卫生毒理学生殖毒理学
卫生毒理学发育毒性与致畸作用
外源化学物对生殖的过程的损害作用可以表
毒 现为性淡漠，性无能或各种形式的性功能减退。
性 雌性可出现排卵规律改变，月经失调或失经，
及 卵巢萎缩，受孕减少，胚胎死亡，生殖能力的
其 降低不孕或不育等。雄性可表现为睾丸萎缩或 评 定 坏死，精子数目减少。
生殖毒性的评价
生 殖
➢
外源化学物对生殖过程作用的评定主要通过生
述 ➢ 外源化学物对生殖发育过程影响的范围较为广
泛和深远
术语基本概念
概 述
➢ 生殖毒理学(reproductive toxicology)主要 研究外源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、 胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用 及其评定，评定方法即为生殖毒性试验。
➢ 发育毒理学(developmental toxicology)主要 研究外源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出 生幼仔发育的影响及其评定，评定方法称为发 育毒性试验，其中主要为致畸试验。
问题
1、生殖毒性和发育毒性的概念是什么？ 2、生殖毒性的评定指标是什么？
外源化学物对生殖发育的影响
➢ 干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。
概 ➢ 可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用，
发生间接的影响。
述 ➢ 神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下 丘脑-垂体-睾丸轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)两条 途径作用于生殖发育过程 。
外源化学物对生殖发育损害作用的特点
概 ➢ 生殖发育过程较机体其他系统更为敏感
毒 殖毒性试验来进行。
性 ➢ 生殖毒性试验可以全面反映外源化学物对性腺
及 其
功能、发情周期、交配行为、受孕、妊娠过程、
评 分娩、授乳以及幼仔断乳后生长发育可能发生
2020年公卫助理医师《卫生毒理学》试题及答案(卷二)
2020年公卫助理医师《卫生毒理学》试题及答案（卷二）一、A11、器官形成期这一阶段对致畸作用的敏感性最强，受到环境有害因素的影响，易于发生先天性畸形。
人体主要器官系统的形成期是受精后第几周A、1～3B、3～8C、5～8D、4～10E、5～102、常见的烷化剂有A、N-亚硝基化合物B、氮芥C、硫芥D、烷基硫酸酯E、以上都是3、可以作为致畸试验阳性对照物的是A、维生素A，敌枯双，五氯酚钠B、维生素B，敌枯双，五氯酚钠C、维生素C，敌枯双，五氯酚钠D、维生素D，敌枯双，五氯酚钠E、维生素E，敌枯双，五氯酚钠4、致畸作用的毒理学特点是A、无致畸敏感期，剂量反应关系曲线陡峭，物种差异明显B、有致畸敏感期，剂量反应关系曲线陡峭，物种差异明显C、有致畸敏感期，剂量反应关系曲线平缓，物种差异明显D、无致畸敏感期，剂量反应关系曲线平缓，物种差异明显E、有致畸敏感期，剂量反应关系曲线平缓，物种差异不明显5、在致畸试验中，活胎检测内容不包括A、外观畸形检查B、组织病理学检查C、内脏畸形检查D、体重测量E、骨骼畸形检查6、致畸试验使用的最高剂量一般不超过该受试物LD50的A、1/2B、1/4C、1/6D、1/8E、1/107、两代生殖毒性试验，从亲代开始染毒，观察至A、子2代出生B、子2代断乳C、子1代出生D、子1代断乳E、子1代染毒结束8、生殖毒性试验的观察指标，除外A、受孕率B、正常分娩率C、幼仔体重增长率D、幼仔出生存活率E、幼仔哺育成活率9、生殖毒性试验中，受孕率等于A、妊娠雌性动物数/雌性动物数×100%B、妊娠雌性动物数/交配雌性动物数×100%C、交配雌性动物数/雌性动物数×100%D、分娩雌性动物数/交配雌性动物数×100%E、分娩雌性动物数/雌性动物数×100%10、小鼠器官发生期自受精日计是A、1～3天B、4～6天C、6～15天D、17～18天E、19～21天11、三段生殖试验主要包括以下内容A、一代繁殖试验、二代繁殖试验、三代繁殖试验。
生殖毒性与发育毒性
药物和化学品 反应停
Abamectin 酒精 氨基蝶呤 雄性激素 麻醉剂 抗甲状腺药物 白消安 咖吲 F 因 氯代联苯类 香豆素抗凝剂 环磷酰胺 二已基乙烯雌酚 敌螨普 三氟氯溴乙烷
异维 A 酸 锂 甲巯咪唑 有机汞化合物 有机溶剂类 苯妥因 腐霉利 四环素 三甲唿唑烷二酮 丙(基)戊酸
Developmental Toxicity
外源化学物对发育过程的不良 影响,包括对胚胎发育、胎仔发育 及出生幼仔发育的损害作用. • 发育生物体死亡 • 结构异常 • 生长、发育迟缓 • 功能缺陷
生殖、发育毒性的靶器官
• 对性腺的损害 • 对胚胎的毒作用-胚胎毒性(embryotoxicity)
生殖毒性与发育毒性
(Reproductive and Developmental Toxicology)
北京大学公共卫生学院毒理学系 郝卫东
Reproductive Toxicity
外源化学物对生殖过程的不良 影响, 主要指对生殖细胞的发生、 卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分 娩和哺乳过程的损害作用.
发育生物体死亡 结构异常 生长、发育迟缓 功能缺陷
• 对胎盘的毒作用
经胎盘致癌作用(transplacental carcinogenesis)
致畸作用 （Terotogenicity)
外源化学物作用于妊娠母体， 干扰胚胎及胎儿的正常发育过程， 使胎儿出现形态结构及功能异常．
已知的人类致畸物
电离辐射 放射治疗 放射性碘 原子武器
学物，对生育力及早期胚胎发育的 接触化学物，对动 触化学物，对母鼠妊娠，仔鼠
卫生毒理学
卫生毒理学卫生毒理学(healthtoxicology)是与公共卫生工作有直接联系的各个毒理学分支，包括环境毒理学、工业毒理学、食品毒理学、农药毒理学、放射毒理学等的基础和总称。
卫生毒理学属于预防医学的范畴，也是毒理学的一个分支学科。
任何一种化学物质在一定条件下都可能是对机体有害的，卫生毒理学的目的就在于研究外源化学物质的毒性和产生毒性作用的条件，阐明剂量一效应（反应）关系，为制订卫生标准及防治措施提供理论依据。
外源化学物(xenobiotics)是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
与外源化学物相对的概念是内源化学物，是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。
毒理学研究外源化学物对机体的有害作用，而不是有益作用(如营养作用、治疗作用等)。
人类很早就对有毒的物质进行研究，在远古依靠游猎与采集可食植物为生的时候，就注意到识别一些对人畜有毒的动、植物，以保证食用安全。
以后，又逐渐懂得利用有毒物质(如箭毒、乌头)作为狩猎工具和武器。
在和疾病斗争的过程中产生了药物，人类对其毒性作用作了广泛的研究。
随着社会生产的发展，人类使用和接触到化学物质的种类越来越多，总数已经超过500万种，日常使用也不下六七万种，已远远超过一般天然食物和药物的范围，其中包括了大量工农业生产过程所使用和生产的种类繁多的化学物质，如各种食品添加剂、化妆品、可产生依赖性的物品、军事毒剂等，在一定接触剂量和接触条件下，可产生毒作用。
这些使得这门古老的、研究毒物的科学——毒理学在研究内容和方法上有了极大的发展，按照研究的对象，可再划分为：药物毒理学、工业毒理学、环境毒理学、成瘾毒物毒理学、食品毒理学、军事毒物毒理学等；或就毒物作用于机体的性质分为生化毒理学、遗传毒理学、生殖与发育毒理学、免疫毒理学、行为毒理学、分子毒理学等。
这些发展反映了人们对于毒物作用的认识愈来愈深入，也反映了社会上对防止各类毒作用的迫切需求。
10.生殖毒性
外源化学物对雌性生殖系统的毒作用及表现
对下丘脑－垂体系统的损害: 闭经/动情抑制,受孕力降低
卵母细胞数↓/突变 生长卵泡和成熟卵泡 排卵抑制,受孕力↓ 对卵巢的损害 卵巢功能提前衰退 干扰卵巢内分泌 影响受精/着床/胚胎发育
生殖道的损害: 影响运送卵子/受精/受精卵发育
常见生殖损害的表现
性欲和性交能力↓,受孕力↓,月经紊乱,闭经,异常的妊 娠结局(流产、早产和死产,子代发育异常,低出生体重,围 产期死亡等)
睾酮 雌二醇 抑制素
Leydig 细胞 Leydig 细胞
Sertoli细 垂体前叶 胞
中枢神经系统
下丘脑 GnRH Leydig cell ICSH 睾酮 Sertoli cell FSH ABP,抑制素 调节雄激素含量 垂体 ICSH FSH 睾丸 附睾 受精 精细胞 n 精细胞转变成成熟精子的 过程精子生成或精子发生 (spermatogenesis) 精 子 发 生 精子形成或精子分化 (spermiogenesis) 精原细胞(休止状态) 2n 有丝分裂(青春期) 初级精母细胞 2n
器官重量
组织病理学 精液分子
睾丸、附睾、精囊、前列腺，垂体
睾丸、附睾、精囊、前列腺，垂体 精液量及精液特征分析
精子评价
激素水平
精子数量(计数、活率)及质量(形态、 活动度)
LH、FSH、睾酮、雌激素、催乳激素
睾丸功能
性行为
睾丸标志酶活性检测
跨上、插入、射精
发育效应
睾丸下降、包皮分离、精子产量、肛
殖距离、外生殖器结构
生殖毒作用的机理
细胞毒性、致癌或致突变性 直接作用 生殖毒物 作用方式 间接作用
结构与内源性分子的相似性
毒理学基础复习资料(终极总结版)★
ADME过程吸收(Absorption) 、分布(Distribution) 、代谢(Metabolism)、排泄(Excretion致突变：外来因素，特别是化学物引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且次种改变可随细胞分裂过程而传递。
毒理学安全性评价：是利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应〔损伤、疾病或死亡〕，并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。
自由基：是在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。
化学物通过接受一个电子、丧失一个电子或共价键均裂而形成自由基。
三段生殖毒性试验主要是根据以上发育阶段的区分来设计的，每一段试验大致相当于上述两个阶段。
三段生殖毒性试验分别为：1段：生育能力和早期胚胎发育毒性试验〔一般生殖毒性试验〕2段：胚体—胎体毒性试验〔致畸试验〕3段：出生前后发育毒性试验〔围生期毒性试验〕3R原则：替代、减少和优化致畸：致畸物引起畸形〔发育物体解剖学上形态结构的缺陷〕。
脂/水分配系数：当一种物质在脂相和水相之间的分配到达平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。
机体负荷：是指在体内化学物和〔或〕其代谢物的量及分布。
0201633、适应：是机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。
0201734、受体：是能与配体或激活剂高度选择性结合，并随之发生特异性效应的生物大分子或生物大分子复合物。
02023第一章绪论《毒理学基础》第5版+第6版，预防医学人民卫生出版社主编：王心如〔一〕概念毒理学〔Toxicology〕：研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科(传统定义) 。
现代毒理学(modern Toxicology )：研究所有外源因素〔如化学、物理和生物因素〕对生物系统〔living systems〕的损害作用、生物学机制(biologic mechanisms)、安全性评价(safty evaluation)与危险性分析(risk analysis)的科学。
卫生毒理学
第一节毒理学的基本概念一、毒理学、毒性和毒作用（一）毒理学和卫生毒理学1.毒理学：是研究环境因子（包括化学因素、物理因素或生物因素）对生物机体和生态系统的损害作用，以及如何预防和减轻此种损害作用的科学。
2.卫生毒理学：是从预防医学的角度，研究人类在生产和生活环境中，可能接触的环境因子对机体损害作用及其机制的学科。
毒理学的研究领域卫生毒理学的任务①对环境因子特别是外源化学物进行安全性毒理学评价和危险评定；②研究机体与环境因子有害的交互作用的规律即中毒机制；③为制定有关安全限值／卫生标准和管理措施提供科学依据；④研究预防和治疗化学物中毒的措施。
（二）外源化学物、毒物、毒性和中毒1.外源化学物：是存在于人类的生产和生活环境中，可通过一定的途径接触并进入机体，并呈现一定的生物学作用的化学物质。
含义同化学物、化学毒物。
内源化学物：是指机体体内原已存在的物质和代谢过程中所形成的产物或中间产物。
2.毒性：是指化学物对生物体引起损害作用的固有的能力。
其大小取决于物质的化学结构。
化学物对机体健康引起的损害作用称为毒效应。
3.毒物：法规管理的名词，对于急性毒性规定在某个剂量下可引起机体出现有害作用的物质。
4.中毒：生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。
根据病变发生的快慢，中毒可分为急性中毒和慢性中毒。
毒理学研究化学物与生物机体有害的交互作用，毒效学研究毒物对机体作用的规律，阐明毒物引起毒效应性质和机制。
毒动学和生物转化（代谢）研究机体对毒物的处置的动态变化，包括毒物在体内随时间的量变化和质变化的规律。
（三）毒理学研究方法1.实验动物整体试验又称体内试验，是毒理学的标准研究方法，以整体实验动物为模型，研究实验动物接触外源化学物后产生的毒效应，动物试验的结果可外推至人。
2.体外试验利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行毒理学研究，在化学物的毒性筛查以及毒作用机制的研究方面具有很大的优越性。
3.人体观察必要时可设计和进行不损害健康的受控的人体实验，但仅限于低浓度、短时间的接触，并且毒作用应有可逆性。
公卫执业医师-综合笔试-卫生毒理学-第八单元化学毒物生殖和发育毒作用
公卫执业医师-综合笔试-卫生毒理学-第八单元化学毒物生殖和发育毒作用[单选题]1.器官形成期这一阶段对致畸作用的敏感性最强，受到环境有害因素的影响，易于发生先天性畸形。
人体主要器官（江南博哥）系统的形成期是受精后第几周A.1～3B.3～8C.5～8D.4～10E.5～10正确答案：B参考解析：器官形成期对致畸物最为敏感，器官形成期是发生结构畸形的关键期，又称为致畸敏感期。
大鼠和小鼠为孕6～15天，兔为孕6～18天，人为孕3～8周。
掌握“发育毒性及其评价”知识点。
[单选题]3.可以作为致畸试验阳性对照物的是A.维生素A，敌枯双，五氯酚钠B.维生素B，敌枯双，五氯酚钠C.维生素C，敌枯双，五氯酚钠D.维生素D，敌枯双，五氯酚钠E.维生素E，敌枯双，五氯酚钠正确答案：A参考解析：致畸试验中阳性对照组大鼠和小鼠可用维生素A、阿司匹林、敌枯双、五氯酚钠、环磷酰胺等，兔可用6-氨基烟酰胺。
掌握“发育毒性及其评价”知识点。
[单选题]5.在致畸试验中，活胎检测内容不包括A.外观畸形检查B.组织病理学检查C.内脏畸形检查D.体重测量E.骨骼畸形检查正确答案：B参考解析：致畸试验主要是判断受试物是否具有致畸性。
因此，对于活胎的畸形观察是最主要的指标。
选项A、C、E都是对畸形的观察，因此肯定是检查内容，而对于体重，一般各种毒性研究中都要观察动物的体重，因此也属于观察范畴。
在致畸试验中，因为不需要了解活胎的组织脏器细微结构的变化，所以不要求做组织病理学检查，选项B为正确答案。
掌握“发育毒性及其评价”知识点。
[单选题]6.致畸试验使用的最高剂量一般不超过该受试物LD50的A.1/2B.1/4C.1/6D.1/8E.1/10正确答案：A[单选题]7.外来化学物在胎儿期和新生儿期的主要影响是A.生长迟缓和功能不全B.畸形C.胚胎死亡D.着床减少E.以上都不是正确答案：A参考解析：发育毒性包括子代的生长迟缓、致畸、功能不全、胚胎死亡。
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泛和深远
术语基本概念
概 述
生殖毒理学(reproductive toxicology)主要 研究外源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、 胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用 及其评定，评定方法即为生殖毒性试验。
发育毒理学(developmental toxicology)主要 研究外源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出 生幼仔发育的影响及其评定，评定方法称为发 育毒性试验，其中主要为致畸试验。
F３ a
F３ b
生殖毒性的评价
生 殖 毒 性 及 其 评 定
两代一窝(和一代一窝)生殖试验
出生第８周给予受试物（F０） 第１６~１９周 雌雄交配
F１（每窝选留幼仔８只，雌雄各半） 断奶，给予受试物 F１交配 F２出生，每窝留８只幼仔 F２断奶，检查发育情况
受孕率(%)
妊娠雌性动物数 100% 交配雌性动物数
二恶英(TCDD)造成的大面积污染及其与人群生 殖危害的关系至今仍不清楚 。
生殖毒理学历史
生 殖 毒 性 及 其 评 定
过去半个世纪震惊全球的系列中毒或灾难事件 的发生，在世界范围内提高了人们对用药的安 全意识，高度关注新的化学物对生殖内分泌系 统或妊娠结局的不良影响，促进了与生殖内分 泌系统安全相关法律的产生和研究方法指南的
从 1 月 26 日开始 , 先后发现数百名群众
饮假酒中毒住院 , 其中近 30 人死亡。
㈢南京汤山中毒事件
2002 年 9 月 14 日 , 南京汤山发生一起特
大投毒案。犯罪分子陈正平将所携带的剧毒鼠药
“ 毒鼠强 ” 投放到 “ 正武 ” 面食店食品原
料内 , 造成 395 人因食用有毒食品而中毒 , 死
生殖毒性的评价
生 殖 毒 性 及 其 评 定
试验方案 : F０ （断奶或出生８周） 三代两窝 第一次交配 给予受试物８到１２周
第二次交配
F１ a
观察三个月，喂饲普通饲 料，观察其生长发育情况
F１ b
断乳后给予受试 物８到１２周
F２ a
观察三个月，喂饲普通饲 料，观察其生长发育情况
F２ b
断乳后给予受试 物８到１２周
第二节 生殖毒性及其评定
生殖毒理学历史
ห้องสมุดไป่ตู้
生殖毒性
生殖毒性的评价
生殖毒理学历史
生 殖 毒 性 及 其 评 定
1950年美国霍普金斯大学医院发现，怀孕期间
服用黄体酮，先后有600多名女婴出现生殖器
男性化畸形 。
1956年用于治疗妊娠反应的反应停，1961年后
出现近万例短肢畸形儿(海豹畸形)。
生殖毒性的评价
生 殖 毒 性 及 其 评 定
观察指标：
受孕率（％）:反映雌性动物生育能力以及雌性动物受孕情况 正常分娩率（％）:反映雌性动物妊娠过程是否受到影响 幼仔出生存活率（％）:反映雌性动物分娩过程是否正常 幼仔哺育成活率（％）:反映雌性动物授乳哺育幼仔的能力
除上述４个指标外，还应该注意出生幼仔是否有畸形存在，对死 亡的幼仔应进行畸形检查，可为下一步致畸试验提供参考
外源化学物对生殖发育的影响
概 述
干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。
可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用，
发生间接的影响。
神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下
丘脑-垂体-睾丸轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)两条
途径作用于生殖发育过程 。
外源化学物对生殖发育损害作用的特点
概 述
生殖发育过程较机体其他系统更为敏感 外源化学物对生殖发育过程影响的范围较为广
问
题
1、生殖毒性和发育毒性的概念是什么？
2、生殖毒性的评定指标是什么？
管理毒理学 Regulatory Toxicology
卫生毒理学教研室 2004.5
一、重大公共卫生事件
㈠中国上海甲肝暴发 ㈡中国山西朔州毒酒事件 ㈢中国南京汤山中毒事件 ㈣中国河北自沟苯中毒事件 ㈤日本O-157 事件 ㈥印度博帕尔灾难 ㈦德法荷比二恶英事件 ㈧英国疯牛病
况（出生存活率）、授乳哺育（哺育成活率）以及断
奶后发育情况等。
是检查外源化学物对动物生育繁殖机能有无损害作用 的试验。
生殖毒性的评价
生 殖 毒 性 及 其 评 定
试验方法原则
受试动物：性成熟大鼠、小鼠或家兔
剂量分组:一般设立三个剂量组（至少两个剂量 组）和一个对照组 染毒途径:动物接触受试物的方法应参照人类实 际接触途径 动物数:每组雌雄各16到20只，或雌16到20只， 雄8到10只
第十章
生殖毒理学
卫生毒理学教研室
第一节
概
述
哺乳动物的生育繁殖过程 外源化学物对生殖发育的影响 外源化学物对生殖发育的影响以及损害作用 的特点
哺乳动物的生育繁殖过程
概 述
生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程， 其中包含生殖细胞发生，即精子发生和卵细 胞发生、配子的释放、性周期和性行为、卵 细胞受精、受精卵的卵裂、胚泡的形成、植 入或着床、胚胎形成、胚胎发育、器官发生 （或称器官形成）、胎仔发育、分娩和哺乳 过程。生殖发育也可称繁殖过程。
㈠上海甲肝暴发
自 1988 年 1 月 19 日起 ,上海市民
中突然发生不明原因的发热、呕吐、反食、 乏力和黄疸等症状的病例 , 数日内成倍增 长 , 截止到当年的 3 月 18 日 ,共发生 29230 例。
㈡山西朔州毒酒事件
1998 年春节前 , 山西文水县一不法分
子用甲醇勾兑散装白酒 , 批发给外地个体户。
问世。
生殖毒性
生 殖 毒 性 及 其 评 定
外源化学物对生殖的过程的损害作用可以表 现为性淡漠，性无能或各种形式的性功能减退。 雌性可出现排卵规律改变，月经失调或失经，
卵巢萎缩，受孕减少，胚胎死亡，生殖能力的
降低不孕或不育等。雄性可表现为睾丸萎缩或
坏死，精子数目减少。
生殖毒性的评价
生 殖 毒 性 及 其 评 定
外源化学物对生殖过程作用的评定主要通过生
殖毒性试验来进行。
生殖毒性试验可以全面反映外源化学物对性腺
功能、发情周期、交配行为、受孕、妊娠过程、
分娩、授乳以及幼仔断乳后生长发育可能发生
的影响。
生殖毒性的评价
生 殖 毒 性 及 其 评 定
评定的主要依据是交配后母体受孕情况（受孕率）、
妊娠过程情况（正常妊娠率）、子代动物分娩出生情
亡 42 人。
㈣河北白沟苯中毒事件