Belief-2015 ECC BELIEF研究

51例（72.9%）患者治疗终止
厄洛替尼
死亡 进展 毒性 患者决定 其他原因 1(2%) 33(65%) 5(10%) 5(10%) 7(14%)
贝伐珠单抗
28(55%) 9(18%) 5(10%) 9(18%)
R.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BA
患者基线特征及随访情况（n=109）
R.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BA
统计设计
子研究1：伴T790M突变阳性
Simon’s 2阶段评估
– 第一阶段评估 √
• 8例患者中至少5例PFS达到12个月 目标： 12个月PFS 63%
– 第二阶段评估 √
• 35例患者中至少19例PFS达到12个月 目标： 12个月PFS 65%
子研究2：伴T790M突变阴性
Fleming’s 单阶段设计
– 评估随访12个月时的PFS
R.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BA
患者选择
最重要的入组标准： 1. 非鳞NSCLC
2. 转移或不可根治性手术或放疗的局部晚期NSCLC
3. 中心确认的EGFR突变（外显子19缺失或L858R） 4. 可测量或可评估（根据RECIST1.1标准） 5. 年龄≥18岁，并有足够的血液、肝肾功能
肺部感染
血栓栓塞事件 胆道感染 结肠穿孔 良性、恶性及未分类肿瘤 败血症 -
-
4(3.8%)
4(3.8%) -
1(0.9%) 1(0.9%) 1(0.9%)
1(0.9%) R.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BA
厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗EGFR突变NSCLC
研究 亚组分析 患者数 中位PFS (95% CI) ETOP 2-11 BELIEF(厄洛替尼及贝伐单抗) 全部 T790M+ T790M109 37 72 13.8 (10.3-21.3) 16.0 (13.1-NE) 10.5 (9.2-16.2)
100 80 60
自基线改变 (%)
40
20
0 -20 -30 -40 -60 -80 -100 总体 T790M+ NE(14.7-NE) T790M12.0月(8.2-23.3)
R.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BA
中位缓解期（DOR） 14.8月(12.0-NE)
所有亚组显示PFS在T790M+组有更好的倾向性
T790M-更佳 R.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BA
不良反应
不良反应描述 高血压 腹泻 斑丘疹 蛋白尿 咳嗽 疲倦 皮肤干燥 鼻衄 恶心 口腔黏膜炎 呼吸困难 厌食 AST升高 ALT升高 失音 1&2级 56(52.8%) 76(71.7%) 61(57.5%) 51(48.1%) 53(50.0%) 53(50.0%) 35(33.0%) 35(33.0%) 32(30.2%) 29(27.4%) 28(26.4%) 25(23.6%) 23(21.7%) 19(17.9%) 3级 37(34.9%) 8(7.5%) 20(18.9%) 5(4.7%) 3(2.8%) 1(0.9%) 1(0.9%) 1(0.9%) 1(0.9%) 3(2.8%) 5(4.7%) 4(3.8%) 3级 5级 -
亚组分析
共计 性别 女性 男性 25 VS 42 12 VS 30 10 VS 27 27 VS 45 23 VS 47 14 VS 25 10 VS 20 0.90 (0.42, 1.94) 5 VS 22 0.37 (0.14, 0.97) 4 VS 14 0.67 (0.22, 2.03) 11 VS 28 0.59 (0.29, 1.19) 9 VS 26 6 VS 16 0.73 (0.34, 1.58) 0.43 (0.16, 1.11)
16.0(11.7-21.6)
18.6(14.5-20.6)
整体：9.3(7.0-12.7)
13.1(4.9-NE)
8.7(6.1-10.3)
R.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BA
不同T790M突变状态PFS（n=109）
事件/N 全部患者 100 T790M+ T790M80 57/109 15/37 42/72 中位PFS (95% CI) 13.8 月 (10.3-21.3) 16.0 月 (13.1-NE) 10.5 月 (9.2-16.2) 12m PFS (95% CI) 56.7% (46.0-66.0) 72.4% (53.4-84.7) 49.4% (36.6-61.0)
*PC9细胞株的T790M突变频率极低0.004%
1. Inukai et al, Cancer Res 2006; 2. Maheswaran et al, NEJM 2008; 3. Fujita et al, JTO 2012; 4. Watanable et al, CCR 2015; 5. Rosell et al, CCR 2011; 6. Costa et al, CCR 2014 R.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BA
T790M+ (n=37) 男性 12(32.4%) T790M- (n=72) 30(41.7%)
不吸烟
PS=2 既往辅助化疗 既往术后放疗
27(73.0%)
2(5.4%) 5(13.5%) 7(18.9%)
45(62.5%)
4(5.6%) 4(5.6%) 17(23.6%)
中位年龄(岁)，(最小-最大)
厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗EGFR突变NSCLC
治疗和评估阶段
厄洛替尼150mg/天 贝伐珠单抗15mg/kg q3w 直至进展或毒性不可耐受 子研究1：T790M+（n=35） 子研究2：T790M-（n=67）
进展后的流程
推荐再活检
转化研究子项目
肿瘤基因表达检测 血浆EGFR突变监测
肿瘤活检、基 因表达检测以 及突变分析
R.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BA
*PNA: peptide-nucleic acid，肽核酸 激光显微切割仪：laser microdissection
1. Rosell, Molina et al, CCR 2011 R.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BA
开放、多中心II期研究
筛查和注册阶段
EGFR外显子19缺 失或L858R突变
R.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BA
患者流
142例患者注册 （2012年6月11日至2014年10月28日） 33例患者未入组 109例患者进入 疗效评估队列 T790M+：37例 36例 106例患者接受≥1个治疗周 期安全性队列 T790M-：72例 70例
19例（52.8%）患者治疗终止 厄洛替尼 进展 毒性 患者决定 其他原因 9(47%) 3(16%) 3(16%) 4(21%) 贝伐珠单抗 6(32%) 6(32%) 2(11%) 5(26%)
3BA
厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗有活性EGFR突变 ，伴和不伴有T790M突变的晚期NSCLC患者的 一项II期研究：SLCG和ETOP BELIEF研究
A phase II trial of erlotinib (E) and bevacizumab (B) in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) with activating epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations with and without T790M mutation.The Spanish Lung Cancer Group (SLCG) and the European Thoracic Oncology Platform (ETOP) BELIEF trial
研究依据
联合VEGFR/EGFR通路阻断对有T790M突变的患者可能 会有获益1-2
1. Naumov et al, CCR 2009; 2. Ichihara et al, Cancer Res 2009
R.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BA
T790M突变检测
治疗前T790M突变情况在中心实验室确定，是基于激光显 微切割仪和TaqMan试验方法，该方法设计了在PNA*存 在的情况下可抑制野生型等位基因的扩增 NCI-H1975（T790M+）的DNA为阳性对照 PC9的DNA为阴性对照，因为其T790M突变频率极低（ 0.004%）1
R.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BA
研究依据
在EGFR-TKI治疗前，可检验出T790M突变的存在，且 EGFR突变同时伴有T790M突变通常与缩短的PFS相关1-3 传统的DNA测序检测出治疗前T790M的比例为1-8%。更 敏感的方法能够检测出更高的治疗前T790M突变比例4 PCR-PNA检测以PC9*和DLD1细胞株为阴性对照，检测 发现SLADB和EURTAC研究中治疗前EGFR T790M突变 比例分别为35%、65%5-6
研究终点
主要终点：
– 联合厄洛替尼和贝伐珠单抗治疗的、伴或不伴EGFR T790M突 变的PFS
次要终点：
– 联合用药的疗效以及耐受性；
– BRCA1 mRNA、AEG-1 mRNA及T790M与PFS的关联
– EGFR-TKI和贝伐珠单抗治疗相关的分子标志物 – 包括T790M突变在内的EGFR突变的血浆纵向变化
外显子19 外显子21 脑转移 中位随访(月)(95%CI) 整体：17.5(14.9-20.5) 中位治疗时间(月)(95%CI)
69.5(40.7-82.5)
23(62.2%) 14(37.8%) 7(18.9%)
63(36.3-83.4)
47(65.3%) 25(34.7%) 14(19.4%)
PD SD PR CR
总体 T790M+ T790M-
CR
PR SD PD NE
7(6.4%)
76(69.7%) 18(16.5%) 3(2.8%) 5(4.6%)
3(8.1%)
23(62.2%) 9(24.3%) 0(0.0%) 2(5.4%)
4(5.6%)
53(73.6%) 9(12.5%) 3(4.2%) 3(4.2%)
PFS(%)
60
40
20
全部患者(n=109) T790M+(n=37) T790M-(n=72)
0 0
2
4
6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 时间(月)
R.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BA
靶病灶肿瘤直径总和从基线最佳缓解率
患者数
37 VS 72
事件数 HR (95% CI)
15 VS 42 0.61 (0.34, 1.11)
吸烟情况 目前/既往 未曾
EGFR突变 外显子19 外显子21
AFG1生物标志物 低 8 VS 13 中 9 VS 11 高 6 VS 14 未知 14 VS 34 BRCA1生物标志物 低 7 VS 9 中 5 VS 10 高 8 VS 7 未知 17 VS 46 0.0 0.5 1.0 1.5 T790M+更佳
EURTAC(厄洛替尼单药)(Rosell et al.CRR 2011.Costa et al.CRR 2014)
全部
T790M+ T790M-
86
34 16
9.7 (8.4-12.3)
9.7 (6.9-12.9) 15.8 (8.8-NE)
5
Leabharlann Baidu
10
15 20 时间(月)
25
R.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BA
4 VS 8 7 VS 6 1 VS 7 3 VS 21
4 VS 7 1 VS 5 5 VS 4 5 VS 26 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0
1.11 (0.33, 3.69) 0.94 (0.31, 2.82) 0.24 (0.03, 2.02) 0.31 (0.09, 1.04)
0.19 (0.05, 0.66) 0.31 (0.04, 2.64) 0.68 (0.18, 2.56) 0.57 (0.22, 1.48)