HPV分型检测在子宫颈高级别鳞状上皮内病变治疗后随访中的临床意义

资料与方法
一、资料来源 2006 年 12 月至 2009 年 1 月在中国医学科学院 北京协和医学院肿瘤医院诊治的 HSIL 患者共 304 例进行筛选，对符合下述纳入、排除标准者进行前 瞻性观察，具体观察方案为自锥切手术后每 6 个月 复查 HPV 分型检测及子宫颈液基细胞学检查等， 随访至病变复发或术后 18 个月。本研究具体的纳 入标准：（1）病理科医师复阅病理切片，根据子宫颈 病变的组织学分级标准确定为 HSIL，即 CINⅡ～ Ⅲ；（2）未合并恶性肿瘤，包括子宫颈癌；（3）治疗方
中华妇产科杂志 2015 年 4 月第 50 卷第 4 期 Chin J Obstet Gynecol，April 2015, Vol. 50, No. 4
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individual high risk HPV infections (P＞0.05). Seventeen recurrent cases (7.1% ) were identified in 238
treatment have a low risk of recurrence. 【Key words】 Cervical intraepithelial neoplasia; Papillomaviridae; Conization; Neoplasm
recurrence, local

子宫颈高级别鳞状上皮内病变[HSIL；指子宫 颈上皮内瘤变（CIN）Ⅱ和Ⅲ]的治疗方法仍以子宫 颈锥切术为主，包括子宫颈冷刀锥切或环形电极切 除术（LEEP）。据报道，CIN 复发和残存的概率为 5%～25%[1-2]，多数治疗失败发生在术后 2 年内。还 有研究发现，HSIL 患者治疗后除复发外，其远期子 宫颈癌的发生风险也比普通人群增高[3]，但死亡风 险并没有升高 。 [4] 目前，尚缺乏有效的指标预测 CIN 患者治疗后病变复发或进展的风险。细胞学 检查是高级别子宫颈病变治疗后随访的主要方法， 但有一定的假阴性率，敏感度也不高。自从 HPV 检测广泛应用于临床以来，有研究显示 HPV 检测 可能是一个不错的预测复发的指标[5]。越来越多的 证据表明，不同亚型的 HPV 感染导致子宫颈癌发 生的风险不同[6-8]。与治疗前为同一亚型的 HPV 感 染在治疗后持续存在者其 CIN 复发风险升高[9]。同 时，HPV 多重感染与病毒持续存在与 HSIL 的复发 有关，可能是由于病毒清除缓慢所致[10]。HPV 感染 状态在 HSIL 治疗后随访中的意义及作用仍不十分 清楚。本研究通过对 HSIL 患者锥切术后随访中 HPV 感染状况的前瞻性观察，探讨 HPV 分型检测 在 HSIL 锥切术后随访中的临床意义。
【摘要】 目的 评价 HPV 分型检测在子宫颈高级别鳞状上皮内病变［HSIL；指子宫颈上皮内瘤 变（CIN）Ⅱ和Ⅲ］行子宫颈锥切术后随访中的临床意义。方法 对 2006 年 12 月至 2009 年 1 月在中国 医学科学院肿瘤医院诊治的 238 例行子宫颈锥切术治疗的 HSIL 患者进行前瞻性观察分析，术后每 6 个月随访 1 次，共 3 次（或至活检组织病理检查证实病变复发），分别于术后 6、12、18 个月时进行，随 访内容包括妇科检查、细胞学检查和 HPV 分型检测。采用 PCR 技术进行 HPV 分型检测，可检测 21 种 HPV 亚型。随访截止时间为 2010 年 7 月 31 日，中位随访时间为 28.3 个月（6.5～43.0 个月）。采用 Kaplan-Meire 法计算中位复发时间；HPV 感染状态与病变复发的相关性分析，单因素分析采用 log-rank 分析法，多因素分析采用 Cox 风险比例模型。结果 238 例 HSIL 患者中，子宫颈锥切术后任 1 次 HPV 分 型 检 测 阳 性 者 110 例（46.2% ，110/238），常 见 的 HPV 感 染 亚 型 为 HPV16（45.6%）、58 （26.5%），其单一亚型感染与病变复发之间无相关性（P>0.05）。238 例患者中，术后复发 17 例（7.1%， 17/238），复发的中位时间为 14.9 个月（6.0～32.1 个月）。单因素分析显示，3 次 HPV 分型检测中至少 1 次 阳性、HPV 持续感染、HPV 多重感染、同一 HPV 亚型持续感染、术后 18 个月 HPV 仍然阳性与病变复发 相关（P<0.01）。多因素分析显示，HPV 多重感染（HR=8.6，95%CI 为 1.8～41.7，P=0.008）和同一 HPV 亚型持续感染（HR=5.1，95%CI 为 1.0～24.8，P=0.042）是病变复发的独立危险因素。结论 HSIL 患者 锥切术后存在 HPV 多重感染和同一亚型持续感染提示病变复发的风险增高。术后 18 个月内 HPV 转 阴者复发风险较小。
【Abstract】 Objective To assess the clinical value of HPV genotyping in follow-up after treatment for cervical high grade squamous intraepithelial lesion (HSIL). Methods Two hundred and thirty eight patients with HSIL receiving conization in Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences from Dec, 2006 to Jan, 2009 were accrued in our study. All the patients were prospectively observed after conization every 6 months for 3 times or till histologically confirmed recurrence. The items in every visit included pelvic examination, cervical cytology and HPV genotyping. Twenty- one HPV genotypes were detected by PCR-hybridization method. The last follow-up was July 31, 2010, and the median follow-up time was 28.3 months (range 6.5-43.0 months). Kaplan-Meire method as used for analyzed the median recurrent time, and the relationships between HPV status and recurrent disease were calculated by and log-rank test and Cox- regression model. Results Among the 238 patients, 110 cases (46.2% , 110/238) had positive result of HPV DNA testing at any visit. The most common HPV types detected in follow- up were HPV16 (45.6%), HPV58 (26.5%), and HPV52 (16.9%). There was no correlation between recurrent disease and any
patients within a median recurrent time of 14.9 months (range 6.0- 32.1 months). In univariate analyses,
HPV positive at any visit, persistent infection, multiple infection, type specific persistent infection and positive HPV at 18 months after conization were indicators for residual/recurrent disease (P＜0.05). In multivariate analysis, only multiple HPV infection (HR=8.6, 95%CI: 1.8-41.7, P=0.008) and type specific persistent HPV infection (HR=5.1, 95% CI: 1.0- 24.8, P=0.042) had an elevated risk of recurrent disease. Conclusions HSIL with multiple HPV infection and type specific persistent HPV infection in follow- up are at high risk of recurrent disease. Patients with HPV turning into negative within 18 months after
DOI：10.3760/cma.j.issn.0529-567x.2015.04.004 作者单位：100021 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院妇瘤科（李宁、佐晶、黄婴、安菊生、姚洪文、李晓 光、张蓉、李斌、吴令英），病理科（张询、郭会芹） 通信作者：吴令英，Email：wulingying@
法为子宫颈锥切术。排除标准：（1）既往有 CIN 病 史者（2 例）；（2）因切缘阳性或其他原因在锥切术 后补充行子宫全切除术者（5 例）；（3）随访中失访 （38 例）或没有定期复查 HPV 分型检测者（23 例）。 本研究共纳入 HSIL 患者 238 例（包括 CINⅡ者 35 例， CINⅢ者 203 例），其中位年龄为 42.5 岁（25～63 岁）， 均接受子宫颈锥切术（其中冷刀锥切术 186 例， LEEP 52 例）。9 例患者术后病理检查提示切缘阳 性，2 例患者宫颈管内膜病理检查阳性，这 11 例患 者在锥切术后未补充手术治疗，定期随访观察，均 未在随访期内复发。