2018中国肺血栓栓塞诊治与预防指南解读
2018年肺栓塞诊治与预防指南

2018年肺栓塞诊治与预防指南英文回答:The 2018 guidelines for the diagnosis, treatment, and prevention of pulmonary embolism provide important recommendations for managing this condition. Pulmonary embolism occurs when a blood clot, typically from the deep veins of the legs, travels to the lungs and blocks the blood flow. It is a potentially life-threatening condition that requires prompt diagnosis and appropriate treatment.One of the key recommendations in the guidelines is the use of risk stratification to determine the appropriate management approach. This involves assessing the patient's clinical probability of pulmonary embolism and the risk of complications. Based on this assessment, patients can be categorized into low, intermediate, or high-risk groups. The guidelines provide specific recommendations for each risk category, including the use of diagnostic tests, such as D-dimer testing and imaging studies, and the choice ofanticoagulant therapy.Anticoagulant therapy is a cornerstone of treatment for pulmonary embolism. The guidelines recommend the use of direct oral anticoagulants (DOACs) as the preferred option for most patients. DOACs have been shown to be as effective as traditional anticoagulants, such as warfarin, but with a lower risk of bleeding complications. The guidelines also provide recommendations for the duration of anticoagulant therapy, which may vary depending on the patient's risk factors and the presence of underlying conditions.In addition to treatment, the guidelines emphasize the importance of prevention strategies for pulmonary embolism. These strategies include early mobilization after surgery or prolonged immobilization, the use of compression stockings, and the administration of prophylactic anticoagulant therapy in high-risk patients. The guidelines also highlight the role of patient education in preventing pulmonary embolism, such as promoting awareness of the signs and symptoms and encouraging regular physical activity.中文回答:2018年肺栓塞诊治与预防指南提供了管理这种疾病的重要建议。
肺血栓栓塞症诊治与预防指南2018版

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肺血栓栓塞症诊治与预防指南 2018版
威远县人民医院 呼吸内科
威 远 县 人 民 医 院
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第一部分 概述 第二部分 诊断
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第一部分 概述
• 四、危险因素 • 任何可以导致静脉血流淤滞、血管内皮损伤和血液高凝状态的因素( Virchow三要素)均为VTE的危险因素,包括遗传性和获得性2类。
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第二部分 诊 断
• 一、急性PTE的临床表现 • 急性PTE临床表现多种多 样,均缺乏特异性,容易 被忽视或误诊,其严重程 度亦有很大差别,从轻者 无症状到重者出现血流动 力学不稳走,甚或猝死。 • 在PTE的诊断过程中,要 注意是否存在DVT,特别 是下肢DVT。急性PTE的 临床表现见表4.
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第二部分 诊 断
• 急性PTE的临床表现缺乏特异性,容易被漏诊和误诊。应根据临床可 能性评估结果对疑诊患者进行检查,一旦确诊PTE,应进一步探寻潜 在的其他危险因素。
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中国肺血栓栓塞症诊治与预防指南要点解读

中国肺血栓栓塞症诊治与预防指南要点解读肺血栓栓塞症(PTE)与深静脉血栓形成(DVT)合称为静脉血栓栓塞症(VTE),两者具有相同易患因素,是VTE在不同部位、不同阶段的两种表现形式。
肺血栓栓塞后,血栓机化、肺血管重构致血管狭窄或闭塞,引起肺血管阻力(PVR)增加、肺动脉高压和右心衰竭,称为慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)。
目前我国PTE防治存在诸多不规范之处,包括影像学诊断、生物学标记物应用、危险评估、抗栓策略、疗程及预防等。
虽然现有欧美指南和国内共识对上述问题有所推荐,但肺栓塞防治领域的新研究和新证据不断涌现,我国2001年版肺栓塞指南亟待更新、补充和完善。
为更好指导相关专科医师的临床实践,中华医学会呼吸病学分会联合中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作组,结合国内外有关指南、循证证据及临床现状,包括特殊患者人群实践需要,制订了2018年《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》,以期进一步规范和提高我国肺栓塞的防治水平。
本指南有以下几个方面值得重点关注。
一、首次将欧美指南格式和表述方法与中国临床实际相结合新版指南开篇即明确了其使用对象和目标人群,而且将每条推荐意见单独列出,以便读者迅速查阅。
推荐意见后标记GRADE分级符号,明确区分推荐意见的方向与强度,并应用“建议”或“推荐”字样,以便读者进一步明确推荐级别。
整体格式与表述简洁明晰,涵盖主题、标题、推荐及说明等,尤其值得称道的是备注说明文字、解释推荐理由及证据来源。
二、提出符合中国医师临床实践习惯的诊断四步曲1、疑诊:提出了符合中国医师临床实践习惯的诊断流程,包括疑诊、确诊、求因及危险分层四步曲。
推荐基于临床经验或应用临床可能性评分(简化Wells和修订Geneva评分)对急性PTE进行疑诊的临床评估,不再跟风欧美指南强求基于模型的临床可能性评估。
同时强调,推荐联合D-二聚检测筛查急性PTE。
临床评估低度可能的,如D-二聚体阴性(正常阈值应根据年龄进行修正),可基本除外急性PTE;如D-二聚体阳性,建议行确诊相关检查。
2018年肺栓塞诊治与预防指南

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肺栓塞2018中国指南

CTPA与肺动脉造影
CTPA是诊断肺栓塞的金标准, 通常用于非侵入检查不能明确 诊断时。对于溶栓抗凝治疗有 禁忌的患者,明确诊断同时行 介入治疗。
CT
肺动脉造影
下肢静脉超声
除常规下肢静脉超声外,对可疑患者推荐行加压静脉超 声成像(CUS)。CUS通过探头压迫观察等技术诊断 下肢静脉血栓形成,静脉不能被压陷或静脉腔内无血流 信号为DVT的特定征象和诊断依据。
SⅠQⅢTⅢ征、V1一V4导联T波倒置或ST段异常
等。
发病前心电图
发病后心电图
溶栓后心电图
胸部X线片
PTE患者胸部X线片常有异常表现:区域性肺血管纹理 变细、稀疏或消失,肺野透亮度增加,肺野局部浸润性 阴影,尖端指向肺门的楔形阴影,肺不张或膨胀不全, 右下肺动脉干增宽或伴截断征,肺动脉段膨隆以及右心 室扩大征,患侧横隔抬高,少至中量胸腔积液征等。
程度,无明确心脏基础疾病者如果BNP或NT-
proB NP增高,需考虑PTE可能;同时该指标也
可用于评估急性PTE的预后。
心电图
大多数病例表现有非特异性的心电图异常。较为多见的表现包括
V1一V4的T波改变和ST段异常;部分病例可出现SⅠQⅢTⅢ征(即I
导S波加深,Ⅲ导出现Q/q波及T波倒置);其他心电图改变包括完全
血栓栓塞肺动脉后,血栓不溶、机化、肺血管重构致血管 狭窄或闭塞,导致肺血管阻力(PVR)增加,肺动脉压力进 行性增高,最终可引起右心室肥厚和右心衰竭,称为慢性 血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)。
静脉血栓栓塞症(VTE)的危险因素
• 任何可以导致静 脉血流淤滞、血 管内皮损伤和血 液高凝状态的因 素(Virchow三要 素),包括遗传 性和获得性2类。
中国肺血栓栓塞症诊治与预防指南(二)_2018年版

中国肺血栓栓塞症诊治与预防指南(二)_2018年版治疗一、一般支持治疗对高度疑诊或确诊急性PTE的患者,应严密监测呼吸、心率、血压、心电图及血气的变化,并给予积极的呼吸与循环支持。
对于高危PTE,如合并低氧血症,应使用经鼻导管或面罩吸氧;当合并呼吸衰竭时,可采用经鼻/面罩无创机械通气或经气管插管行机械通气;当进行机械通气时,应注意避免其对血流动力学的不利影响,机械通气造成的胸腔内正压可以减少静脉回流、加重RVD,应该采用低潮气量(6~8 ml/kg)使吸气末平台压<30 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa);应尽量避免做气管切开,以免在抗凝或溶栓过程中发生局部大出血。
对于合并休克或低血压的急性PTE患者,必须进行血流动力学监测,并予支持治疗。
血管活性药物的应用对于维持有效的血流动力学至关重要。
去甲肾上腺素仅限于急性PTE合并低血压的患者,可以改善右心功能,提高体循环血压,改善右心冠脉的灌注。
肾上腺素也可用于急性PTE合并休克患者。
多巴酚丁胺以及多巴胺可用于心指数较低的急性PTE患者。
对于焦虑和有惊恐症状的患者应予安慰,可适当应用镇静剂;胸痛者可予止痛剂;对于有发热、咳嗽等症状的患者可予对症治疗以尽量降低耗氧量;对于合并高血压的患者,应尽快控制血压;另外应注意保持大便通畅,避免用力,以防止血栓脱落。
【推荐意见】对于急性PTE,若血流动力学稳定,在充分抗凝的基础上,建议尽早下床活动【2C】。
【推荐意见说明】对于近端DVT与高危PTE,考虑其血栓脱落及再次加重风险,建议在充分抗凝治疗之后尽早下床活动;对于远端DVT与低危PTE,建议尽早下床活动。
二、抗凝治疗(一)急性期抗凝治疗抗凝治疗为PTE 的基础治疗手段,可以有效地防止血栓再形成和复发,同时促进机体自身纤溶机制溶解已形成的血栓。
一旦明确急性PTE ,宜尽早启动抗凝治疗。
目前应用的抗凝药物主要分为胃肠外抗凝药物和口服抗凝药物。
胃肠外抗凝药物主要包括以下几种:1.UFH :UFH 首选静脉给药,先给予2 000~5 000 U 或按80 U/kg 静注,继之以18 U·kg -1·h -1持续静脉泵入。
2018版《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》精要解读(4)——特殊情况篇

2018版《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》精要解读(4)——特殊情况篇急性PTE临床处理面对的情况复杂多样,会给临床工作者带来众多的困惑与矛盾,新版指南针对六种特殊情况的PTE的诊断与处理进行了详细的论述:妊娠合并PTE、恶性肿瘤合并PTE、PTE合并活动性内出血、围手术期PTE、PTE 合并右心血栓、血小板减少合并PTE。
妊娠合并PTE的诊断与处理【推荐意见】1. 妊娠期,如果疑诊急性PTE:(1)建议进行D-二聚体检测,若阴性可基本除外急性PTE【2C】;(2)建议行下肢CUS检查,一旦确诊DVT,即可按照VTE进行处理【2C】;(3)如下肢CUS检查阴性,临床仍高度怀疑PTE,建议行肺V/Q显像【2C】。
2. 妊娠合并急性PTE的治疗:(1)妊娠期间抗凝药物首选LMWH【1B】。
产后建议切换为华法林【2B】;(2)溶栓治疗仅限用于危及生命的高危PTE【2C】。
【推荐意见说明】对于疑诊急性PTE的妊娠妇女,需要平衡潜在的致死性风险和放射暴露带来的损伤。
肺V/Q显像和CTPA对胎儿的放射暴露为1~2 mSv,但CTPA对孕妇乳腺组织的放射暴露高达10~70 mSv,为肺V/Q显像的35倍,会增加孕妇的乳腺癌风险。
此外,CTPA检查所需要的碘造影剂可以诱发胎儿甲状腺功能减低,所以诊断妊娠合并PTE优先选择肺V/Q显像。
恶性肿瘤合并PTE【推荐意见】1. 恶性肿瘤患者疑诊急性PTE,D-二聚体检测阴性具有除外诊断价值【2B】。
2. 活动期恶性肿瘤合并PTE,建议给予LMWH抗凝治疗至少3~6个月【2B】。
3. 活动期恶性肿瘤合并PTE,在抗凝治疗3个月后,若出血风险不高,推荐延长抗凝时间,甚至终生抗凝【1C】。
【推荐意见说明】临床上肿瘤栓塞与血栓栓塞症状相似,应注意鉴别。
恶性肿瘤合并PTE,急性期抗凝治疗结束后,需要权衡血栓复发的风险和出血的风险,评估是否需要长期甚至终生抗凝,后续长期治疗方案包括继续应用LMWH、转换为华法林、DOACs 或停止抗凝治疗。
2018《肺血栓栓塞诊治与预防指南》发布!(附指南原文下载)

2018《肺血栓栓塞诊治与预防指南》发布!(附指南原文下载)肺血栓栓塞症(PTE)是肺栓塞的最常见类型。
由于急性PTE的临床表现缺乏特异性,临床上容易被漏诊和误诊。
近日,《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》正式发布,指出目前急性PTE的诊断与处理主要基于疑诊、确诊、求因、危险分层的策略。
一、疑诊【推荐意见】1.推荐基于临床经验或应用临床可能性评分(简化的Wells评分、修订的Geneva评分量表)对急性PTE进行疑诊的临床评估【1 A】。
2.推荐临床评估联合D-二聚体检测进一步筛查急性PTE【1 A】。
3.临床评估低度可能的患者,如D-二聚体检测阴性,可基本除外急性PTE,如D-二聚体检测阳性,建议行确诊检查【1 A】。
4.临床评估高度可能的患者,建议直接行确诊检查【1 A】。
【推荐意见说明】评估D-二聚体检测结果的诊断价值时应该考虑年龄因素的影响,D-二聚体的正常阈值应该根据年龄进行修正。
对临床评估高度可能的患者,D-二聚体检测阴性的可能性比较低,无论D-二聚体检测结果如何,基于临床经验和临床研究结果,应进行确诊检查。
二、确诊【推荐意见】1.疑诊PTE的患者,推荐根据是否合并血流动力学障碍采取不同的诊断策略【1 C】。
2.血流动力学不稳定的PTE疑诊患者:如条件允许,建议完善CT肺动脉造影(CTPA)检查以明确诊断或排除PTE【2 C】。
如无条件或不适合行CTPA检查,建议行床旁超声心动图检查,如发现右心室负荷增加和(或)发现肺动脉或右心腔内血栓证据,在排除其他疾病可能性后,建议按照PTE进行治疗【2 C】;建议行肢体加压静脉超声(CUS),如发现深静脉血栓形成(DVT)的证据,则静脉血栓栓塞症(VTE)诊断成立,并可启动治疗【2 C】;在临床情况稳定后行相关检查明确诊断【2 C】:3.血流动力学稳定的PTE疑诊患者:推荐将CTPA作为首选的确诊检查手段【1 B】;如果存在CTPA检查相对禁忌(如造影剂过敏、肾功能不全、妊娠等),建议选择其他影像学确诊检查,包括核素肺通气/灌注(V/Q)显像、磁共振肺动脉造影(MRPA)【2 B】。
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4. 在临床情况稳定后行相关检查明确诊 断(2C)
中华医学会呼吸病分会肺栓塞与肺血管病学组.中华医学杂志.2018;98(14):1060-1087.
确诊推荐意见 ——血流动力学稳定诊断策略
血流动力学稳定
疑诊非高危
-/+
低危
-
-
-
国际指南推荐的危险分层方法(sPESI评分)
sPESI评分 年龄>80
计分 1
sPESI评分 心率≥110次/min
计分 1
恶性肿瘤
1
收缩压<100mmHg
1
慢性心肺疾病
1
动脉血氧饱和度<90%
1
• sPESI≥1分归为中危 • sPESI=0分归为低危 • 若sPESI=0分但伴有RVD和(或)心脏生物学标志物升高,则分归为中危
临床高度可疑急性PTE,在等待诊断结果过程中,建议开始应用胃肠外抗凝治疗
1
(UFH普通肝素、LMWH(警惕HIT发生,APTT不达标者推荐检测抗Xa因子水
平)、磺达肝癸钠)(2C)
2
一旦确诊急性PTE,如没有抗凝禁忌症,推荐尽早启动抗凝治疗(1C)
3
急性PTE,初始抗凝推荐选用负荷剂量LMWH、UFH、磺达肝癸钠、利伐沙班 15mg2次/d,3周阿哌沙班(2B)
血流动力学不稳定时的支持治疗
中华医学会呼吸病分会肺栓塞与肺血管病学组.中华医学杂志.2018;98(14):1060-1087.
一般支持治疗的推荐意见和说明
推荐意见
推荐意见说明
对于急性PTE,若血流动力 学稳定,在充分抗凝基础上, 建议尽早下床活动(2C)
对于近端DVT与高危PTE,考虑 其血栓脱落及再次加重风险, 建议在充分抗凝治疗之后尽早 下床活动;
肺血栓栓塞症诊治与预防指南解读
北部战区空军医院
目录
1.流行病学 2.诊断 3.治疗 4.特殊情况下PTE的诊断与处理
全球范围PTE并不少见
在欧盟6个主要国家,症状性VTE发
欧美6
近年来我国VTE诊断例数迅速增加, 住院患者中PTE的比例从1997年的
0.26‰上升到2008年的1.45‰
病理生理异常,多为暂时性或可逆性的,如 手术、创伤、急性内科疾病(心力衰竭等)、 某些慢性疾病(如抗磷脂综合征、肾病综合征 等)和恶性肿瘤等。
• 部分VTE患者经较完备的检测手段也不能明确危险因素,称为特发性VTE。部分特发性VTE 患者存在隐匿性恶性肿瘤,应注意筛查和随访。
中华医学会呼吸病分会肺栓塞与肺血管病学组.中华医学杂志.2018;98(14):1060-1087.
PE患者死亡率显著大于单纯DVT患者3,4
死亡率(%)
全因死亡率(%)
1.Yang Y,et al.PLoS One. 2011;6(11):e26861. 2.Arshad N,et al.J Thromb Haemost.2017 Feb;15(2):295-303. 3. Andresen MS,et al.Thromb Res. 2011 Jun;127(6)_540-6. 4.中华医学会呼吸病分会肺栓塞与肺血管病学组.中华医学杂志.2018;98(14):1060-1087.
测阳性,建议行确诊检查(1A) 4. 临床评估高度可能的患者,建议直接行确诊检查(1A)
推荐意见说明
评估D-二聚体检测结果的诊断价值时应该考虑年龄因素的影响, D-二聚体检测的正常阈 值应该根据年龄进行修正。
对临床评估高度可能的患者, D-二聚体检测阴性的可能性较低,无论D-二聚体检测结果 如何,基于临床经验和临床研究结果,应进行确诊检查。
治疗
中华医学会呼吸病分会肺栓塞与肺血管病学组.中华医学杂志.2018;98(14):1060-1087.
*:碘剂过敏 、肾功能不全 、孕妇
确诊推荐意见说明
01
02 03
CTPA能够清晰显示肺动脉内栓子的形态、范围、判断栓 子新鲜程度,测量肺动脉及心腔经线,评估心功能状态; 结合肺窗还可观察肺内病变,评价合并症及并发症。但受 CT空间分辨率影响,CTPA对于亚段以下肺动脉栓子的评 估价值受到一定限制。
美国
美国VTE的发病率约为1.17/1000人 年,每年约有35万例VTE发生
PTE的死亡风险不容忽视
我国PTE住院病死率逐年下降1,4
全因死亡率(%)
VTE全因死亡率高峰期发生在初始治疗6个月内2,4
一项多中心注册研究,纳入我国 18,206例确诊PE患者,旨在评估 1997年-2008年我国医院住院患者 PE发病率和死亡率
抗凝治疗的推荐意见说明
1
✓ 不推荐常规药物基因组检测指导华法林的剂 量调节。
✓ 对于疑诊急性PTE者,若无出血风险,在等 待明确诊断过程中应给予胃肠外抗凝,包括 静脉泵入UFH、皮下注射LMWH或磺达肝癸钠 等。
✓ 对于急性高危PTE患者,首选UFH进行初始
2
抗凝治疗,以便于及时转换到溶栓治疗
急性PTE,若选择华法林长期抗凝,推荐在应用肠外抗凝药物24h内重叠华法林,
4
调节INR目标值为2-3,达标后停用胃肠外抗凝(1B)
急性PTE,若选用利伐沙班或阿哌沙班,在使用初期需给予负荷剂量;若选择达比
5
加群或依度沙班,应先给予胃肠外抗凝药物至少5天(1B)
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目录
1.概述 2.诊断 3.治疗 4.特殊情况下PTE的诊断与处理
CTEPH:慢性血栓血栓性肺动脉高压
急性PTE的诊断策略——四部曲
新版指南,首次将欧美指南的格式和表述方法与国人临床实际情况结合起 来,提出符合中国医师临床实践的诊断流程:疑诊、确诊、求因、危险分 层。
疑诊
确诊
求因
危险分层
中华医学会呼吸病分会肺栓塞与肺血管病学组.中华医学杂志.2018;98(14):1060-1087.
中华医学会呼吸病分会肺栓塞与肺血管病学组.中华医学杂志.2018;98(14):1060-1087.
确诊推荐意见 ——血流动力学不稳定诊断策略
✓ 疑诊PTE患者,推荐根据是否合并血流动力学障碍采取不同诊断策略(1C)
血流动力学不稳定
疑诊高危
具备行CTPA条件 否
超声心动图
条件允许
是 CTPA
右心室超负荷
疑诊推荐意见
推荐意见
1. 推荐基于临床经验或应用临床可能性评分(简化的Wells评分、修订的Geneva评分量表) 对急性PTE进行疑诊的临床评估(1A)
2. 推荐临床评估联合D-二聚体检测进一步筛查急性PTE(1A) 3. 临床评估低度可能的患者,如D-二聚体检测阴性,可基本除外急性PTE,如D-二聚体检
求因推荐意见
急性PTE患者,推荐积极寻找相关的危险因素,尤其是某 些可逆的危险因素(如手术、创伤、骨折、急性内科疾病等)(2C)
不存在可逆诱发因素的患者,注意探寻潜在疾病,如 恶性肿瘤、抗磷脂综合征、炎性肠病、肾病综合征等(2C), 风湿免疫性疾病*、骨髓增殖性疾病*。
年龄相对较轻(如年龄<50岁)且无可逆诱发因素的急性 PTE患者,建议行易栓症筛查(2C)
PTE的危险因素
血流瘀滞
Virchow’s 三联征
凝血改变
管壁损伤
静脉血栓栓塞性疾病的机制——Virchow’s 三联征
任何可以导致Virchow三要素均为VTE危 险因素,包括遗传性和获得性2类: ✓ 遗传性因素:由遗传变异引起,常以反复发
生的动、静脉血栓形成为主要临床表现 ✓ 获得性因素:指后天获得的易发生VTE的多种
*来自推荐意见说明
危险分层推荐意见
建议对确诊的急性PTE患者进行危险分层以指导治疗。首先根据血流动 力学状态区分期危险程度,血流动力学不稳定者定义为高危,血流动 力学稳定者定义为非高危(2C)
血流动力学稳定的急性PTE,建议根据是否存在RVD和(或)心脏生物学 标志物升高将其区分为中危和低危(2B)
MRPA因为空间分辨率较低、技术要求高及紧急情况下 不适宜应用等缺点,在急性PTE诊断中不作为一线诊断 方法。
肺动脉造影长期以来一直作为诊断PTE的金标准,由于 其有创性,更多应用于指导经皮导管内介入治疗或经 导管溶栓治疗。
中华医学会呼吸病分会肺栓塞与肺血管病学组.中华医学杂志.2018;98(14):1060-1087.
计分 1 1 1 1 1 1 1
修订版Geneva评分 PTE或DVT病史 1个月内手术或骨折 活动性肿瘤 心率(次/min) 75-94 心率(次/min)≥95 咯血 单侧下肢疼痛
下肢深静脉触痛及单侧下肢水肿
年龄>65岁
临床可能性
0-1
• 低度可能
≥2
• 高度可能
计分
1 1 1 2 1 1
1
1
0-2 ≥3
阳性
条件不允许 溶栓(介入 或手术)治疗
血流动力学不稳定的PTE疑诊患者
1. 如条件允许,建议完善CTPA检查已明 确诊断或排除PTE(2C)
2. 如无条件或不适合行CTPA检查,建议 行床旁超声心动图检查,如发现右心 室负荷增加和(或)发现肺动脉或右心 腔内血栓证据,在排除其他疾病可能 性后,建议按照PTE进行治疗(2C)
临床经验决策/ 临床可能性评估
中低度可能 高度可能
D-二聚体 阳性
阳性 CTPA
阳性 CTPA
相对禁忌*
核素V/Q显像 或下肢静脉超声
血流动力学稳定的PTE疑诊患者 1. 推荐将CTPA作为首选的确诊检查
手段(1B) 2. 如果存在CTPA检查相对禁忌(如
造影剂过敏、肾功能不全、妊娠 等),建议选择其他影像学确诊 检查,包括V/Q现象、MRPA(2B)