化道、呼吸道和皮肤吸收。 首过效应（first-pass effect） 外源性化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中，已经 开始被消除，此即首过效应或首过消除。
生发层）和真皮（dermis），并被吸收入血，为吸收阶 段。 经皮肤吸收主要机理是简单扩散，扩散速度与很多因素 有关。在穿透阶段主要影响因素是外来化合物分子量的 大小、角质层厚度和外来化合物的脂溶性。
31
血气分配系数: 气态物质在呼吸膜两侧的分压达到动态平 衡时，在血液中的浓度与在肺泡空气中浓度之比，称为血 气分配系数。血气分配系数越大，即溶解度越高，表示该 气体越易被吸收。 ➢ 血气分配系数高的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于呼吸频率和深度。 ➢ 血气分配系数低的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于肺血流量；
37
4. 其它途径吸收
其它途径吸收
静脉注射： 腹腔注射： 肌肉和皮下注射。
38
二、分布
１.概念 分布是外源化学物通过吸收进入血液或其它体液后，随着 血液或淋巴液的流动分散到全身各组织的过程。
２.影响外源性化学物分布的主要因素 ① 器官或组织的血流量。 ② 器官或组织与外源性物质的亲和力。
24
对于经胃肠道吸收的化学物，首过消除非常多见。 因为它们在经体循环到达机体其它部位前，首先 要经过胃肠道粘膜细胞、肝和肺的首过消除。
首过效应可以减少经体循环到达靶器官组织的外 源性化学物的数量，可能减轻毒性效应。 乙醇可被胃粘膜的醇脱氢酶氧化； 吗啡在胃肠道粘膜细胞和肝脏与葡糖醛酸结合； 锰经门静脉进入肝脏后排泄到胆汁。
第二节 毒物的吸收、分布和排泄
一、吸收（absorption) 基本概念 吸收是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或
内表面的生物膜转运至血循环的过程。外源性化学物主要 是通过消化道、呼吸道和皮肤吸收。 首过效应（first-pass effect） 外源性化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中，已经 开始被消除，此即首过效应或首过消除。
第3章 化学毒物在体内的生物转运与生物转化 (921)
部位吸收，转运进入血液、再转运至组织与脏器、
最终转运到排泄器官离开机体过程。
生物转化( biotransformation) :是指化学毒物在细胞
内发生一系列化学结构和理化性质而转化为新的
衍生物的过程。
8
毒物动力学(toxicokinetics) : 是研究化学毒物的数量
在生物转运和生物转化过程（ADME过程）中依
影响胃肠道吸收因素
✓ 胃肠道的酸碱度
✓ 外源化学物的分子结构及理化性质
✓ 胃肠道的蠕动和排空情况
✓ 胃肠道中的某些物质及菌丛
27
（一）经胃肠吸收
经胃肠道吸收的外源毒物可在胃肠道细胞内代谢，或通
过门静脉系统到达肝脏进行生物转化，或不经生物转化
直接进入胆汁，这种化学毒物进入体循环之前即被清除
的现象称为体循环前消除（presystemic elimination）或首
✓ 肝肾：与化学毒物有很强的结合能力。金属硫蛋白，金属
✓ 脂肪组织：高脂溶性毒物。降低靶器官浓度；动员时释放
✓ 骨骼：铅、锶、氟
36
（二）、特殊屏障
血脑屏障（blood-brain barrier, BBB): 是指由毛细血管内皮细
胞和聚集包围毛细血管的星形胶质细胞的软脑膜组成的一
种特殊的功能结构。
围的部分区域构成。主要成份为脑脊液侧的内皮细胞，具
有紧密连接和主动转运系统，可防止化学毒物透过。
38
（二）、特殊屏障
胎盘屏障（placental barrier): 是指分隔母体和胚胎血液循环
系统之间的几层细胞结构。
大部分化学毒物透过胎盘的机理是简单扩散；
39
四、排泄 （Excretion）
最终转运到排泄器官离开机体过程。
生物转化( biotransformation) :是指化学毒物在细胞
内发生一系列化学结构和理化性质而转化为新的
衍生物的过程。
8
毒物动力学(toxicokinetics) : 是研究化学毒物的数量
在生物转运和生物转化过程（ADME过程）中依
影响胃肠道吸收因素
✓ 胃肠道的酸碱度
✓ 外源化学物的分子结构及理化性质
✓ 胃肠道的蠕动和排空情况
✓ 胃肠道中的某些物质及菌丛
27
（一）经胃肠吸收
经胃肠道吸收的外源毒物可在胃肠道细胞内代谢，或通
过门静脉系统到达肝脏进行生物转化，或不经生物转化
直接进入胆汁，这种化学毒物进入体循环之前即被清除
的现象称为体循环前消除（presystemic elimination）或首
✓ 肝肾：与化学毒物有很强的结合能力。金属硫蛋白，金属
✓ 脂肪组织：高脂溶性毒物。降低靶器官浓度；动员时释放
✓ 骨骼：铅、锶、氟
36
（二）、特殊屏障
血脑屏障（blood-brain barrier, BBB): 是指由毛细血管内皮细
胞和聚集包围毛细血管的星形胶质细胞的软脑膜组成的一
种特殊的功能结构。
围的部分区域构成。主要成份为脑脊液侧的内皮细胞，具
有紧密连接和主动转运系统，可防止化学毒物透过。
38
（二）、特殊屏障
胎盘屏障（placental barrier): 是指分隔母体和胚胎血液循环
系统之间的几层细胞结构。
大部分化学毒物透过胎盘的机理是简单扩散；
39
四、排泄 （Excretion）
2011 第三章外源化学物在体内的生物转化
结合反应主要发生在肝脏，其次在肾脏， 肺，肠，脾，脑中亦可。
一、葡糖醛酸结合
葡糖醛酸结合(glucuronidation)是Ⅱ相反
应中最普遍进行的一种，由UDP-葡糖醛酸基转
移酶(UDP-glucuronyl transferase，UDPGT)催
化，对毒物的代谢(解毒和活化)具有重要的作 用。
α -D-UDP-葡糖醛酸
甲基化作用与其他结合反应的不同
１.结合反应后，外源化学物的基团未被遮盖， 仍暴露． ２.外源化学物的水溶性未明显增强，有的反而 降低． ３.外源化学物的毒性未被减弱，反而增强．
六、谷胱苷肽结合
谷胱甘肽S-转移酶(glutathione S-transferase， GST)催化还原性GSH(亲核剂)与含有亲电子C、N、S、O 的毒物反应，生成结合物。
反应类型 微粒体 氧化 胞浆 线粒体 溶酶体 其它
前列腺素H 醇脱氢酶、 合成酶、黄 醛脱氢酶、 素单加氧酶、 醛氧化酶、 细胞色素P- 黄嘌呤氧化 450 酶、双胺氧 化酶
醛脱氢酶、 / 单胺氧化酶
还原
偶氮和硝基 还原、羰基 还原、醌还 原、还原性 脱卤
酯酶、环氧 水化酶
偶氮和硝基 还原、羰基 还原、二硫 还原、硫氧 化物还原、 醌还原
ROH+PAPS
羟基
3’-磷酸腺苷-5’磷酰硫酸
ROSO3H+PAP
硫酸酯
三、乙酰结合
乙酰化作用(acetylation)涉及酶催化或非 酶催化的从乙酰辅酶A将乙酰基转移到含氨基、 羟氨基、羟基或巯基的毒物。 糖、脂肪、蛋
白质代谢
肝是N-乙酰化作用的主要器官。芳香伯 胺和肼的伯胺基乙酰化作用是这些毒物的主 要生物转化途径。
一、葡糖醛酸结合
葡糖醛酸结合(glucuronidation)是Ⅱ相反
应中最普遍进行的一种，由UDP-葡糖醛酸基转
移酶(UDP-glucuronyl transferase，UDPGT)催
化，对毒物的代谢(解毒和活化)具有重要的作 用。
α -D-UDP-葡糖醛酸
甲基化作用与其他结合反应的不同
１.结合反应后，外源化学物的基团未被遮盖， 仍暴露． ２.外源化学物的水溶性未明显增强，有的反而 降低． ３.外源化学物的毒性未被减弱，反而增强．
六、谷胱苷肽结合
谷胱甘肽S-转移酶(glutathione S-transferase， GST)催化还原性GSH(亲核剂)与含有亲电子C、N、S、O 的毒物反应，生成结合物。
反应类型 微粒体 氧化 胞浆 线粒体 溶酶体 其它
前列腺素H 醇脱氢酶、 合成酶、黄 醛脱氢酶、 素单加氧酶、 醛氧化酶、 细胞色素P- 黄嘌呤氧化 450 酶、双胺氧 化酶
醛脱氢酶、 / 单胺氧化酶
还原
偶氮和硝基 还原、羰基 还原、醌还 原、还原性 脱卤
酯酶、环氧 水化酶
偶氮和硝基 还原、羰基 还原、二硫 还原、硫氧 化物还原、 醌还原
ROH+PAPS
羟基
3’-磷酸腺苷-5’磷酰硫酸
ROSO3H+PAP
硫酸酯
三、乙酰结合
乙酰化作用(acetylation)涉及酶催化或非 酶催化的从乙酰辅酶A将乙酰基转移到含氨基、 羟氨基、羟基或巯基的毒物。 糖、脂肪、蛋
白质代谢
肝是N-乙酰化作用的主要器官。芳香伯 胺和肼的伯胺基乙酰化作用是这些毒物的主 要生物转化途径。
食品毒理学-第三章2 生物转化 (1)
– 甲氰咪胍、阿司匹林能抑制其活性。
（2）醛脱氢酶（Aldehyde dehydrogenase ALDH）
能将醛类代谢成酸类 具有基因多态性 二硫化四乙基秋兰姆（戒酒硫）是抑
制剂
1
单胺氧化
(3) 单胺氧化酶（ Monoamine oxidase ）
存在于肝、肾、肠、神经组织的线粒体 中；
制作用大于诱导作用。
1
黄素单加氧酶
吡咯烷生物碱类物质、单响尾蛇毒蛋白等 物质经FMO代谢形成叔胺氮氧化物，属于解毒 过程；但经P450形成亲电化合物，属于增毒反 应。 —大鼠具有高活性的P450； —豚鼠则有高活性的FMO；
1
3、醇、醛、酮氧化-还原系统和胺氧化
（1）醇脱氢酶（Alcohol dehydrogenase ADH）： 位于胞浆、分布于肝、肾、肺、胃粘膜 – 能催化醇类转变为醛类，
CH3
H
R-N →R-N +HCHO
CH3 CH3
(5) 氧化基团转移：氧化脱氨、脱硫、脱卤素。
R—CH—NH2→R—C=O+NH3
│
│
CH3
CH3
1
细胞色素P450催化的反应
(6) 酯裂解（cleavage of esters）：羧酸酯、磷酸酯。
R1COOCH2R2→R1COOH+R2CHO
(7) 脱氢（dehydrogenation） O ║
1
还原反应
3 羰基还原 经羰基还原酶和醇脱氢酶作用。 外源性底物：氟哌啶醇、柔红霉素、华 法林、4-硝基苯乙酮等。 内源性底物：前列腺素。
1
还原反应
4 醌还原 NAD(P)H氧化还原酶 双电子还原,形成无毒性的产物。 NADPH-P450还原酶 单电子还原, 形成超氧阴离子等自由基； 百草枯、阿霉素的代谢活化。
（2）醛脱氢酶（Aldehyde dehydrogenase ALDH）
能将醛类代谢成酸类 具有基因多态性 二硫化四乙基秋兰姆（戒酒硫）是抑
制剂
1
单胺氧化
(3) 单胺氧化酶（ Monoamine oxidase ）
存在于肝、肾、肠、神经组织的线粒体 中；
制作用大于诱导作用。
1
黄素单加氧酶
吡咯烷生物碱类物质、单响尾蛇毒蛋白等 物质经FMO代谢形成叔胺氮氧化物，属于解毒 过程；但经P450形成亲电化合物，属于增毒反 应。 —大鼠具有高活性的P450； —豚鼠则有高活性的FMO；
1
3、醇、醛、酮氧化-还原系统和胺氧化
（1）醇脱氢酶（Alcohol dehydrogenase ADH）： 位于胞浆、分布于肝、肾、肺、胃粘膜 – 能催化醇类转变为醛类，
CH3
H
R-N →R-N +HCHO
CH3 CH3
(5) 氧化基团转移：氧化脱氨、脱硫、脱卤素。
R—CH—NH2→R—C=O+NH3
│
│
CH3
CH3
1
细胞色素P450催化的反应
(6) 酯裂解（cleavage of esters）：羧酸酯、磷酸酯。
R1COOCH2R2→R1COOH+R2CHO
(7) 脱氢（dehydrogenation） O ║
1
还原反应
3 羰基还原 经羰基还原酶和醇脱氢酶作用。 外源性底物：氟哌啶醇、柔红霉素、华 法林、4-硝基苯乙酮等。 内源性底物：前列腺素。
1
还原反应
4 醌还原 NAD(P)H氧化还原酶 双电子还原,形成无毒性的产物。 NADPH-P450还原酶 单电子还原, 形成超氧阴离子等自由基； 百草枯、阿霉素的代谢活化。
第3章 生物转化
7 磷酸化
系在ATP和Mg2+ 存在下，由磷酸转移酶催化 ATP的磷酸基转移到相应的外源化学物的反应。 在结合反应中不太普遍，常见于1-萘酚和对硝 基酚的反应。
8 硫氰酸盐化
硫氰酸形成是机体内氰化物代谢解毒的过程， 在这一反应中，由硫代硫酸盐提供一个硫原子 给氰化物，在硫氰酸生成酶催化作用下, 并形 成硫氰酸盐。硫氰酸盐的毒性远远低于氰化物。 严格来说，硫氰酸盐形成反应并不是典型的结 合反应，因为反应中没有结合剂，且反应产物 的极性也不是很强，但它也具有ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ谢解毒的作 用。
P-450酶系 酶系
是一个超蛋白家族，其每一种对底物专一性都 有特征性谱，其中某些是结构型的，其他是诱 导型的。 这些蛋白根据结构的相似性组成家族和亚族。
P-450酶氨基酸序列相似性大于40%是属于同一家 族，如大于59%则属于同一个亚族。 CYP1A1表示P-450的1基因族A亚族的第一个基因
P-450酶系 酶系
代谢解毒：外源化学物经生物学化使其毒性降 低，易于排出体外的过程生物转化的结果 代谢活化：外源化学物经生物转化使其毒性增 强，甚至可产生致畸、致癌效应的过程
4 生物转化酶的基本特征： 生物转化酶的基本特征：
广泛的底物特异性 某些酶具有多态性 具有立体选择性 有结构酶和诱导酶之分
5 毒物代谢酶的分布： 毒物代谢酶的分布：
6 甲基化
在甲基转移酶催化下，将内源性来源的甲基结合于外 源化学物分子结构内的反应。有许多内源性和外源化 学物可以进行甲基结合反应，与其它结合反应相比， 甲基结合后，外源化学物的功能基团未被遮盖，水溶 性没有明显的增强，有的反而下降；生物学作用并未 减弱，有的反而增强，甲基化反应有解毒作用。内源 性甲基供体是S-腺苷甲硫氨酸(SAM)。能进行甲基结 合反应的外源化学物主要有含羟基、巯基或氨基的酚 类、硫醇类和各种胺类，还有吡啶、喹啉等含氮杂环 化合物。