熊果酸抗肿瘤作用机制的研究进展
熊果酸提取工艺的研究进展
可以减少放、化疗之后对造血系统的不良损害。其 防癌抗癌作用已引起重视。可以预见，熊果酸可能 会成为很有前途的抗肿瘤新药之一。 １．２抗氧化作用 熊果酸是一个较强的抗氧化剂，抗氧化作用对 人体抗衰老和皮肤祛斑、祛色素ｊ美容都有积极作 用，可应用于美容护肤产品。熊果酸能明显地捕获 ０：一，在肝微粒体和Ｐ４５０单胺氧化酶系中对脂质过 氧化均显示较强的抑制作用。 １．３对肝炎的作用 熊果酸对急性实验性肝损伤有明显的保护作 用，临床表现为血清谷丙转氨酶含量下降、肝细胞变 性、坏死明显减轻，可迅速恢复肝功能的作用，具有 见效快、疗程短、效果稳定的特点。经临床验证，熊 果酸可有效治疗病毒性肝炎，是抗病毒性肝炎药的 主要活性成分。熊果酸在制备治疗病毒性肝炎药物 中不论单独使用，还足与其它药物配合使用，只要制 备成药品或保健药品均具有显著治疗病毒性肝炎的 作用。熊筱娟帕。等研究了乌索酸抗急性肝损伤的 作用，结果发现急性肝损伤模型组与正常对照组比 较，各项指标差异均有显著性（Ｐ＜０．０１）；乌索酸组 与模型组比较，血清ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＭＤＡ明显降低（Ｐ＜ ０．０５），光镜下肝细胞脂肪变性、水样变性明显减 轻；表明乌索酸对Ｄ—ＧａＩＮ诱导的急性肝细胞损伤 的保护作用与其阻止肝细胞坏死，抗氧化作用有关。 １．４抗菌抗病毒作用 熊果酸能导致细胞生存能力下降，能抑制Ｇ＋ 和Ｇ一菌以及抑制真菌生长。对杀灭和抑制变形链 球菌组及牙周病原菌具有明显的效果。熊果酸能抑 制ＨＩＶ—ｌ蛋白酶活性，增强免疫功能，发挥抗ＨＩＶ 的作用。 此外，熊果酸还具有抗疟作用，能使疟原虫的增 殖明显减少；降血压、抗高血脂、促利尿和降血糖活
２．５
夹带剂９５％酒精用量为物料干质量的３０％，产品 得率４．１７％。结果表明，与传统法相比，该法具有 操作简便快速、溶剂用量少，提取时间短，有效成分 提取率高，测定时无杂质干扰等优点。 与传统的提取分离法相比较，ＳＦＥ最大的优点 是可在近常温条件下提取分离不同极性、不同沸点 的化合物，几乎保留产品中全部有效成分。无有机 溶剂残留；产品纯度高，收率高，操作简单，节能；通 过改变萃取压力、温度或添加适当的夹带剂，可改变 制取的溶解性和选择性。缺点是操作压力高、能量 消耗大、设备放大时制造成本高。不适宜提取成分 不明的混合物和在二氧化碳中溶解度较小的物质。 工业化超临界二氧化碳萃取设备比较大，管路较长， 因此在萃取出的产物（特别是粘性较大的产物）粘 到管壁上而分离不出，如何分离是今后工作中要考 虑的问题，尽管用超临界二氧化碳萃取山朵萸中熊 果酸的工业化还有许多工作要做，但随着我国传统 中药走出国门，中药生产实现现代化，超临界ＣＯ： 萃取作为一种很有开发价值的“绿色”萃取方法，将 会达到更广泛、更普及的工业化应用。 ２．４超声波提取法 超声波在媒质中传播可使媒质质点在其传播空 间内进入振动状态强化溶质扩散、传质，即超声波机 械机制。超声波在媒质质点传播过程中其能量不断 被媒质质点吸收变成热能，导致媒质质点温度升高， 即超声波热学机制。同时当大能量的超声波作用于 提取介质，在振动处于稀疏状态时，介质被撕裂成许 多小空穴，这些小空穴瞬时即闭合，闭合时产生高达 几干大气压的瞬时压力，即空化现象。空化中产生
熊果酸的抗肿瘤活性及作用机理研究进展
的增殖 明显减 少 ； 有 降 血压 、 高血 脂 、 利 尿 和降 具 抗 促 血 糖等作 用 ； 精子 具 有 一定 的毒 性 ， 对 可作 为避 孕 药 。 在 抗肿瘤 保健食 品和饮 料 、 发 素 和头 发 生 长 剂等 方 护
香树 脂醇 ， 是一种 弱酸性 五环 三 萜类化 合 物 ， 多 种 是
注， 随着研究 的不 断深入 ， 其在 临床 中的应用 越来 越广 泛＿ ］ 】 。此 外 ， ＂ 熊果 酸还 具 有抗 疟作 用 ， 能使 疟 原 虫
２ 熊 果 酸 的 抗肿 瘤 活 性 作 用
肿 瘤 的形成是 多 因 素 、 步骤 和 多基 因突 变 的过 多 程， 已知许 多化学 致肿瘤 物 能诱发 和促进 肿瘤形 成 ， 而 熊果酸 对肿瘤 的形 成却有 预 防和抑 制作用 。
２ １ 细 胞 毒 作 用 ．
的抗 炎和 降血脂 的药 物 ， 临床 前 动 物实 验 中表 现 突 在
面也 有一 定 的应 用 。可 以预见 ， 熊果 酸 很 有 希望 成 为
有 前途 的抗肿瘤 、 抗病 毒性 肝炎 药物 ， 将广 泛应用 于 亦 保健 和美 容护肤 产 品 ， 熊果 酸开 发 、 利用 的前 景十分 广
阔。
醇、 丁酮 ， 略溶 于丙酮 ， 微溶 于苯 、 氯仿 、 乙醚 ， 不溶于 水 和石油 醚Ｌ ］ １ 。ＵＡ 在 自然 界 分布 较 广 ， 在 陆英 、 如 枇 杷叶、 熊果 、 女贞 子 、 山楂 、 前草 、 车 夏枯草 、 白花 蛇舌草 等植物 中以游离 形式或 与糖结 合成 甙存在 。熊果 酸具 有 多种生物 活性 ， 日本 等 国 已经 将 其 作 为天 然抗 氧化 剂应 用 于食 品 中［ １ 。长 久 以来 ， 果 酸作 为 待 开发 ３４ ￣３ 熊
熊果酸的生物活性及其提取工艺的研究进展
而且有很好的触摸感 ，因此 ， 在美容 、护肤等领域
应 用潜 力 巨大 。 １ 对肝 炎 的作用 ． ３
熊果酸对急性实验性肝损伤有 明显 的保护作 用 ，临床表现为血清谷丙转氨酶含量下降、肝细胞
变性 、坏死 等 生理 现象 明显减轻 ；对 于恢 复肝功 能
刘柯 彤 ，陶 亮 亮，马 雄 ，刘 军 海
（ 陕西理工学院化学与环境科学学院 ，陕西 汉 中 ７３０ ） ２ ０１
摘
要： 介绍 了熊果酸的生物活性 ， 综述 了近年来 熊果酸提取工艺 的研究进展 ，重点讨论 了提取工艺的研究热点及存在
的问题 ，探讨 了其今后 的发展趋势 。 关键词 ：熊果 酸； 生物活性 ； 提取工艺 中图分类号 ：Ｒ ２ ４ ８ ． ２ 文献标识码 ：Ａ 文章编号 ：１７ ．９ ５２ １）８０ ４ －４ ６ １９ ０ （０ ００－０ １ ０
第３ ９卷
第 ８期
化
工
技
术
与
开
发
Ｖ ｌ ９ Ｎｏ ８ ｏ ３ ＿－ ．
Ａｕ ２ ０ ｇ． ０１
２１ ０ ０年 ８月
Ｔｅ ｈ ｌ ｇ ｃ ｎｏ ｏ ｙ＆ Ｄｅ ｌ ｐｍｅ ｔｏ ｍ ｉａ ｎ ｕｓＤｒ ｖｅｏ ｎ ｆＣｈｅ ｃ ｌ ｄ ｔ Ｉ
熊果 酸 的生物活性及其提取工艺 的研究进展
明显 降低 ， 光镜下肝细胞脂肪变性 ， 水样变性明显 减轻 ， 明熊果 酸对 Ｉ－ 半乳 糖（ － Ｉ ） 导 的 表 ） 氨基 Ｄ ＧａＮ 诱
急性 肝 细胞损 伤 的保护 作用 与其 阻止肝 细胞 坏死 、
作用 ，对多种肿瘤细胞体 内、外均有抑制作用 ， 对
熊果酸的功效与作用
熊果酸的功效与作用熊果酸（Ursolic Acid）是一种天然化合物，主要存在于熊果（莓）属植物中，如苹果、蓟、柿子、山楂等食物中。
熊果酸被广泛研究，并被发现具有多种生物活性，包括抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗菌、抗病毒等作用。
本文将详细探讨熊果酸的功效与作用。
一、抗氧化熊果酸是一种强效抗氧化剂，能够清除自由基，预防细胞氧化损伤。
研究表明，熊果酸能够提高细胞抗氧化能力，增加抗氧化酶的活性，减少氧化应激引起的细胞损伤。
此外，熊果酸还能够抑制脂质过氧化反应，保护细胞膜的完整性。
二、抗炎熊果酸具有抗炎作用，能够抑制炎性细胞因子的生成。
研究表明，熊果酸能够抑制炎症反应，并减轻炎症症状。
此外，熊果酸还能够抑制炎性细胞因子的释放，减少炎症引起的组织损伤。
三、抗肿瘤熊果酸具有抗肿瘤作用，能够抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭。
研究表明，熊果酸能够抑制肿瘤细胞的DNA合成，阻断肿瘤细胞的分裂。
此外，熊果酸还能够诱导肿瘤细胞的凋亡，促使肿瘤细胞死亡。
四、抗菌熊果酸具有抗菌作用，能够抑制多种细菌的生长和繁殖。
研究表明，熊果酸能够破坏细菌的细胞膜，抑制细菌的生物合成，进而杀死细菌。
此外，熊果酸还能够抑制细菌的黏附和生物膜形成，减少细菌感染的风险。
五、抗病毒熊果酸具有抗病毒作用，能够抑制多种病毒的复制和传播。
研究表明，熊果酸能够阻断病毒入侵细胞，抑制病毒的复制过程。
此外，熊果酸还能够调节免疫系统的功能，增强机体抵抗病毒感染的能力。
六、其他作用除了上述作用，熊果酸还具有其他一些重要的生物活性。
例如，熊果酸具有降血脂、降血糖、保护肝脏、促进肌肉生长等作用。
研究表明，熊果酸能够降低血脂水平，预防心血管疾病的发生。
此外，熊果酸还能够降低血糖水平，改善胰岛细胞功能，对糖尿病有一定的治疗作用。
此外，熊果酸还能够保护肝脏免受损伤，促进肝细胞的修复和再生。
另外，熊果酸还能够促进肌肉生长，增加肌肉蛋白的合成，提高运动能力。
总结起来，熊果酸具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗菌、抗病毒等多种生物活性。
熊果酸药理作用研究进展
熊果酸药理作用研究进展，相对分子量456科植物毛子草的地上部分熊果酸具有广泛的之对致癌、促癌物有抵抗作用多研究认为，熊果酸能通过化学预防、抗突变、细胞生长抑制和细胞毒等作用来抑制到预防恶性肿瘤的目的。
癌的发生、发展一般要经历始发突变、促癌和演变三阶段，干扰三个阶段即可达到延缓或阻止显增加，部分细胞在熊果酸在自然界中分布广泛，资源丰富，具有化学预防，保肝、抗肝炎，抗肿瘤、抗菌、抗病毒等多种药理活性，熊果酸药用开发景已被众多研究机构所重视，有望成为一种高效低毒的多用途新药。
【参考文献】1 李开泉，陈武，熊筱娟，等.乌索酸的化学、药理及临床应用进展.中成药，2002，2 4（9）:709-711.2 Muto Y，Ninomiya M，Fujiki H.Present status of research on cancer chemopre vention in Japan.Jpn J Clin Oncol，1990，20（3）:219-221.3 黄镜，孙燕.熊果酸的抗肿瘤活性.中国新药杂志，1997，6（2）:101-104.4 Niikawa M，Hayashi H，Sato T，et al.Isolation of substances from glossy prive t（Ligustrum lucidum Ait）inhibiting the mutagenicity of benzo（α）preene in bacteri a.Mutat Res，1993，319（1）:1-4.5 Young HS，Chung HY，Lee CK，et al.Ursolic acid inhibits aflatoxin B1-induced mutagenicity in a Salmonella assay system.Biol Pharm Bull，1994，17（7）:990-99 3.6 Huang MT，Ho CT，Wang ZY，et al.Inhibition of skin tumorigenesis by rosema ry and its constituents carnosol and ursolic acid.Cancer Res，1994，54（3）:701-70 5.7 Ohigashi H，Takamura H，Koshimizu K，et al.Search for possible an-titumor p romoters by inhibition of12-O-tetrade-canoylphorbol-13-acetate-induced Epstein-Barr v irus activation;ursolic acid and oleannolic acid from an anti-inflammatory Chinese m edicnal plant，Glechoma hederaceae L.Cancer Lett，1986，30（2）:143-148.8 Ames BN.Dietary carcinogens and anticarcinogens.Science，1983，221:1256-12 58.9 Balanehru S，Nagarajan B.Protective effect of oleanolic acid and urso-lic acid against lipid peroxidation.Biochem Int，1991，24（5）:981-984.10 黄镜，孙燕，陆士新，等.芦荟有效成分熊果酸诱导HL60细胞凋亡的实验研究.中国中西医结合杂志，1999，19（5）:296-298.11 张秋萍，谢珞琨，邓涛，等.熊果酸促进K562细胞凋亡.基础医学与研究，2004，24（4）:414-417.12 樊明文，王茜，边专，等.熊果酸对人舌鳞癌细胞株TSCCa的抑制作用及其机制探讨.武汉大学学报（医学版），2004，25（1）:1-3，37.13 李杰，许良，许良中，等.熊果酸与齐墩果酸体外抗Jurkat淋巴细胞的研究.中国癌症杂志，1999，9（5-6）:395-397.14 Lee KH，Lin YM，WuTS，et al.The cytotoxic principles of Prunnella vulgaris，psy otria serpens and Hyptis capitata:ursolic acid and related derivatives.Planta Me d，1998，54（4）:308-310.15 Knighton DR，Silver IA，HuntTK.Regulation of woundhealing angio-genesis-eff ect of oxygen gradients and inspired oxygen concentration.Surgery，1981，90:261-2 64.16 熊斌，雷志勇，陈虹.熊果酸药理学的研究进展.国外医学·药学分册，2004，31（3）: 133-136.17 Lee I，Lee J，Lee YH，et al.Ursolic acid-induced changes in tumor growth，O2consumpition，and tumor interstitial fluid pressure.Anti-cancer Res，2001，21（4A）: 2827-2833.18 Li J，Guo WJ，Yang QY.Effects of ursolic acid and oleanolic acid on human colon carcinoma cell line HCTI5.World J Gastroenterol，2002，8（3）:493-495.19 Folkman J.What is the evidence that tumors are angiongenesis depen-dent? J Natl Cancer Inst，1990，82:4-6.20 Sohn KH，Lee HY，Chung HY，et al.anti-angiogenic activety oftriterpeneacids. Cancer Lett，1995，Augl:213-215.21 王杰军，王兵，郭静，等.熊果酸体外抑制血管形成的研究.第二军医大学学报，2000，21（11）:1071-1073.22 王兵，王杰军，徐钧，等.熊果酸对体外血管形成的抑制作用.肿瘤防治杂志，2001，8（4）:351-352.23 Lee HY，Chang HY，Kim KH，et al.Induction of differentiation in the cultured F9teratocarcinoma stem cells by triterpene acids.Cancer Res Clin Nocol，1994，120（9）:516-523.24 Saraswat B，Visen PKS，Dayal R，et al.Protective action of ursolic acid agai nst chemical induced hepatotoxicity in rats.Indian J Pharma-col，1996，28:232-239.25 Martin-Aragon S，de las Heras B，Sanchez-Reus MI，et al.Phar- macological modification of endogenous antioxidant enzymes by ursolic acid on tetrachloride-ind uced liver damage in rats and primary cul-tures of rat hepatocytes.Exp Toxicol Path ol，2001，53（2/3）:199-206.26 熊筱娟，陈武，肖小华，等.乌索酸与齐墩果酸对小鼠实验性肝损伤保护作用的比较.江西师范大学学报（自然科学版），2004，28（16）:540-543.27 Chattopadhyay D，Arunachalam G，Mandal AB，et al.Antimicrobial and anti-i nflammatory activity of folklore:Mallotus peltatus leaf ex-tract.J Ethnopharmacol，200 2，82（2/3）:229-237.28 王茜，樊明文，边专，等.熊果酸的提取及其对牙周病原菌的作用.中华口腔医学杂志，2002，37（5）:388-390.29 陈国宝，陈宝田.番石榴叶提取物体外抗轮状病毒的实验研究.中国医药学报，2002，17（8）:502-504.30 Kashiwada Y，Nagao T，Hashimoto A，et al.Anti-AIDS agents38. Anti-HIV act ivity of3-O-acyl ursolic acid derivatives.J Nat Prod，2000，63（12）:1619-1622.31 夏国豪，章永红，王瑞平.熊果酸抗肿瘤作用研究进展.国外医学·肿瘤学分册，2002，29（6）:420-422.32 You HJ，Choi CY，Kim JY，et al.Ursolic acid enhances nitic oxide and tumor necrosis factor-alpha production via nuclear factor-kappa B activation in the resting macrophages.FEBS Lett，2001，509（2）:156-160.33 李开泉，熊筱娟，陈武，等.乌索酸的化学、药理及临床应用进展.中成药，2002，2 4（9）:709-711.34 陈武，熊筱娟，李开泉，等.乌索酸治疗急性病毒性肝炎的临床研究.宜春医专学报，2001，13（1）:1-3.作者单位:100021北京，中国医学科学院实验动物。
熊果酸的功能主治
熊果酸的功能主治1. 熊果酸的简介熊果酸（ursolic acid），又称乌尔松酸，是一种天然的三萜酸类化合物，广泛存在于植物中，尤以熊果属植物中含量较高。
熊果酸具有多种生物活性，已被广泛研究和应用于医药、食品和化妆品等领域。
下面将介绍熊果酸的功能主治。
2. 抗氧化作用熊果酸具有显著的抗氧化作用，可以清除体内的自由基，防止氧化反应的发生。
自由基的过度积累与多种疾病的产生密切相关，而熊果酸可以有效地抑制自由基的生成，从而减少氧化应激对身体的损害。
3. 抗炎作用熊果酸具有抗炎作用，可以抑制炎症反应的发生和发展。
炎症在多种疾病的发生和发展过程中起到关键作用，而熊果酸可以通过调节炎症介质的产生和释放来抑制炎症反应，从而减轻疾病的症状和进展。
4. 抗肿瘤作用熊果酸具有一定的抗肿瘤作用，可以抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭。
研究发现，熊果酸可以抑制肿瘤细胞的生长，并促进肿瘤细胞凋亡。
此外，熊果酸还可以抑制肿瘤细胞的血管生成，从而阻断肿瘤的营养供应，达到抑制肿瘤生长的效果。
5. 降血脂作用熊果酸对血脂有降低作用，可以抑制胆固醇的合成和吸收，降低血液中的胆固醇水平。
高血脂是心血管疾病的重要危险因素，而熊果酸的降血脂作用可以有效地预防和治疗心血管疾病。
6. 保护肝脏熊果酸对肝脏有保护作用，可以减轻肝脏损伤和肝纤维化进程。
熊果酸可以通过减轻氧化应激和抑制炎症反应来保护肝脏细胞免受损伤，并促进肝脏组织的修复和再生。
7. 抗菌作用熊果酸具有一定的抗菌作用，可以抑制多种细菌的生长和繁殖。
熊果酸对某些致病菌尤其有效，可以作为药物或食品添加剂来预防和治疗感染性疾病。
8. 抗糖尿病作用熊果酸在糖尿病的预防和治疗中也具有一定的作用。
熊果酸可以提高葡萄糖的利用率和胰岛素的敏感性，从而减少血糖水平的升高。
研究还表明，熊果酸可以抑制糖尿病相关的炎症反应，减轻糖尿病的并发症。
9. 促进骨骼健康熊果酸可以促进骨骼健康，有助于预防和治疗骨质疏松症。
熊果酸药理作用研究进展
熊果酸药理作用研究进展，相对分子量456科植物毛子草的地上部分熊果酸具有广泛的之对致癌、促癌物有抵抗作用多研究认为，熊果酸能通过化学预防、抗突变、细胞生长抑制和细胞毒等作用来抑制到预防恶性肿瘤的目的。
癌的发生、发展一般要经历始发突变、促癌和演变三阶段，干扰三个阶段即可达到延缓或阻止显增加，部分细胞在熊果酸在自然界中分布广泛，资源丰富，具有化学预防，保肝、抗肝炎，抗肿瘤、抗菌、抗病毒等多种药理活性，熊果酸药用开发景已被众多研究机构所重视，有望成为一种高效低毒的多用途新药。
【参考文献】1 李开泉，陈武，熊筱娟，等.乌索酸的化学、药理及临床应用进展.中成药，2002，2 4（9）:709-711.2 Muto Y，Ninomiya M，Fujiki H.Present status of research on cancer chemopre vention in Japan.Jpn J Clin Oncol，1990，20（3）:219-221.3 黄镜，孙燕.熊果酸的抗肿瘤活性.中国新药杂志，1997，6（2）:101-104.4 Niikawa M，Hayashi H，Sato T，et al.Isolation of substances from glossy prive t（Ligustrum lucidum Ait）inhibiting the mutagenicity of benzo（α）preene in bacteri a.Mutat Res，1993，319（1）:1-4.5 Young HS，Chung HY，Lee CK，et al.Ursolic acid inhibits aflatoxin B1-induced mutagenicity in a Salmonella assay system.Biol Pharm Bull，1994，17（7）:990-99 3.6 Huang MT，Ho CT，Wang ZY，et al.Inhibition of skin tumorigenesis by rosema ry and its constituents carnosol and ursolic acid.Cancer Res，1994，54（3）:701-70 5.7 Ohigashi H，Takamura H，Koshimizu K，et al.Search for possible an-titumor p romoters by inhibition of12-O-tetrade-canoylphorbol-13-acetate-induced Epstein-Barr v irus activation;ursolic acid and oleannolic acid from an anti-inflammatory Chinese m edicnal plant，Glechoma hederaceae L.Cancer Lett，1986，30（2）:143-148.8 Ames BN.Dietary carcinogens and anticarcinogens.Science，1983，221:1256-12 58.9 Balanehru S，Nagarajan B.Protective effect of oleanolic acid and urso-lic acid against lipid peroxidation.Biochem Int，1991，24（5）:981-984.10 黄镜，孙燕，陆士新，等.芦荟有效成分熊果酸诱导HL60细胞凋亡的实验研究.中国中西医结合杂志，1999，19（5）:296-298.11 张秋萍，谢珞琨，邓涛，等.熊果酸促进K562细胞凋亡.基础医学与研究，2004，24（4）:414-417.12 樊明文，王茜，边专，等.熊果酸对人舌鳞癌细胞株TSCCa的抑制作用及其机制探讨.武汉大学学报（医学版），2004，25（1）:1-3，37.13 李杰，许良，许良中，等.熊果酸与齐墩果酸体外抗Jurkat淋巴细胞的研究.中国癌症杂志，1999，9（5-6）:395-397.14 Lee KH，Lin YM，WuTS，et al.The cytotoxic principles of Prunnella vulgaris，psy otria serpens and Hyptis capitata:ursolic acid and related derivatives.Planta Me d，1998，54（4）:308-310.15 Knighton DR，Silver IA，HuntTK.Regulation of woundhealing angio-genesis-eff ect of oxygen gradients and inspired oxygen concentration.Surgery，1981，90:261-2 64.16 熊斌，雷志勇，陈虹.熊果酸药理学的研究进展.国外医学·药学分册，2004，31（3）: 133-136.17 Lee I，Lee J，Lee YH，et al.Ursolic acid-induced changes in tumor growth，O2consumpition，and tumor interstitial fluid pressure.Anti-cancer Res，2001，21（4A）: 2827-2833.18 Li J，Guo WJ，Yang QY.Effects of ursolic acid and oleanolic acid on human colon carcinoma cell line HCTI5.World J Gastroenterol，2002，8（3）:493-495.19 Folkman J.What is the evidence that tumors are angiongenesis depen-dent? J Natl Cancer Inst，1990，82:4-6.20 Sohn KH，Lee HY，Chung HY，et al.anti-angiogenic activety oftriterpeneacids. Cancer Lett，1995，Augl:213-215.21 王杰军，王兵，郭静，等.熊果酸体外抑制血管形成的研究.第二军医大学学报，2000，21（11）:1071-1073.22 王兵，王杰军，徐钧，等.熊果酸对体外血管形成的抑制作用.肿瘤防治杂志，2001，8（4）:351-352.23 Lee HY，Chang HY，Kim KH，et al.Induction of differentiation in the cultured F9teratocarcinoma stem cells by triterpene acids.Cancer Res Clin Nocol，1994，120（9）:516-523.24 Saraswat B，Visen PKS，Dayal R，et al.Protective action of ursolic acid agai nst chemical induced hepatotoxicity in rats.Indian J Pharma-col，1996，28:232-239.25 Martin-Aragon S，de las Heras B，Sanchez-Reus MI，et al.Phar- macological modification of endogenous antioxidant enzymes by ursolic acid on tetrachloride-ind uced liver damage in rats and primary cul-tures of rat hepatocytes.Exp Toxicol Path ol，2001，53（2/3）:199-206.26 熊筱娟，陈武，肖小华，等.乌索酸与齐墩果酸对小鼠实验性肝损伤保护作用的比较.江西师范大学学报（自然科学版），2004，28（16）:540-543.27 Chattopadhyay D，Arunachalam G，Mandal AB，et al.Antimicrobial and anti-i nflammatory activity of folklore:Mallotus peltatus leaf ex-tract.J Ethnopharmacol，200 2，82（2/3）:229-237.28 王茜，樊明文，边专，等.熊果酸的提取及其对牙周病原菌的作用.中华口腔医学杂志，2002，37（5）:388-390.29 陈国宝，陈宝田.番石榴叶提取物体外抗轮状病毒的实验研究.中国医药学报，2002，17（8）:502-504.30 Kashiwada Y，Nagao T，Hashimoto A，et al.Anti-AIDS agents38. Anti-HIV act ivity of3-O-acyl ursolic acid derivatives.J Nat Prod，2000，63（12）:1619-1622.31 夏国豪，章永红，王瑞平.熊果酸抗肿瘤作用研究进展.国外医学·肿瘤学分册，2002，29（6）:420-422.32 You HJ，Choi CY，Kim JY，et al.Ursolic acid enhances nitic oxide and tumor necrosis factor-alpha production via nuclear factor-kappa B activation in the resting macrophages.FEBS Lett，2001，509（2）:156-160.33 李开泉，熊筱娟，陈武，等.乌索酸的化学、药理及临床应用进展.中成药，2002，2 4（9）:709-711.34 陈武，熊筱娟，李开泉，等.乌索酸治疗急性病毒性肝炎的临床研究.宜春医专学报，2001，13（1）:1-3.作者单位:100021北京，中国医学科学院实验动物。
熊果酸
熊果叶
栀子果实
女贞叶
枇杷叶
概述 熊果酸的研究进展
熊果酸的研究认识：来源，结构，理化性质， 检识鉴别，提取分离，药理作用
熊果酸衍生物的研究：结构特点，药理 作用及合成路线
概 述
熊果酸（ursolic acid,简称UA）属于五环三萜， 由甲戊二羟酸途径衍生而来。又名乌苏酸，乌索 酸。
熊果酸的研究认识
6.药理作用
c.抗肿瘤
熊果酸还对多种致癌、促癌物有抵抗作用，研究发现熊果 酸能明显抑制HL－60细胞增殖，并诱导其凋亡；能使小鼠 的巨噬细胞吞噬功能显着提高，能抑制人舌鳞癌细胞株 TSCCa细胞增殖，对TSCCa细胞的半数生长的抑制剂量约为 12.5μ mol·L－1，在24h内表现为一定的量效关系；原位 杂交显示熊果酸对TSCCa细胞的抑制作用与抑制核转录因子 的原位表达有关。体内试验证明熊果酸可以明显增强机体 免疫功能。说明熊果酸的抗肿瘤作用广泛，熊果酸极有可 能成为低毒有效的新型抗癌药物。
枇杷叶、粉碎、烘干
石油醚24h浸提 NaOH溶液水洗 20目筛
乙醇回流提取
无水乙醇
趁热过滤
溶剂浓缩得浸膏
洗出液（无色）
溶解
活性炭
Hale Waihona Puke 过滤热乙醇放冷静置
结晶
热乙醇
白色片状
溶解
重结晶
熊果酸粗品
熊果酸的研究认识
6.药理作用
a.保肝抗炎 熊果酸临床表现有显著而迅速降低谷丙转氨酶、血清转氨酶、 消退黄疽、增进食欲、抗纤维化和恢复肝功能的作用，具有见 效快、疗程短、效果稳定的特点。 b.抗动脉粥样硬化 熊果酸可以降低家兔和大鼠血胆固醇(44%)和B-脂蛋白水平 (50%)，具有降血脂、抗动脉粥样硬化作用。熊果酸能改善血 脂异常引起的肝肾阴虚、耳鸣、口干、少寝、烦躁易怒、肢麻 怕冷、便结等症，血脂疗效总有效率为95%。
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Studies in Synthetic Chemistry 合成化学研究, 2016, 4(3), 19-27 Published Online September 2016 in Hans. /journal/ssc /10.12677/ssc.2016.43003文章引用: 孟艳秋, 杨丽娜, 潘洪双, 于婷婷, 张伟晨, 宁梓廷. 熊果酸抗肿瘤作用机制的研究进展[J]. 合成化学研究,Research Progress on Antitumor Action Mechanism of Ursolic AcidYanqiu Meng, Lina Yang, Hongshuang Pan, Tingting Yu, Weichen Zhang, Ziting Ning Shenyang University of Chemical Technology, Shenyang LiaoningReceived: Oct. 1st , 2016; accepted: Oct. 16th , 2016; published: Oct. 21st , 2016Copyright © 2016 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY)./licenses/by/4.0/AbstractUrsolic Acid is a type of pentacyclic triterpene compounds with many kinds of pharmacological ac-tivities, especially its antitumor activity. The antitumor mechanism of ursolic acid is multifaceted. In this paper, the research progress of anti-tumor mechanism of ursolic acid has been reviewed and forecasted. KeywordsUrsolic Acid, Antitumor, Action Mechanism熊果酸抗肿瘤作用机制的研究进展孟艳秋，杨丽娜，潘洪双，于婷婷，张伟晨，宁梓廷沈阳化工大学，辽宁 沈阳收稿日期：2016年10月1日；录用日期：2016年10月16日；发布日期：2016年10月21日摘 要熊果酸是一种具有多种药理活性的五环三萜类化合物，其抗肿瘤活性尤为显著。
熊果酸的抗肿瘤机制是多方面的。
本文对熊果酸的抗肿瘤作用机制的研究进展进行综述并进行展望。
孟艳秋等关键词熊果酸，抗肿瘤，作用机制1. 前言熊果酸(Ursolic Acid，简称UA)，又名乌索酸，属五环三萜类化合物，广泛分布在山楂、熊果、乌梅、陆英、芦笋、野蔷薇果、车前草、女贞子等自然界药用植物中。
熊果酸结构式如图1所示，其化学名为3β-羟基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸。
高含量的熊果酸为有光泽的棱柱状(无水乙醇)或为细毛样针状结晶(稀乙醇)，低含量时为棕黄色或黄绿色粉末，具特殊的气味。
熊果酸的熔点为283℃~288℃，易溶于N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、四氢呋喃、吡啶、丙酮，不溶于水和石油醚等。
由于熊果酸结构复杂，目前国内外尚未实现人工合成，只能从植物中提取，常用的提取方法有超临界CO2萃取法、醇提凝析法、微波萃取法、超声提取法，其中超临界CO2萃取技术是近年来国际上迅速发展的新兴技术，采用该技术进行萃取，提取物杂质少，有效成分的提取率高，具有提取快速，完全，节省大量溶剂，萃取的选择性较高等优点[1]。
熊果酸具有多种生物学活性，包括抗肿瘤、抗氧化、抗炎、保肝、抗艾滋病病毒、抗溃疡、降血脂等，其中以抗肿瘤作用最为突出。
其抗肿瘤机制并不单一，对多种癌细胞具有抑制作用，主要有作用于细胞凋亡相关蛋白和基因，如含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)家族基因、凋亡抑制基因Survivin基因、B淋巴细胞瘤-2 (Bcl-2)基因；阻碍细胞信号转导途径，如抑制核因子кB(NF-кB)途径、STAT3信号通路；细胞毒作用；阻碍细胞周期等。
由于近年来细胞分子水平研究的不断进步，熊果酸的抗癌作用机制不断被发现，这也更有利于将熊果酸应用于多种癌症的治疗之中。
本文基于前人对熊果酸的各项研究，现对近年来熊果酸抗肿瘤作用机制的研究进展做如下综述，以期对日后更好的开发利用熊果酸有一定借鉴意义。
2. 熊果酸抗肿瘤机制2.1. 作用于凋亡相关蛋白和基因细胞凋亡是多基因严格控制的过程，主要与细胞凋亡相关蛋白的表达有关，其作用途径见图2。
这些基因在种属之间非常保守，如Bcl-2家族、Caspase家族、原癌基因C-myc、抑癌基因P53等。
Bcl-2基因，是原癌基因的一种，具有抑制凋亡的作用。
按功能可将目前已发现的Bcl-2蛋白家族分为两类：一、抗凋亡蛋白，如Bcl-2/Bcl-xl、XIAP和Mcl-1等；二、促凋亡蛋白，如Bax、Bad、Bak、Bim和Bid等[2]。
Caspase家族中，Caspase-2，Caspase-8，Caspase-9和Caspase-10诱导细胞凋亡；Caspase-3，Caspase-6和Caspase-7执行细胞凋亡，其中Caspase-3和7具有相近的底物和抑制剂特异性，可以降解PARP (Poly ADP-Ribose Polymerase)，DFF-45 (DNA Fragmentation Factor-45)，抑制DNA的修复并启动DNA的降解。
2.1.1. 活化Caspase通常情况下，Caspase家族间可以相互激活，导致级联反应，促使细胞凋亡，在多种肿瘤组织及正常人体组织中广泛表达，可通过线粒体通路和死亡受体通路被激活。
王晓芹等[3]报道，在熊果酸诱导下，多种急性白血病细胞均能发生凋亡，如组织细胞淋巴瘤细胞U937、人急性T细胞白血病细胞JurKat和急髓白血病M3细胞HL-60等。
实验证明，这种诱导作用可能受Mcl-1下调的影响，其作用机制表现为在熊果酸作用下首先引起了Mcl-1的下调，随后又引起凋亡相关蛋白(Caspase-3和Caspase-9)的降解/活化及PARP的降解，最终促进细胞的凋亡。
孟艳秋等Figure 1. 3β-hydroxy-urs-12-en-28-oic acid图1. 3β-羟基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸Figure 2. Pathways of Apoptosis-related genes图2. 凋亡相关基因作用途径2.1.2. 抑制Survivin基因Survivin基因是迄今为止发现的最强凋亡抑制因子，Survivin基因编码产生的Survivin蛋白以二聚体的形式存在，是凋亡抑制蛋白家族(Inhibitor of Apoptosis Protein, IAP)的重要成员。
Survivin蛋白可通过抑制多种内源和外源凋亡相关因子，如Caspase-3、Caspase-7和P53等产生抑制细胞凋亡和调节细胞有丝分裂的双重功能。
因此，抑制其表达和(或)功能可抑制细胞的生长、分化，引起细胞分裂缺陷，促使细胞凋亡。
Survivin也参与了血管形成过程，能通过调节内皮细胞有丝分裂，促进血管生成。
Survivin可以在多种肿瘤组织中过量表达，而在正常终末分化的成人组织中几乎不表达，与肿瘤不良预后和耐药性密切相关，使抑制Survivin成为治疗癌症和克服肿瘤细胞耐药性的新策略[4]。
2.1.3. 激活p53基因p53基因属抑癌基因，在细胞凋亡过程中有着至关重要的作用，其不仅与肿瘤的发生、发展关系紧密，还参与细胞生长、分化及凋亡的调控，人类癌症中约有1/2是由该基因突变引起的。
肝脏保护因子-15、超氧化物歧化酶-2和转录激活因子-3是p53的靶基因，可以阻止癌细胞增殖、诱导癌细胞凋亡[5]。
熊果酸对肝癌SMMC-7721细胞也有诱导作用，使其细胞发生凋亡。
其作用机制为，熊果酸引起p53基因以及Bax蛋白表达上调，Bcl-2蛋白表达下调[6]。
2.1.4. 下调Bcl-2基因Bcl-2抑制细胞凋亡，不影响细胞周期及分化，其通过许多刺激因素如辐射热、渗透、休克等阻止细孟艳秋等胞死亡，致使突变物聚集，受损的细胞继续存活，使肿瘤细胞得以进一步发生和发展。
在一项体内研究中发现熊果酸可以抑制抗阿霉素人肝癌细胞系HePG2增殖及诱导其凋亡，其机制是熊果酸能激活Bak，释放凋亡诱导因子(AIF)，以非Caspase途径诱导细胞发生凋亡[7]。
2.1.5. 抑制环氧合酶环氧合酶(Cyclooxygenase, COX)包括COX-1和COX-2两种同工酶。
在多数正常组织中，COX-2不表达，而在多种肿瘤及癌前病变中有高度表达。
研究表明，COX-2的过度表达可抑制肿瘤细胞凋亡。
P38 MAPK抑制剂SB203580通过抑制p38 MAPK途径，可使COX-2不表达，说明COX-2的表达是通过p38 MAPK途径介导的。
熊果酸可以抑制MAPK信号通路进而抑制COX-2的表达，抑制COX-2的抗凋亡作用，进而发挥熊果酸诱导细胞凋亡的作用[8]。
2.1.6. 诱导活性氧熊果酸可以诱导膀胱癌细胞(NT-UB1)产生活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS)，ROS可使细胞阻滞于G1期或G2/M期，进而引起细胞凋亡或导致细胞坏死[9]。
熊果酸还可通过诱导ROS的产生，JNK 的活化，从而引起死亡受体(DR4和DR5)的上调和诱饵受体(DcR2)、细胞存活蛋白的下调，最终增强凋亡配体TRAIL诱导细胞凋亡的作用[10]。
2.2. 作用于信号转导途径2.2.1. 抑制NF-кB途径人类许多疾病包括肿瘤的发病机制中都有核因子кB (NF-кB)的参与。
NF-кB被广泛认为是一种抗凋亡因子，在许多肿瘤的病理过程和化学耐药中起重要作用[11]。
当细胞受到致凋亡因子、与细胞分裂增殖有关的因素、细胞因子等外来刺激时，NF-кB被活化，活化后的NF-кB与细胞核内一些基因启动子中的序列特异性结合，进而调节或启动下游基因的转录，因此抑制肿瘤细胞的NF-кB通路可以诱导细胞凋亡、阻断细胞周期，起到抗肿瘤作用[12]。
孙爱平[13]等研究发现，熊果酸可增强单核细胞系THP-1细胞HMFB1的表达和NF-кB的活性，不同浓度的熊果酸对HMFB1的表达和NF-кB的活性的影响呈现出一定的双向性，其中以1μmol/L的熊果酸作用最强。