万古霉素

万古霉素自身耐药性
到目前为止，发现耐万古霉素的菌株有两 类： 其一，耐万古霉素的MRSA菌株——细胞壁合成
亢进，研究发现：该菌株的细胞壁比同类菌株厚1倍，青霉素结 合蛋白（PBPS）较正常高3倍，胞间质前体产量也增加3倍，这三 个特点造成该菌株对万古霉素的耐受力增加。
其二、耐万古霉素的肠球菌菌株——表面蛋白
万古霉素与超级细菌
万古霉素与超级细菌
“超级细菌”是指携带名为NDM-1(新德里 金属-β-内酰胺酶1)这一特殊基因的细菌， 之所以将其称作“超级细菌”，是因为它 可以抵御几乎所有的抗生素，目前几乎无 药可治。抵抗力差的人才会比较容易感染。
发展展望
：从1989年以来，对万古霉素产生耐药的菌株大致有二类： 耐万古霉素的（MRSA）菌株，耐万古霉素的肠球菌（VRE） 菌株。自从1996年日本发现对万古霉素敏感度下降的MRSA菌 株以来，美国、香港等地也陆续发现，专家提醒：MRSA菌株 对万古霉素产生耐药是迟早的问题。从1988年-1993年，肠球 菌在国外对万古霉素的耐药率从0.8%激增至13.3%。近期耐药 率为17%，国内也由1989年的0.3%增至1993年的7.9%，大致在 5%左右，但1994年北京地区肠球菌对万古霉素耐药率达到了 19.4%，远高于国内及美国既往报道的数据。事实说明：万古 霉素作为人类抗生素的最后一道防线已经开始崩溃，研制新 一代抗生素，特别是对抗耐万古霉素菌株的窄谱抗生素迫在 眉睫，可以预测：在不远的将来，亟需新的抗生素替代或填 补万古霉素的抗菌真空。1993年全球万古霉素的总产量达30 吨的事实说明，新的抗生素市场蕴含着一定潜力。世界著名 的药品生产商如：礼来、强生、P&U公司等都在加紧研发或 已经上市。
3.
4. 5.
抗生素杀菌作用的4种主要机制：
抑制细菌细胞壁的合成，如青霉素类和头 孢菌素类 与细胞膜相互作用，如多粘菌素和短杆菌 素 干扰蛋白质的合成，如氨基糖苷类和四环 素类 抑制核酸的转录和复制
万古霉素：
系由东方链球菌产生的抗生素属糖肽类抗 菌药。
作用机理：
万古霉素仅对革兰氏阳性球菌如金黄色葡 萄球菌、化脓性链球菌及大多数肠球菌高 度敏感，有强大杀伤性。 不与PBPS结合，作用于细菌细胞壁合成早 期。主要为通过与乙酰胞壁酸五肽丙氨酸 尾部结合抑制胞壁合成而杀菌。 对革兰氏阴性菌不敏感。尚无交叉耐药性。
细菌耐药机制
细菌外膜对药物的通透性改变 使抗生素难以到达细菌胞内的作用靶位 产生灭活酶或钝化酶，水解抗生素 抗生素结合靶位改变，与抗生素的亲和力 下降 主动外排系统异常 细菌分泌细胞外多糖蛋白复合物将自身包 绕形成而细菌生物被膜，也是导致耐药的 原因之一
一般耐药性菌的治疗策略:
合理选择抗菌药物——β-内酰胺类药物是临床应用最广泛抗
临床应用及不良反应：
万古霉素的药力较强，且有肾毒性，在其他抗生素对病菌无效时 才会被使用，也就是所谓的最后一线药物。一般，首先是耐药菌 感染的治疗；另外也用在难辨梭菌酿成的抗生素耐药性的伪膜性 肠炎的治疗；万古霉素还可以用于治疗结肠炎和肠道炎症；万古 霉素还经常用于安装心脏导管、静脉导管等装置时的预防感染。 万古霉素可以单独用药，也可以联合用药。 不良反应：耳毒性、肾损害严重，与剂量大小有关。大剂量应用、 肾功能不全和老年人易发生、应进行血药浓度监测。偶见过敏反 应。对血管有刺激性，静脉滴注时可发生恶心、寒战、药热，所 以药物浓度不宜过高、速度不易过快，另外听力减退、耳聋、肾 功能不全者禁用。
防治策略
恶唑烷酮类 链阳菌素类 脂肽类抗生素 酮大环内酯类
万古霉素改进:
克服耐药主要策略——在C3位与C30位上引 入亲脂性的脂肪酰胺和氨基侧链可以提高 抗生素与细菌靶点的亲和力，增强抗菌活 性。 应用生化方法使万古霉素形成二聚体加强 与五肽末端的亲和力，抗菌活性强。 对侧链进行修饰——如达巴万星、奥利万星、 雷莫拉宁等正在积极研究，有望在革兰阳性 菌引起的严重感染中发挥治疗作用，为临 床治疗严重感染性疾病带来新的希望。
抗生素
--万古霉素 万古霉素
定义及来源：
抗生素是某些细菌、放线菌、真菌等微生 物的次级代谢产物，或用化学方法合成的 与这些次级代谢物具有相同结构或对次级 代谢产物进行结构修饰得到的产物，是一 种在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤 细胞有选择性杀灭、抑制作用的药物。
分类：
1. 2.
ß-内酰胺类；如青霉素类和头孢菌素类 四环素类；包括四环素、土霉素、金霉 素及强力霉素等 氨基糖苷类；包括链霉素、庆大霉素、 卡那霉素、妥布霉等 大环内酯类；红霉素、白霉素等 氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。
菌药物，其耐药机制主要为细菌产生β-内酰胺酶或PBPs改变。对于由于 产灭活酶或钝化酶，而出现耐药的细菌，可应用对酶有一定稳定作用的 药物、联合应用酶抑制剂或换用其他敏感的抗菌药物。
细菌耐药性进行监测——在未确定致病源、药敏试验结果
未明确之前，往往进行经验性用药，推测可能的致病菌，进一步选择抗 菌药物
万古霉素的作用机理
独特的三重作用机制： 1.抑制细菌细胞壁的形成 2.改变细胞膜的通透性霉素和耐新 青霉素株）、难辨梭状芽胞杆菌等所致的 系统感染和肠道感染，如心内膜炎、败血 症、伪膜性肠炎等。
联合用药
泰能联合万古霉素鞘内给药治疗严重颅内感 染——有明确的疗效 万古霉素联合西药复方新诺明治疗组疗效高于 万古霉素联合注射用双黄连治疗组，治疗金黄 色葡萄球菌肺炎合并败血症患者，患者住院时 间明显缩短 头孢硫脒与万古霉素联合应用时金黄色葡萄球 菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌的体外抗菌效应 明显加强，MIC明显降低。 丹参酮与万古霉素联合使用具有相加作用，丹 参酮对MRSA有抑制作用等。
开发新的抗菌药物——对于由产生灭活酶或钝化酶而导致的
耐药，目前的研究方向主要是开发新的稳定性高的药物及新的酶抑制剂； 对于由细菌外排系统引起的耐药，可以克隆外排基因，提高阻遏蛋白水 平，调控外排基因的表达，或者设计相应的阻断剂，封闭基因；或者开 发临床有实用价值的能量抑制剂等
糖肽类抗生素机理：
以D-丙氨酰-D-丙氨酸（D-Ala-D-Ala）为末端 的细菌细胞壁小肽为糖肽类抗生素的特异性作 用靶，糖肽类抗生素通过抑制细菌细胞壁生物 合成中的2步酶促反应或其中之一，即转糖基 作用和转肽作用，阻遏细胞壁的合成，最终导 致细菌细胞死亡。糖肽类抗生素七肽骨架的立 体结构形成了一个羰基化的“受体袋”，主要 由疏水性结构组成，与作用靶的D-丙氨酰-D丙氨酸末端相匹配。在某些情况下，糖肽类抗 生素的活性与抗生素和靶分子肽聚糖前体的亲 和力直接相关，但也与糖肽类抗生素-肽聚糖 二聚体的稳定性有关。
基因改变使亲和力降低。
防治策略
广谱抗生素在治疗复杂性混合感染中发挥了重 大作用，但在多数情况下，由于其对非致病菌 不加区别地加以杀伤，致使细菌为了适应环境 而产生耐药性并迅速蔓延，特别是耐万古霉素 的MRSA及VRE的出现，此类感染已成为临床 上非常棘手的问题，为此，不少专家呼呈不要 滥用抗生素，如果必须使用抗生素，就使用窄 谱抗生素。目前的对策主要是将万古霉素与氨 基糖类药物联合应用，其次是使用壁霉素等替 代。目前不少公司已开始积极研制开发对付耐 万古霉素的菌株的窄谱抗生素，主要有
防止耐药基因播散——细菌对抗菌药物的耐药性可以是先天
的或基因突变产生的，但引起耐药菌的流行主要是外源性获得耐药，如 带有耐药基因的质粒或转座子在细菌间的传递。质粒可以通过结合、噬 菌体转导、转化而在细菌间传播。复杂的含耐药基因转座子带有转位酶、 溶解酶和他们的抑制物的基因，可以随机转位插入复制体或任一位置而 导致细菌产生耐药性