对乙酰氨基酚缓释片
对乙酰氨基酚缓释片

布洛芬片【药品名称】通用名称:布洛芬片英文名称:Ibuprofen T ablets【成份】布洛芬【适应症】用于缓解轻至中度疼痛如头痛、关节痛、偏头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经。
也用于普通感冒或流行性感冒引起的发热。
【用法用量】口服。
12岁以上儿童及成人一次2片,若持续疼痛或发热,可间隔4~6小时重复用药1次,24小时不超过4次。
儿童用量见下表:年龄(岁)1-3,体重(公斤)10-15,一次用量(片)1/2,次数若持续疼痛或发热,可间隔年龄(岁)4-6,体重(公斤)16-21,一次用量(片)1,次数4~6小时重复用药1次,24 年龄(岁)7-9,体重(公斤)22-27,一次用量(片)1.5,次数小时不超过4次。
年龄(岁)10-12,体重(公斤)8-32,一次用量(片)2【不良反应】1 少数病人可出现恶心、呕吐、胃烧灼感或轻度消化不良、胃肠道溃疡及出血、转氨酶升高、头痛、头晕、耳鸣、视力模糊、精神紧张、嗜睡、下肢水肿或体重骤增。
2 罕见皮疹、过敏性肾炎、膀胱炎、肾病综合征、肾乳头坏死或肾功能衰竭、支气管痉挛。
【禁忌】1 对其他非甾体抗炎药过敏者禁用。
2 孕妇及哺乳期妇女禁用。
3 对阿司匹林过敏的哮喘患者禁用。
【注意事项】1 本品为对症治疗药,不宜长期或大量使用,用于止痛不得超过5天,用于解热不得超过3天,如症状不缓解,请咨询医师或药师。
2 1岁以下儿童应在医师指导下使用。
3 不能同时服用其他含有解热镇痛药的药品(如某些复方抗感冒药)。
4 服用本品期间不得饮酒或含有酒精的饮料。
5 有下列情况患者慎用:60岁以上、支气管哮喘、肝肾功能不全、凝血机制或血小板功能障碍(如血友病)。
6 下列情况患者应在医师指导下使用:有消【特殊人群用药】儿童注意事项:妊娠与哺乳期注意事项:孕妇禁用。
老人注意事项:【药物相互作用】1 本品与其他解热、镇痛、抗炎药物同用时可增加胃肠道不良反应,并可能导致溃疡。
2 本品与肝素、双香豆素等抗凝药同用时,可导致凝血酶原时间延长,增加出血倾向。
分散片、缓释片、肠溶片

一、分散片、缓释片、肠溶片优点与区别1、分散片分散片定义:系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂。
分散片中的药物应是难溶性的。
分散片可加水分散后口服,也可将分散片含于口中吮服或吞服。
分散片优点:速崩、速效:普通片剂或胶囊剂存在着崩解速度慢的缺点,对药物的吸收有一定的影响。
分散片在19~21℃水中一般3min内完全崩解,大提高了药物的吸收度。
分散片速崩是由于所选择的崩解剂具有不溶于水(可不完全溶于水)与吸湿性强的特点,水分子通过毛细管作用或膨胀作用渗透进入片剂之中,吸水后粉粒膨胀而不溶解,不形成胶体溶液,不至于阻碍水分子的继续渗入而影响片剂的进一步崩解。
分散片使药物的达峰峰度增加,达峰时间缩短,这些将会带来临床疗效上的优势。
服用方便:普通片剂、胶囊剂的体积较大,或一次常需用多片(粒),需用水冲服,服用不方便,特别对给老、幼和有吞咽功能障碍的病人治疗有一定困难。
分散片崩解速度快,放入水中可分散成均匀的混悬液,服用方便。
制备工艺简单,稳定性强:分散片与泡腾片放入水中均可迅速崩解表成均匀的混合物溶液。
但泡腾片不适合于与泡腾剂酸碱溶液相互作用的药物,辅料要选择泡腾剂和水溶性辅料,在生产过程中需控室温和相对湿度,生产工艺复杂,且对储存条件要求高。
而分散片崩解后形成可通过710μm孔径筛的清澈或略带乳色的水溶液或混悬液,对辅料的选择不要求选择泡腾剂和水溶性辅料,生产条件无特殊要求,水中分散后口服或吞服水中溶解后口服。
高效:分散片由于其崩解形成均一的混悬液,所以吸收较快、充分,可提高某些药物的生物利用度。
分散片的缺点:分散片作为一种剂型也有其局限性。
在生产过程中,一般要求将原料药进行微粉化处理,增加了生产工序;由于要选择良好的崩解剂,成本较高;质量要求相对较高,质量标准控制难度较大等。
储存条件也较一般片剂要求更高,由于分散片使用的崩解剂量较大,吸湿性较强,对包装材料的阻湿效果要求更高,故包装及贮藏成本较高!2、肠溶片定义:肠溶片是指在胃液中不崩解,而在肠液中能够崩解和吸收的一种片剂,它通常是在普通片剂外面包裹一层肠溶包衣。
对乙酰氨基酚缓释制剂的安全性研究进展

摘要:最近几年,由于对乙酰氨基酚的安全问题,欧洲联盟都停止了其在欧洲的市场上的出售,到现在为止,关于对乙酰氨基酚的缓释制剂的安全方面的报导还很少。
在此基础上,通过研究曲马多-对乙酰氨酚酯类缓释制剂在临床上的应用,阐明其在临床上的作用机制,为其在临床上的临床安全评估及临床合理用药奠定基础。
关键词:对乙酰氨基酚;缓释制剂;安全性研究引言:对乙酰氨基酚(acetaminophen),为非那西丁在人体内的主要代谢物,为一种常用的退热镇痛药。
这类药物可以通过对合成前列腺素所必需的环氧化酶进行抑制,从而达到对人体温度和止痛的效果,因为与布洛芬、阿司匹林等药物相比,其对炎症因子的抑制作用的位置与其他药物有很大的区别,所以其对周围神经系统的影响并不明显,而是以中枢神经系统为主,并没有直接影响到周围神经系统。
一、对乙酰氨基酚缓控释药物的应用历史对乙酰氨基酚是麦克尼尔公司研制出来的,在1955年,麦克尼尔公司首先研制出了一种以对乙酰氨基酚为主,不含有布洛芬的新型药物Tylonel elixir,1957年又研制出了Tylonel小儿药水,1959年,这两个药物都以OTC形式在市场上销售,同一年,麦克尼尔公司又被美国Johnson&Johnson收购,从那以后,就有了各种各样含有对乙酰氨基酚的药物被市场所接受[1]。
在1994年,Tylonel-对乙酰胺类药物(Tylonel-ER)首先在美国市场上获得了650 mg的Tylonel-ER,并被美国《橘子》杂志确定为参照药(RLD)和标准药(RS)。
从美国FDA的《橘子皮》资料来看,目前在美国市场上销售的对乙酰氨基酚镇痛药,只有对乙酰氨基酚镇痛药(单一配方),并没有复合配方[2]。
二、对乙酰氨基酚单方缓释制剂的安全性(一)正常治疗剂量下的安全性按照美国市场上一种名为扑热息痛的药物的说明,这种药物在8小时之内可以服用1.3克,也就是2粒,可以治疗轻度和中等程度的疼痛,比如关节炎、肌肉酸痛、腰痛等等。
含对乙酰氨基酚抗感冒药的严重不良反应回顾_张华锋

对乙酰氨基酚(扑热息痛、醋氨酚)为解热镇痛药,是非那西丁的主要代谢产物,属乙酰苯胺衍生物,是目前主要用于解热镇痛的药物。
当炎症反应时,组织细胞的花生四烯酸通过环氧酶合成前列腺素等炎性介质,并导致局部组织红、肿、热的症状。
该药主要通过抑制合成前列腺素所需要的环氧酶而起到调节体温和镇痛的作用,因其对炎性介质前列腺素合成的抑制作用部位不同于阿司匹林、布洛芬等,它主要抑制中枢神经系统部位,而不在外周神经系统。
对乙酰氨基酚作为解热镇痛药,常用于抗感冒药的组方中。
在美国,对乙酰氨基酚是消耗量最大的非处方镇痛药(每年大约有1亿人次服用),有200多个品种;在我国,对乙酰氨基酚也被广泛推荐用于成人和儿童的感冒发热、头痛以及其他疾病所致的发热和疼痛,有几十个品种[1]。
为加强含对乙酰氨基酚感冒药的使用安全,本文通过检索文献,把含对乙酰氨基酚感冒药所致的严重药品不良反应(adverse drug reaction,ADR)进行总结分析,提示在选用非处方药(OTC)对乙酰氨基酚感冒药注意安全,以避含对乙酰氨基酚抗感冒药的严重不良反应回顾张华锋彭桂清聂红兵(九江学院临床医学院附属医院,江西九江332000)【摘要】目的:总结含对乙酰氨基酚抗感冒药出现的不良反应。
方法:以“对乙酰氨基酚”为关键词检索1991-2010年CNKI中国期刊全文数据库,对其所导致的药害严重不良反应和死亡事件进行回顾分析。
结果:对乙酰氨基酚感冒药导致的严重不良反应主要涉及肝脏、肾脏、皮肤及其附件、血液系统等。
结论:在选用非处方药对乙酰氨基酚抗感冒药时要注意安全,以避免其严重不良反应的发生。
【关键词】对乙酰氨基酚;抗感冒药;药品不良反应;非处方药The Review on the Serious Adverse Drug Reactions Caused by Anti-cold Drugs Comprised of Paracetamol Zhang Huafeng,Peng Guiqing,Nie Hongbing(The Hospital Attached to the Clinical College of Jiujiang University,Jiangxi Jiujiang332000,China)ABSTRACT Objective:This article introduced the occurrence and adverse drug reactions(ADR)caused by using anti-cold drugs comprised of paracetamol.Methods:Literatures were retrieved from the China national knowledge infrastructure(CNKI)from1991to2010.The injury events caused by anti-cold drugs comprised of paracetamol were analyzed statistically.Results:The main clinical manifestations of the serious ADR cases involved hepar,kidney,skin and its appendants and blood system and so on.Conclusion:It is suggested that cautions should be paid when choosing OTC medicines such as anti-cold drugs comprised of paracetamol so as to avoid or reduce serious ADR.KEY WORDS Paracetamol;Anti-cold Drugs;Adverse Drug Reaction(ADR);OTC基金项目:九江学院科研项目立项课题(编号:10SK15)作者简介:张华锋,男,硕士,主要从事临床药学研究及药品不良反应监测工作。
对乙酰氨基酚简介)

【英文名称】 Paracetamol对乙酰氨基酚[1]【其他名称】扑热息痛,退热净,醋氨酚,Acetaminophen,Apamid,APAP 【常用商品名】;;醋氨酚;;;;;泰诺;对乙酰氨基酚;;【适应证】1.轻到中度的偏头痛的发作期治疗和难治性偏头痛。
2.奋力性和月经性头痛。
3.慢性发作性偏侧头痛。
4.紧张型头痛。
5.良性器质性头痛。
6.用于发热,也可用于缓解轻中度疼痛,如头痛、肌肉痛、关节痛以及神经痛、痛经、癌性痛和手术后止痛等。
尤其用于对或不能耐受的患者。
对各种剧痛及内脏平滑肌绞痛无效。
【药品分类】神经系统用药-抗偏头痛药对乙酰氨基酚为解热镇痛药,国际非专有药名为Paracetamol。
它是最常用的非甾体抗炎解热镇痛药,解热作用与阿司匹林相似,镇痛作用较弱,无抗炎抗风湿作用,是乙酰苯胺类药物中最好的品种。
特别适合于不能应用羧酸类药物的病人。
用于感冒、牙痛等症。
成分名称:对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚片[2]化学名:N-(4-羟基苯基)乙酰胺又称:对羟基苯基乙酰胺;;;对羟基乙酰苯胺;英文名称:4-Acetaminophenol;N-(4-hydroxyphenyl)-Acetamide;4'-hydroxyacetanilide 分子式:C8H9NO2分子式分子量:151.170结构:见图CAS No.:103-90-2上游原料:性状:棱柱体结晶或白色结晶性粉末。
无臭,味微苦。
熔点:168-172℃沸点:相对密度:1.293(21/4℃)结构简式稳定性:毒性:溶解情况:能溶于乙醇、丙酮和热水,微溶于水,不溶于石油醚及苯。
其它性质:饱和水溶液pH值5.5-6.5。
性状:白色结晶或结晶性粉末;无臭,味微苦。
1 药理毒理1.1 对乙酰氨基酚是(phenacetin)的体内代谢产物,属于苯胺类。
通过抑制体温调节前列腺素合成,减少素PGE1缓激肽和组胺等的合成和释放,PGE1是主要是作用神经中枢,它的减少将导致中枢体温调定点下降,体表温度感受器感觉相对较热,进而通过神经调节引起血管扩张的导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用,其抑制前列腺素合成的作用与阿司匹林相似,但抑制外周前列腺素合成作用弱,故解热镇痛作用强,抗风湿作用弱,对血小板凝血机制无影响。
对乙酰氨基酚及其前体中毒致肝损伤的解救

通 信 作 者 :刘 莹 ,Email:duyanhongzhang@163.com
是测定服药4h后的血 药 浓 度,并 且 可 以 通 过 比 较 药时曲 线 的 基 线 来 判 断 肝 损 害 发 生 的 危 险 性 . [5]
完全,主 要 应 用 于 术 后 中 等 轻 度 的 短 期 镇 痛,如 骨
科手术.临床常用剂量为 2g每日 2 次,日剂量不 超过8g,代谢成对 乙 酰 氨 基 酚 为 每 日 不 超 过 4g. 而当摄入对乙酰氨基 酚 超 过 12g肝 坏 死 风 险 显 著 增加,目前已有 报 道 术 后 给 予 盐 酸 丙 帕 他 莫 2g,2 次/d镇痛,8d后 出 现 转 氨 酶 显 著 升 高[3]. 临 床 医
乙酰氨基酚水溶性较差,难以制成静脉制 剂.注 射
用盐酸丙帕他莫为对乙酰氨基酚前体,水溶性 大 大
增加,于2006 年 在 我 国 生 产 上 市. 人 体 注 射 之 后
可迅速被血浆酯酶水解,释出对乙酰氨基酚而 起 作
用,1g 盐 酸 丙 帕 他 莫 分 解 可 以 释 放 出 0.5g 对 乙 酰氨基酚.注 射 剂 型 起 效 更 快,达 峰 时 间 短,作 用
如果患者摄入150mg/kg或总量超过 12g的 对乙酰氨基酚,都有严重 肝 坏 死 的 风 险 . [2] 使 用 可 比剂量时,<10 岁 儿 童 似 乎 对 对 乙 酰 氨 基 酚 急 性 过量更耐受,原因可能是儿童生成谷胱甘肽的能 力 更大[2].对乙酰氨基酚的中 毒 剂 量 并 非 固 定,慢 性 酒精中毒是其主要的危险因素之一.长期饮酒者 对对乙酰氨基酚有异乎寻常的敏感性,可能原因 为 长期饮酒可导致肝细胞内谷胱甘肽含量明显降低 或耗竭,并 可 增 加 CYP2E1、3A 数 量 和 活 性,导 致 毒性代谢产物明显增多 . [3] 因 此,如 果 在 服 药 期 间 饮酒,即使服药量很少也会在短时间内达到中毒 剂 量 . [4] 多数药 物 性 肝 损 害 严 重 病 例 是 服 用 对 乙 酰 氨基酚和饮酒共同作用的结果.
西药 牙痛
治疗牙痛的西药大全丁硼乳膏(雅皓)有消炎止痛作用。
适用于急慢性牙龈炎、口腔炎等引起的牙痛、牙龈出血、肿痛、溃疡、溢脓等症状。
丁细牙痛胶囊清热解毒,疏风止痛。
用于风火牙痛,症见:牙痛阵作,遇风即发,受热加重,甚则齿痛连及头部面部;或伴有牙龈肿胀,患处红、肿、热、痛,得凉痛减;或伴有口渴喜凉饮,便干溲黄,舌红或舍尖红,苔薄黄或苔白少津,脉浮数或脉弦。
急性牙髓炎、急性根尖周炎见上述症状者。
乙水杨胺片用于缓解轻至中度疼痛,如头痛、牙痛、神经痛。
乙酰水杨酸钙脲散600(速克痛600)主要用于感冒发热、头痛、牙痛、神经痛、月经痛、风湿及类风湿性关节炎,预防暂时性脑缺血发作,心肌梗死或其它手术后血栓形成。
二丙诺啡二苯米唑原料药人工牛黄甲硝唑胶囊(牙痛安、雷蒙舒雅、芽慷宁、伢疼克)用于急性智齿冠周炎、局部牙槽脓肿、牙髓炎、根尖周炎等。
卡巴匹林钙颗粒疼痛和发热性疾病的对症治a用于普通感冒或流行性感冒引起的发热,也用于缓解轻至中度疼痛如头痛、关节痛、偏头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经。
疗,退化性及炎性急、慢性风湿病的治疗。
去痛片用于发热及轻、中度的疼痛。
双氯芬酸钠片(奥贝) 1.急慢性风湿性关节炎、急慢性强直性脊椎炎、骨关节炎。
2.肩周炎、滑囊炎、肌腱炎及腱鞘炎。
3.腰背痛、扭伤、劳损及其他软组织损伤。
4.急性痛风。
5.痛经或子宫附件炎、牙痛和术后疼痛。
6.创伤后的疼痛与炎症,如扭伤、肌肉拉伤等;7.耳鼻喉严重的感染性疼痛和炎症(如扁桃体炎、耳炎、鼻窦炎等),应同时使用抗感染药物。
双氯芬酸钠缓释微丸用于:①缓解类风湿关节炎、骨关节炎。
脊柱关节病、痛风性关节炎、风湿性关节炎等各种慢性关节炎的急性发作期或持续性的关节肿痛症状;②各种软组织风湿性疼痛,如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛及运动后损伤性疼痛等;③急性的轻、中度疼痛如:手术、创伤、劳损后等的疼痛,原发性痛经,牙痛,头痛等。
双氯芬酸钠缓释片(天新利德、迪克乐克、扶他林、依尔松、芬迪宁) 1.急慢性风湿性、急慢性关节炎、急慢性强直性脊椎炎、骨关节炎。
新冠病毒感染对症用药目录(中药西药大全)
牛黄上清丸
43
牛黄解毒片
44
牛黄清火丸
45
栀子金花丸
46
新癀片
47
清咽滴丸
48
咳嗽,黄痰,
舌苔黄为主
复方鲜竹沥液
49
急支糖浆
50
肺力咳合剂
51
强力批把露
52
射麻口服液
53
牛黄蛇胆川贝液
54
通宣理肺丸/口服液
55
羚羊清肺丸/颗粒
56
清肺抑火丸
57
川贝批把膏
58
儿童清肺口服液
59
小儿肺热咳喘口服液
60
九味羌活丸
28
感冒疏风颗粒
29
四季感冒片
30
感冒软胶囊
31
芎菊上清丸
32
祖卡木颗粒
33
儿感清口服液
34
小儿柴桂退热口服液
新冠病毒感染者用药目录第一版(中药部分)
序号
症状
药品名称
35
咽痛、发热,舌苔黄
六神丸/胶囊
36
蓝芩口服液
37
蒲地蓝消炎口服液
38
西瓜霜润喉片
39
金嗓子喉片
40
金喉健喷雾剂
41
穿心莲内酯滴丸
14
板蓝根颗粒
15
复方银花解毒颗粒
16
银丹解毒颗粒
17
清肺排毒颗粒
18
疏风解毒颗粒/胶囊
19
化湿败毒颗粒
20
宣肺败毒颗粒
21
清开灵颗粒/片/胶囊/软胶囊
22
小儿豉翘清热颗粒
23
维C银翘片(中西复方制剂)
24
对乙酰氨基酚说明书
对乙酰氨基酚说明书对乙酰氨基酚说明书1. 产品名称:对乙酰氨基酚2. 主要成分对乙酰氨基酚主要含有对乙酰氨基酚(Paracetamol)作为活性成分。
其他辅助成分有:- 玉米淀粉- 丙烯酸共聚物- 聚乙烯吡咯烷酮- 甘油羧基硬脂酸酯- 聚乙二醇6000- 硬脂酸镁- 高度纤维化亚硫酸钠- 白糖- 焦亚硫酸钠- 二氧化硅胶- 镁硬脂酸3. 药物分类对乙酰氨基酚属于非处方药物。
它被用作退烧剂和镇痛剂。
4. 适应症对乙酰氨基酚适用于以下情况:- 缓解轻度至中度疼痛,如头痛、牙痛、肌肉疼痛、关节痛、月经痛等- 降低发热,缓解因感冒、流感及其他疾病引起的发热症状5. 使用方法5.1 儿童用量(2-12岁)- 3-4岁:每次口服80毫克,一日最多4次- 4-6岁:每次口服120毫克,一日最多4次- 6-8岁:每次口服160毫克,一日最多4次- 8-12岁:每次口服240毫克,一日最多4次5.2 成人和12岁以上的儿童用量每次口服500毫克,一日最多4次。
6. 注意事项- 请勿同时使用其他含有对乙酰氨基酚的药物,以避免服用过量。
- 若出现过敏或不适症状,请立即停止使用本药物,并咨询医生。
- 本药物对于某些特定人群可能不适用,例如对本品过敏者、肝功能不全者、严重高血压患者等,请在使用前咨询医生的建议。
7. 不良反应使用对乙酰氨基酚过程中,可能出现以下不良反应:- 皮疹、荨麻疹、血小板减少或血小板功能障碍等过敏反应- 肝脏损伤、肝功能异常- 呼吸困难、哮喘发作- 恶心、呕吐、腹痛、食欲不振如果出现以上不良反应,请立即停止使用本药物,并咨询医生。
8. 储藏请将对乙酰氨基酚存放在干燥、避光、避热的地方,远离婴儿和儿童。
9. 临床药物相互作用- 与戊二醛(二消缓)同步使用会增加肝脏毒性风险。
- 与咖啡因同步使用会增加中枢神经系统和心血管系统的不良反应。
- 与氨酚二滴定剂(ASA)同步使用会增加出血风险。
请在使用前咨询医生关于其他药物的相互作用。
熔融沉积3D_打印技术制备对乙酰氨基酚缓释片及其制剂学评价
熔融沉积3D打印技术制备对乙酰氨基酚缓释片及其制剂学评价陈铭ꎬ王琛ꎬ张志强ꎬ段美涛ꎬ任君刚ꎬ林海婷(厦门医学院ꎬ福建厦门361000)摘要:目的㊀基于熔融沉积成型技术制备对乙酰氨基酚(APAP)片并进行质量评价ꎬ为该技术应用于对乙酰氨基酚片剂的3D打印提供试验依据ꎮ方法㊀利用热熔挤出技术熔融沉积成型3D打印技术制备成型片剂ꎮ筛选过程中以片剂打印的完整性及体外释放累积百分率确定辅料的用量ꎬ最后以正交设计确定最优处方及工艺参数ꎬ并对所制备片剂的性能进行评价ꎮ结果㊀最终确定最佳处方为APAPʒ塑化乙基纤维素ʒ羟丙基甲基纤维素ʒ柠檬酸三乙酯=25ʒ50ʒ25ʒ10ꎬ打印温度为160ħꎮ该片剂的6h累计释放率约为50%ꎬ24h内体外释放度达90%以上ꎮ结论㊀成功制得对乙酰氨基酚片ꎬ所得产品外表完整ꎬ层间叠加较平整ꎬ体外释放较上市对乙酰氨基酚片剂缓慢ꎬ药物活性分子在试验温度下含量稳定ꎮ关键词:熔融沉积成型技术ꎻ3D打印ꎻ对乙酰氨基酚ꎻ制备工艺中图分类号:R944.4㊀文献标志码:A㊀文章编号:2095-5375(2024)02-0142-007doi:10.13506/j.cnki.jpr.2024.02.007PreparationofAcetaminophenSustained-releaseTabletsusingmeltdeposition3DprintingtechnologyanditspharmaceuticalevaluationCHENMingꎬWANGChenꎬZHANGZhiqiangꎬDUANMeitaoꎬRENJungangꎬLINHaiting(XiamenMedicalCollegeꎬXiamen361000ꎬChina)Abstract:Objective㊀Inthisstudyꎬthefeasibilityoffuseddepositionmolding(FDM)technologyforthepreparationofAcetaminophen(APAP)Tabletswasstudiedꎬwhichprovidedexperimentalbasisfortheapplicationofthistechnologyin3DprintingofAcetaminophenTablets.Methods㊀Usinghotmeltextrusion(HME)technologyandthefuseddepositionmodelingtechnologytopreparethemoldingtablets.Duringthescreeningprocessꎬtheamountandtypesofexcipientsꎬweredetermined.Thentheoptimalprescriptionandprocessparameterswerescreenedbyorthogonaldesign.Finallythecontentde ̄terminationꎬinvitroreleaseꎬscanningelectronmicroscopeandthermogravimetricanalysiswereevaluated.Results㊀Thefinaloptimized3DprintedAPAPtabletsprescriptionwasAPAPʒplasticizedethylcelluloseʒhypromelloseʒtriethylcitrate=25ʒ50ʒ25ʒ10ꎬtheoptimizedprintingtemperaturewas160ħ.Theinvitroreleaserateoftabletswasabout50%at6hourandwasover90%within24hours.Conclusion㊀APAPtabletsweresuccessfullyprepared.Theresultingproductappearsaflatsur ̄faceandthestackingoflayersisrelativelysmooth.ThetableshasaslowerinvitroreleaseratecomparedtoAPAPtablesonthemarket.Theactivepharmaceuticalingredientisstableincontentatthetesttemperature.Keywords:Fuseddepositionmoldingtechnologyꎻ3DprintingꎻAcetaminophenꎻTechnologyofpreparation㊀㊀3D打印成型技术(3Dprintingtechnology)ꎬ又称增材制造技术(additivemanufacturingtechnology)ꎬ是一种通过特定的成型设备ꎬ将粉末㊁液体或者丝状辅料ꎬ通过逐层打印的方式来构造重现数字模型文件的技术ꎮ3D打印凭借其独特的个性化㊁设计性优势ꎬ逐渐被应用于药物制剂领域[1]ꎮ目前ꎬ药物制剂生产过程中所运用到的3D打印技术主要包括熔融沉积法㊁物料喷射法㊁粉末床熔融㊀基金项目:厦门医学院校级课题[No.KPT2020-03(2)]作者简介:陈铭ꎬ女ꎬ硕士ꎬ研究方向:药物递送系统ꎬE-mail:cm2022@xmmc.edu.cn法㊁光聚合法等[2]ꎬ其中熔融沉积成型技术(fuseddepositionmodelingꎬFDM)是挤出成型技术中应用较广泛的技术之一[3]ꎮFDM是一种利用热塑性长丝为起始材料ꎬ并将其通过熔融挤出ꎬ进行层层黏结㊁创建3D对象的技术[4]ꎮFDM3D打印过程的一般包括建模㊁载药长丝的取得及目标制剂的打印几个步骤[5]ꎮ其中热熔挤出(hotmeltextrusionꎬHME)技术常与FDM3D打印技术联合ꎬ通过将药物与辅料投入挤出机中熔融混合ꎬ生产出质量优良的高质量中间体细丝以供后续制备ꎮ常用于细丝制备的一些常见聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)㊁聚乙烯醇(PVA)和聚乳酸等[6]ꎬ这些聚合物常常具有较好的生物可降解性㊁较低的毒性和良好的熔融加工性ꎮ通过将活性药物成分结合在这些聚合物基质中ꎬ可使得药物稳定性增加ꎬ分布更加均匀ꎮ同时ꎬ通过合理的辅料设计(如添加适宜的增塑剂)可增加细丝的光滑度㊁平整性与机械强度ꎬ从而利于后续片剂的制备[7]ꎮ相较于传统片剂的烦琐压片工艺ꎬFDM3D打印技术不需要将药物与辅料预混合㊁制粒㊁干燥㊁压片ꎬ而只需要制备出适合3D打印机进料口直径的线材ꎬ便可以通过在打印平面上层层叠加成片剂形状[8]ꎮ其简单便捷㊁省时高效的操作工序ꎬ可大大节省制剂制备时间ꎮ对乙酰氨基酚是临床上常用的非甾体抗炎药ꎬ常被用于退热㊁缓解疼痛ꎮ对乙酰氨基酚微溶于水[9]ꎬ其吸收由溶出速率决定ꎬ常导致生物利用度下降ꎮ目前ꎬ对乙酰氨基酚上市的剂型包括片剂㊁注射剂㊁栓剂㊁胶囊剂㊁颗粒剂㊁滴剂㊁凝胶剂等ꎬ其中片剂类型包括普通片㊁缓释片㊁控释片㊁咀嚼片和泡腾片等[10-12]ꎮ例如ꎬ国家药监局通过快速审批通道ꎬ批准了对乙酰氨基酚维生素C泡腾片等新冠病毒感染对症治疗药物上市ꎬ取得显著成效ꎮ然而对乙酰氨基酚常易产生较强的肝肾毒性ꎬ市售对乙酰氨基酚片仍存在剂量控制㊁突释毒性等方面的问题[13]ꎬ导致治疗效果不佳或产生潜在肝肾功能损伤ꎮ目前ꎬ研究者正在致力于研发更多对乙酰氨基酚新剂型ꎬ以提高生物利用率ꎬ提高治疗效率ꎮ如用结合个性化3D打印技术进行制备ꎮ例如ꎬ刘伯石等[14-15]运用热熔挤出3D打印技术以soluplus为热熔基质㊁PEG6000作为增塑剂成功制备对乙酰氨基酚片ꎬ证实了对乙酰氨基酚新剂型研发可行性及潜力性ꎮ本文旨在使用熔融沉积成型技术制备对乙酰氨基酚(acetaminophenꎬAPAP)片ꎬ通过过程优化设计ꎬ实现过程简单ꎬ剂量可控的对乙酰氨基酚缓释片剂制备ꎬ充分发挥3D打印技术在制备片剂中的独特优势ꎬ使对乙酰氨基酚在片剂中缓慢释放ꎬ为对乙酰氨基酚片剂提供简捷可控的新制备方法ꎬ为3D打印技术临床应用提供前期试验依据及理论可行性探索ꎮ1㊀仪器与试剂1.1㊀仪器㊀MininCTW热熔挤出机(德国Thermo公司)ꎻBCN3D3D打印机(美国Sigma公司)ꎻElite8药物溶出度仪(美国Hanson公司)ꎻUV-1800紫外-分光光度计(日本岛津公司)ꎻUVmini-1240紫外-分光光度计(日本岛津公司)ꎻMNT-150游标卡尺(德国美耐特公司)ꎻAR124CN天平(美国奥豪斯公司)ꎻFlexSEM1000扫描电镜(日本日立公司)ꎻDSC200F3热重分析仪(德国耐驰公司)ꎮ1.2㊀试剂㊀对乙酰氨基酚(acetaminophenꎬAPAPꎬ上海阿拉丁生化科技股份有限公司ꎬ批号:G2017182)ꎻ乙基纤维素(ethylcelluloseꎬECꎬ上海阿拉丁ꎬ批号:E110667)ꎻ羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcelluloseꎬHPMCꎬ上海阿拉丁生化科技股份有限公司ꎬ批号:L1904117)ꎻ聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(kollidonVA64ꎬ上海麦克林生化科技股份有限公司ꎬ批号:C10726892)ꎻ柠檬酸三乙酯(triethylcitrateꎬTECꎬ上海麦克林生化科技股份有限公司ꎬ批号:C12021119)ꎻ盐酸(hydro ̄chloricacidꎬHClꎬ西陇科学股份有限公司ꎬ批号:2004181)ꎻ共聚维酮S-630(polyplasdoneS-630ꎬ上海森君化工制剂辅料有限公司ꎬ批号:0002268269)ꎻ丙烯酸树脂[EudragitRS100ꎬ赢创特种化学(上海)有限公司ꎬ批号:B180808811]ꎻ聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物(kollicoatIRꎬ北京凤礼精求医药股份有限公司ꎬ批号:91613924U0)ꎮ2㊀试验方法2.1㊀制备工艺流程㊀将对乙酰氨基酚与辅料以一定的比例混合均匀ꎬ在双螺杆热熔挤出机上以一定的温度通过挤出口挤出ꎬ通过改变模孔直径制备适合3D打印机进料口的线材ꎮ进行计算机模型建立(123DesignSoftware)ꎬ构建大小为14mmˑ20mmˑ4mm的药片ꎮ同时对该药片进行模型切片(BCN3DCure)ꎬ调整参数至3D打印设备所能识别的信号(gode格式文件)ꎬ将上述制备的线材通过进料口直径为2.85mm的打印机ꎬ在一定的温度下熔融ꎬ经直径为0.4mm的喷嘴在平台上逐层叠加成目标产品ꎮ2.2㊀含量测定2.2.1㊀专属性考察㊀精密称取约对乙酰氨基酚40mgꎬ于250mL容量瓶中定容ꎬ稀释20倍ꎬ得浓度8μg mL-1的对乙酰氨基酚溶液ꎬ同法制备不含对乙酰氨基酚的阴性对照溶液ꎮ用紫外分光光度计对上述溶液进行吸收波长扫描ꎬ确定最大吸收波长ꎮ紫外分光光度测定按照«中国药典»2020年版ꎬ照紫外-可见分光光度法(通则0401)测定ꎮ2.2.2㊀线性关系与范围考察㊀精密称取对乙酰氨基酚ꎬ并按上述方法配制成浓度为4㊁5㊁6㊁7㊁8㊁9㊁10μg mL-1的对乙酰氨基酚溶液ꎬ在最大吸收波长处测定吸光度(A)ꎬ绘制回归曲线ꎮ2.3㊀热重分析㊀利用热重分析技术对主药进行分析ꎮ参数设定为:升温速率10K min-1ꎬ升温范围25~600ħꎬ氩气流速5mL min-1[14]ꎮ2.4㊀处方工艺筛选2.4.1㊀辅料的初步选择㊀将对乙酰氨基酚以及载体辅料:乙基纤维素(EC-N14)㊁聚乙烯吡咯烷酮 乙酸乙烯酯共聚物(kollidonVA64)㊁丙烯酸树脂(eudragitRS100)㊁聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物(kol ̄licoatIR)㊁共聚维酮S-630(COPS-630)ꎬ进行材料的单独挤出试验ꎬ初步探索各种辅料的挤出温度及挤出性能ꎬ通过比较不同载体辅料挤出的线材质量ꎬ对辅料进行初步筛选ꎮ将对乙酰氨基酚与各辅料以比例为23ʒ77混合后挤出[10]ꎬ通过观察对比ꎬ比较不同处方挤出物的黏度㊁光滑度㊁韧性㊁均匀性㊁直径等进行进一步的筛选ꎮ2.4.2㊀处方单因素考察2.4.2.1㊀增塑剂考察㊀对增塑剂柠檬酸三乙酯(TEC)㊁三乙酸甘油酯(GTA)㊁聚乙二醇(PEG)6000进行筛选ꎬ并用筛选后的优化增塑剂进行用量筛选ꎬ以相当于处方EC量的5%㊁10%㊁15%㊁20%㊁25%ꎬ考察选用的增塑剂的用量对挤出温度及挤出物的影响ꎮ在预试验过程中ꎬ发现柠檬酸三乙酯(TEC)作为EC的增塑剂能较好地改善挤出物的脆性ꎬ增加韧性ꎬ利于片剂的顺利打印ꎮ2.4.2.2㊀致孔剂种类考察㊀在体外预试验过程中发现由上述辅料制备的对乙酰氨基酚片24h累计释放度不足10%ꎬ因此对致孔剂羟丙基甲基纤维素(HPMC)㊁微晶纤维素(MCC)㊁氯化钠(NaCl)进行筛选ꎮ2.4.2.3㊀对乙酰氨基酚含量对打印结果影响考察㊀固定EC与HPMC的比例为3ʒ1ꎬ设置对乙酰氨基酚的含量为20%㊁25%㊁30%ꎬ与辅料混合均匀后进行挤出后打印成片剂ꎬ观察片剂的完整性ꎮ2.4.2.4㊀塑化EC与HPMC的比例㊀塑化EC与HPMC的比例对挤出温度及体外释放的影响考察:固定对乙酰氨基酚的含量为25%ꎬ设置不同EC与HPMC的比例进行挤出制备线材ꎮ制备的片剂照体外释放项下的方法进行溶出度测定ꎮ2.4.3㊀工艺参数单因素考察2.4.3.1㊀挤出温度㊁转速影响考察㊀按处方以等量递加的方法混合粉末ꎬ设置挤出温度为130㊁135㊁140ħꎬ通过挤出模孔为2mm的模口挤出ꎬ用游标卡尺测量挤出线材的直径ꎮ挤出转速对挤出线材直径的影响考察:按处方量将粉末混合均匀ꎬ挤出转速设定为10㊁30㊁60r min-1ꎬ挤出的模孔直径为2mmꎬ挤出的线材直径用游标卡尺测量ꎮ2.4.3.2㊀打印温度对片剂外观和累计释放度的影响考察㊀按处方量将各物料混合均匀ꎬ经热熔挤出机挤出成线材后ꎬ在不同的温度下打印ꎬ照体外释放项方法进行溶出度的测定ꎮ2.4.4㊀正交试验㊀通过上述处方及工艺参数单因素考察ꎬ发现塑化EC与HPMC的比例㊁打印温度是影响药物溶出度及片剂外观的重要因素ꎮ为了考察2种因素之间的相互作用ꎬ进一步优化处方ꎬ对其进行两因素三水平的试验设计ꎬ以药物在2(Q2)及12h(Q12)时的累积释放百分率㊁片剂外观为评价指标ꎬ进行综合评分(满分为100分)ꎬ其中Q2占50%ꎬQ12占30%ꎬ片剂外观占20%ꎬ外观评价包括片剂完整性和层间叠加平整性ꎮ正交试验设计(因素㊁水平)见表1ꎮ表1㊀正交设计试验的因素及水平水平塑化ECʒHPMC打印温度/ħAB评价指标X155ʒ20160外观:20%X250ʒ25165Q2:50%X345ʒ30170Q12:30%2.5㊀体外释放度考察㊀对乙酰氨基酚片的体外释放度考察照«中国药典»2020年版释放度测定法规定进行(通则0931第一法)测定ꎮ取900mL溶出介质ꎬ在时间点为30min㊁2㊁4㊁8㊁12㊁24h时采集样品10mLꎬ同时补充同温介质10mLꎬ累积释放百分率Q用如下公式计算[16]:Q(%)=V0ˑCt+Viˑðt-1n=1Ci()/WˑFˑ1000()ˑ100其中ꎬV0表示溶出试验选择介质的总体积(mL)ꎬCt表示取样各时间点的药物浓度(μg mL-1)ꎬVi表示各时间点取样的体积(mL)ꎬCi表示各时间点的药物浓度ꎬW表示对乙酰氨基酚片的重量(mg)ꎬF表示对乙酰氨基酚在制剂中的含药量(%)ꎮ2.6㊀扫描电镜㊀取对乙酰氨基酚片ꎬ将其放置在导电黏合剂上ꎬ真空喷金15s后ꎬ在超高分辨率场发射扫描电子显微镜下进行观察ꎬ捕获线材的表面和横截面ꎬ考察片剂的表面结构ꎮ2.7㊀差示扫描量热法㊀将对乙酰氨基酚原料粉末㊁辅料混合粉末㊁对乙酰氨基酚与辅料混合粉末与对乙酰氨基酚片研磨粉4组置于铝坩埚中ꎬ用差示扫描量热仪以10K min-1升温速率扫描ꎬ升温范围0~300ħꎬ得DSC图谱ꎬ观察不同组粉末随温度变化的供热速率差曲线ꎬ分析对乙酰氨基酚的晶型结构变化ꎮ3㊀结果与讨论3.1㊀方法学考察3.1.1㊀专属性考察㊀紫外光谱图显示在257nm波长处ꎬ对乙酰氨基酚对照品和供试品有最大吸收峰ꎬ而空白辅料在此波长下无明显的吸收峰ꎬ说明辅料在257nm附近对主药的吸收峰无干扰ꎮ故选择测定的最大吸收波长为257nmꎮ3.1.2㊀线性评价考察㊀通过紫外分光光度计测量后ꎬ以吸光度为纵坐标(Y)ꎬ以对乙酰氨基酚浓度为横坐标(X)进行线性回归ꎬ即得257nm波长处不同浓度对乙酰氨基酚溶液的吸光度(A)与其浓度(μg mL-1)的回归方程ꎮ曲线方程为:Y=0.0716X+0.0012ꎬR2=0.9998ꎬ结果表明在浓度范围4~10μg mL-1范围内ꎬ有良好的线性关系ꎮ3.2㊀热重分析结果㊀对乙酰氨基酚热重分析结果如图1所示ꎮ可见对乙酰氨基酚在205ħ时开始降解ꎬ378ħ时降解完全ꎬ片剂打印在试验温度为160~170ħ时含量稳定ꎮ图1㊀对乙酰氨基酚热重分析结果3.3㊀处方工艺筛选结果3.3.1㊀辅料的初步选择㊀由表2可知ꎬ对乙酰氨基酚与不同辅料混合后挤出的线材之间差异较大ꎬ其中kollidonVA64㊁EudragitRS100挤出线材的内部有气泡ꎬ经打印机喷嘴挤出的细丝也有气泡ꎬ打印出的片剂外观粗糙ꎻCOPS-630挤出线材的直径粗细不均ꎬ并且其间隔范围较大ꎻKollicoatIR挤出线材的韧性较差ꎬ并且其与API挤出的线材均匀性较差ꎮ而以EC为辅料挤出的线材较光滑㊁均匀性较好ꎮ经过对辅料挤出结果的综合评价ꎬ最终选择作为对乙酰氨基酚的载体基质为ECꎬ其直径粗细较均匀ꎬ并且略小于打印机进料口直径的2.85mmꎮ3.3.2㊀工艺参数单因素考察㊀经筛选后挤出的线材较脆ꎬ打印有中断现象ꎬ无法打印出完整的片剂ꎬ考虑进一步加入增塑剂如柠檬酸三乙酯改变其流变学特性改善此现象ꎮ增塑剂种类及用量考察结果如表3所示ꎬ选用优选后的增塑剂TECꎬ后进一步考察其用量对挤出温度及挤出线材的影响ꎮ结果表明加入增塑剂的处方挤出温度较未加入增塑剂处方高ꎬ增塑剂的用量为5%㊁10%的处方在挤出温度为170ħ时能较好地挤出ꎻ增塑剂用量为15%㊁20%的处方在165ħ时就能顺利挤出ꎬ并且用量为20%时的线材韧性较用量为5%㊁10%㊁15%的挤出效果好ꎻ而用量为25%的处方制备出的线材较软ꎬ在打印机的进料口处流动性较差ꎬ导致打印不顺畅ꎬ故优先选用的TEC的用量为处方量EC的20%ꎮ表2㊀不同辅料㊁挤出温度所得含药/空白线材的外观表征材料含药/空白温度/ħ黏度光滑度韧性均匀度颜色kollidonVA64空白120高光滑好差无色透明EC含药145中粗糙一般好淡黄微透明空白140中光滑差好微乳白色kollicoatIR含药175低较光滑好好褐黄色空白140低粗糙差差乳白色EudragitRS100含药150高光滑一般一般淡黄透明空白165高较粗糙一般一般黄色COPS-630含药120高光滑差一般淡黄透明空白120高较粗糙好好乳白色㊀注:黏度分为低㊁中㊁高3个档次ꎻ光滑度分为粗糙㊁较光滑㊁光滑3个档次ꎻ均匀性及韧性分为差㊁一般㊁好3个档次ꎻ - 表示该温度下成液体或已经焦化ꎮ表3㊀加入不同种类增塑剂后线材质量表征种类挤出温度/ħ颜色韧性均匀性连续性直径/mmPEG6000160微黄差好差2.84GTA160微白中差好2.50TEC160黄好好好2.60㊀㊀筛选试验中同样考察了致孔剂种类对最终药物释放度的影响ꎮ结果表明当HPMC作为致孔剂ꎬ增加溶出度的效果最好ꎬ其24h平均累积释药度95%以上ꎬ效果优于NaCl(69.11%)与MCC(43.09%)ꎮ在加入致孔剂后ꎬ进一步对主药含量㊁比例等因素进行了筛选ꎬ结果表明主药含量为20%㊁25%的线材在打印过程中较流畅ꎬ并且片剂外观较好ꎻ主药含量为30%的线材ꎬ易堵住打印机的喷嘴ꎬ无法打印片剂ꎮ故选择主药含量为25%的线材ꎮ同时ꎬ塑化EC:HPMC的比例对片剂外观的影响较轻ꎬ对体外释放结果影响比较显著ꎮ3.3.3㊀工艺参数单因素评价㊀经筛选ꎬ处方在130ħ时无法顺利挤出ꎻ135ħ时挤出的线材韧性适中ꎬ挤出的线材均匀性均较好ꎬ直径为2.60mmꎻ140ħ时挤出的线材由于挤出时温度较高ꎬ可塑性较强ꎬ由于重力的作用ꎬ线材被拉长ꎬ其直径变细甚至断成两截ꎮ因此优先选用的挤出温度为135ħꎮ通过改变挤出转速发现挤出转速应设定在10~60r min-1之间ꎮ在此转速下ꎬ挤出线材的直径大于2mm(2.58~2.62mm)ꎬ小于进料口直径(2.85mm)ꎬ能顺利地打印片剂ꎮ而当打印温度较高时ꎬ线材熔融堆积导致打印机喷嘴吐丝量过多ꎬ层间叠加不平整ꎻ打印温度较低时ꎬ由于线材熔融的时间延长ꎬ导致打印机在运行过程中吐丝不均匀ꎬ片剂成型性较差ꎮ3.3.4㊀正交试验结果㊀经表1确定正交设计试验的因素及水平ꎬ并经由表3确定正交设计评分标准ꎮ通过外观㊁体外2h释放率及体外12h释放率评价处方得分ꎬ正交设计试验方案及结果见表4~5ꎮ由正交试验结果可知ꎬ塑化EC与HPMC的比例是影响药物体外释放的主要因素ꎬ打印温度主要影响片剂的外观ꎬ经正交试验优化后的塑化EC与HPMC的最佳比例为50ʒ25ꎬ最佳打印温度为160ħꎮ表4㊀正交设计评分标准表评分指标等级得分Q2(50分)36%<Q<40%30%<Q<36%2526~503.4㊀成片含量测定与体外释放结果考察㊀按前述方法检测对乙酰氨基酚片中的含量及其体外释放规律ꎮ含量测定结果显示使用FDM技术制备的对乙酰氨基酚片的含量为96.92%ꎬRSD为0.1%ꎬ符合药典规定ꎮ体外释放结果表明所制备的对乙酰氨基酚片释放时间约为24hꎬ较多数上市对乙酰氨基酚片剂而言可实现缓慢释放[17]ꎬ其6h释放率约50%ꎬ且药物累积释放可达95%以上ꎮ3.5㊀对乙酰氨基酚片释放前后扫描电镜结果考察㊀对乙酰氨基酚粉末及对乙酰氨基酚片扫描电镜结果如图2~3所示ꎮ图3描述了3D打印对乙酰体外释放前后外观及显微状态图ꎮ由图2(a)可知ꎬ对乙酰氨基酚片在释放前形状均匀ꎬ外观完整ꎬ表面结合紧密ꎬ成椭圆形片状ꎮ同时ꎬ其显微镜下电镜图可见片剂内部药物与辅料之间结合致密[见图2(b)]ꎬ不存在明显空隙ꎮ由图2(c)的片剂侧面显微镜下图可见片剂释放药物前ꎬFDM3D打印效果良好ꎬ层间紧密堆积ꎬ层层叠加且层间叠加平整ꎮ将对乙酰氨基酚片于适当溶剂中释放24h后ꎬ片剂总体外观较先前变化不大[见图2(a)]ꎬ其微观表面较释放前相比出现轻微溶蚀现象[见图2(e)]ꎬ红色箭头处)ꎬ但表面结合仍然紧密ꎮ片剂层间叠加依然稳固ꎬ药片释放前后的总体骨架变化不大ꎬ但侧视显微图中可见层内出现轻微空隙[见图2(f)]ꎬ红色箭头处)ꎬ考虑可能是释放过程中的水分渗入作用导致ꎮ由图2可推断ꎬ药物可能在水不溶性骨架材料乙基纤维素中以骨架溶蚀的方式缓慢释放ꎮ表5㊀正交设计试验方案及结果编号AB外观得分Q2Q12累积释放率(%)得分累积释放率(%)得分最终得分1112024.922558.8010552129.524.792567.581044.53135.528.992555.831040.54211135.674580.6930865221335.484579.3820786237.524.322557.341042.57312037.152585.0930758321337.362584.70306893314.536.492581.673069.5K1140183.5K2206.5190.5K3212.5152.5k146.6761.17k268.8363.50k370.8350.83极差10258.5因素主次A>B最优方案A2B13.6㊀对乙酰氨基酚在制备过程晶型变化考察㊀对乙酰氨基酚在制备过程中的晶形变化考察结果如图㊀a.体外释放前片剂外观图ꎻb.体外释放前片剂表面图ꎻc.体外释放前片剂侧视图ꎻd.体外释放24h后外观图ꎻe.体外释放24h后片剂表面图ꎻf.体外释放24h后片剂侧视图图2㊀体外释放前后对乙酰氨基酚片剂外观㊁显微状态图3所示ꎮ由图3(a)可知ꎬ显微镜下对乙酰氨基酚粉末(左)及对乙酰氨基酚片剂中(右)均出现立方体型晶体状物质ꎬ由此推测对乙酰氨基酚粉末以结晶形式单独存在ꎬ并且在片剂中可能仍然以结晶形式分布于辅料中ꎬ且表现为立方体晶形状ꎮ进一步由DSC图谱可推断[见图3(b)]ꎬ纯对乙酰氨基酚原料药在未加热时晶型为formI(单斜型ꎬ熔融温度为168~172ħ)ꎮ对乙酰氨基酚原料药与辅料混合时ꎬ对乙酰氨基酚晶型部分转变为formⅡ(正交型)ꎬ范围变宽ꎬ推测部分晶型的转变与大分子辅料中羧基㊁羧酸的参与相关[18]ꎮ而在经过FDM3D打印的对乙酰氨基酚片剂中ꎬ经过对乙酰氨基酚原料药与辅料混合加热ꎬ对乙酰氨基酚晶体存在形式全部转变为formⅡ(正交型ꎬ熔融温度为154~160ħ)ꎮ该转变符合文献中温度升高时对乙酰氨基酚的晶型转换规律[19]ꎮ4㊀讨论与结论FDM技术在制剂生产的3D打印中应用最为广泛ꎬ目前已可用于各种片剂及缓㊁控释制剂的制备ꎮ本试验中ꎬ以对乙酰氨基酚为主药ꎬ以聚乙烯醇(PVA)㊁聚乳酸(PLA)㊁羟丙基纤维素(HPC)㊁纤维素衍生物等热塑性聚合物为辅料ꎬ通过热熔挤出技术挤出长丝ꎬ并检验了打印过程的流畅性(进料是否顺畅)㊁黏弹性(挤出是否顺畅)与室温成型性等ꎮ热熔挤出步骤不仅影响着制剂的可打印性ꎬ也影响打印片剂的硬度㊁崩解㊁溶出等关键性能ꎮ通过筛选ꎬ确定了最优处方组成为APAPʒ塑化ECʒHPMC=25ʒ50ʒ25ꎬTEC用量为20%ECꎮ筛选出最优长丝辅料后ꎬ本试验进一步对挤出与打印参数(如挤出温度㊁挤出速度㊁打印温度等)进行筛选ꎬ以实现最佳的片剂机械性质及释药特性ꎮ通过考察ꎬ最终确定挤出转速为30r㊀a.对乙酰氨基酚制品显微状态图ꎬ左为对乙酰氨基酚粉末ꎬ右为对乙酰氨基酚片ꎻb.对乙酰氨基酚原料药㊁辅料㊁原辅料混合㊁及片剂粉末差示量热扫描图图3㊀对乙酰氨基酚制品显微状态及差示量热扫描图min-1ꎬ挤出温度为135ħꎮ此外ꎬ打印温度主要影响片剂的表观及体外释放结果ꎬFDM技术的打印温度范围通常介于150~230ħ之间ꎮ通过试验发现ꎬ打印温度160~170ħ时ꎬ制备的片剂外观完整㊁层间叠加平整ꎬ对乙酰氨基酚在试验温度下稳定ꎬ含量测定合格ꎬ24h体外释放累积百分率90%以上ꎬ预测药物以骨架溶蚀的方式缓慢释放ꎮ在药剂学领域ꎬ活性药物成分的生物利用度的提高是当前药物开发中面临的最大挑战之一ꎬ而影响生物利用度的最常见问题则是水溶性问题ꎮ以对乙酰氨基酚为例ꎬ其高结晶度凝聚可能会降低其溶解度ꎬ从而影响其生物利用率ꎮ基于此ꎬ使用更多的可溶性固体形式ꎬ如多晶或无定形系统ꎬ可以增加溶解度ꎬ提高生物利用度[20-21]ꎮ而FDM3D打印技术即是最常见的实现多晶共存㊁无定型系统的形成的工艺之一ꎮ同时ꎬFDM3D打印常可通过固化熔体的致密性减慢药物的释放ꎬ从而相应地减缓药物在体内的代谢与排泄ꎮ这种熔融效应同样也可解决压片过程中乙基纤维素㊁羟丙基甲基纤维素等高分子辅料出现的可压性差㊁密度差异大㊁难以混匀等问题ꎮ在适宜的温度下(160ħ)及增塑剂柠檬酸三乙酯的参与下ꎬ高分子辅料被制备为机械强度更高的片剂ꎬ其硬度增加㊁脆碎度减小ꎬ层间结合更加紧密ꎬ成形性增加[7]ꎮFDM3D打印技术可实现对3D建模的最大化还原ꎮ本试验中ꎬ质量优良的载药细丝为3D建模的重现提供了基础ꎬ在此基础上对乙酰氨基酚缓释片剂的成功制备也为3D打印药品的个性化定制提供了可行性证明ꎮ通过简单改变3D模型的尺寸ꎬ即可影响最终成片的尺寸与剂量ꎬ为幼儿㊁老人等特殊人群实现定制服药[22]ꎮ同时ꎬ若在设计过程中换用低密度辅料ꎬ改变载药细丝的密度ꎬ则可使得片剂在胃中漂浮ꎬ从而增加其胃滞留时间[23]ꎮ然而ꎬ目前关于FDM3D打印的相关设计仍然限于热塑材料的打印ꎮ如何进一步的优化FDM3D技术过程的局限性ꎬ降低打印过程中材料的黏度ꎬ发挥更多辅料运用于药剂学领域的作用ꎬ仍需要进一步研究与改进ꎮ同时ꎬ由于过程的难以量产性ꎬ如何对3D打印技术进行监管㊁技术更新等一系列的问题仍值得探讨ꎮ如何更充分地利用3D打印技术的优势ꎬ发挥其个性化制剂研发特征ꎬ增强多学科融合ꎬ是未来仍需考虑与优化的方向ꎮ相信随着技术的不断成熟ꎬ3D打印技术在制剂行业的应用会更加广泛ꎮ参考文献:[1]㊀王森怡ꎬ李思佳ꎬ涂迎盈ꎬ等.3D打印技术在口服固体制剂中的应用与挑战[J].中国新药杂志ꎬ2020ꎬ29(8):881-889.[2]MARTAFSꎬRUIMAPꎬSERGIOS.Hot-meltextrusion:aroadmapforproductdevelopment[J].AAPSPharm 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对乙酰氨基酚缓释片
修订日期:2007年4月9日
药品名称:
【通用名称】对乙酰氨基酚缓释片
【商品名称】泰诺林 Tylenol
【英文名称】 Paracetamol Sustained-Release Tablets
【汉语拼音】 Dui Yi Xian An Ji Fen Huan Shi Pian
成份:
本品每片含主要成份对乙酰氨基酚0.65g,辅料为粉状纤维素、淀粉、羟乙基纤维素、聚维酮、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、欧巴代和棕榈蜡。
所属类别:
化药及生物制品>> 解热镇痛抗炎药>> 苯胺类
化药及生物制品>> 神经系统药物>> 抗偏头痛药
性状:
本品为白色薄膜衣异形片,除去薄膜衣显白色或类白色。
作用类别:
本品为解热镇痛类非处方药品。
适应症:
用于普通感冒或流行感冒引起的发热,也用于缓解轻中度疼痛如头痛、关节痛、偏头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经。
规格:
0.65克
用法用量:
口服。
成人一次1~2片,12~18岁儿童一次1片,若持续发热或疼痛,每8小时一次,24小时不超过3次。
不良反应:
偶见皮疹、荨麻疹、药热及粒细胞减少。
长期大量用药会导致肝肾功能异常。
禁忌:
肝、肾功能不全者禁用。
注意事项:
1.不推荐12岁以下儿童使用本品。
2. 应整片服用,不得碾碎或溶解后服用。
3.本品为对症治疗药,用于解热连续使用不得超过3天,用于止痛不得超过5天,症状未缓解请咨询医师或药师。
4.对阿司匹林过敏者慎用。
5.不能同时服用其他解热镇痛药的药品(如某些复方抗感冒药)。
6.肝肾功能不全者慎用。
7. 孕妇及哺乳期妇女慎用。
8.服用本品期间不得饮酒或含有酒精的饮料。
9.对本品过敏者禁用,过敏体质者慎用。
10.当本品性状发生改变时禁用。
11.请将本品放在儿童不能接触的地方。
12.如正在使用其他药品,使用本品前请咨询医师或药师。
药物相互作用:
0. 1. 应与巴比妥类(如苯巴比妥)或解痉药(如颠茄)的患者,长期应用本品可致肝损害。
2. 本品与氯霉素同服,可增强后者的毒性。
3. 如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用,详情请咨询医师或药师。
药理作用:
本品能抑制前列腺素合成,具有解热镇痛作用。
本品由速释层和缓释层两部分组成,口服后速释层中对乙酰氨基酚迅速溶出而被吸收,产生解热止痛作用,缓释层则缓慢释放对乙酰氨基酚,使作用持续8小时之久。
贮藏:
遮光,密闭保存。
包装:
铝塑板装,6片/板,6或18片/盒。
有效期:
36个月
执行标准:
WS1-(X-347)-2004Z
批准文号:
国药准字H20010394
生产企业:
上海强生制药有限公司。