第04章 基因突变的细胞分子生物学效应
基因突变及其效应
基因突变的类型
点突变
指DNA分子中一个或少数几个 碱基对的替换或缺失，导致基
因结构的改变。
插入突变
指DNA分子中插入一段额外的 碱基序列，导致基因结构的改 变。
缺失突变
指DNA分子中一段碱基序列的 缺失，导致基因结构的改变。
重复突变
指DNA分子中一段重复序列的 异常扩增或重复，导致基因结
构的改变。
04 基因突变的实例
镰状细胞贫血症
总结词
镰状细胞贫血症是一种由基因突变引起的遗传性疾病，会导致红细胞变形并堆 积在血管中，引起疼痛、感染和器官损伤。
详细描述
镰状细胞贫血症是由β-珠蛋白基因突变引起的血红蛋白异常，导致红细胞呈镰 刀状。这种异常的红细胞容易在血管中聚集形成血栓，影响血液循环，引发疼 痛、器官损伤甚至死亡。
遗传性疾病的发病机制
基因突变是许多遗传性疾病的发病机制之一。这些疾病可能由单个基因的突变引起，也可 能涉及多个基因的相互作用。
遗传性疾病的类型
基因突变导致的遗传性疾病包括但不限于代谢性疾病、神经性疾病、免疫性疾病和先天性 畸形等。这些疾病可能具有家族聚集性或散发性特征。
遗传性疾病的预防和治疗
了解基因突变与遗传性疾病的关系有助于疾病的早期筛查、诊断和干预。通过遗传咨询、 产前诊断和基因治疗等方法，可以降低遗传性疾病的发生风险或改善患者的生活质量。
适应性进化
基因突变可以产生新的等位基因，为生物体提供适应环境 变化的遗传变异。这些变异在自然选择的作用下得以保留 和传播，促进生物的适应性进化。
生物多样性
基因突变是生物多样性的重要来源之一。不同物种和种群 间的基因突变差异导致其适应性、生态位和进化路径的分 化，从而形成丰富多彩的生物世界。
基因突变及其效应
正常 顺序
突变后 的顺序
UAU GCC AAA UUG AAA CCA 酪 丙赖 亮 赖脯 UAU GCC ACA UUG AAA CCA 酪 丙苏 亮 赖脯
某些类型的人血红蛋白分子异常都是由错义突变引起。
例：正常血红蛋白β链的第6位氨基酸
GAA或GAG→GUA或GUG
谷氨酸
缬氨酸
HbA
HbS
（导致镰形细胞性贫血）
指影响转录因子结合、转录调控和其他基因表达问 题的基因突变，主要发生于启动子、增强子、沉默子内 等。
β珠蛋白基因5’启动子或3’非翻译区的突变，会 导致β珠蛋白mRNA的成熟及加工后产物数量急剧下降。
Crigler-Najjar Syndrome III
该疾病主要表现为先天性黄疸，原因是肝葡萄糖醛酰 转移酶缺乏，血中胆红素增高。如果用苯巴比妥可以 诱导此酶活性升高，黄疸消失。这说明酶的结构基因 没有发生改变。所以认为是基因的调节失控所致。
DNA 链： TTC mRNA 链： AAG
赖
ATA GTG AUU UAU CAC UAA
酪 组 终止
DNA 链： TTC ATT GTG mRNA 链： AAG UAA
赖 终止
AUU
（ 4 ）终止密码突变 ( termination codon mutation )
当DNA分子中的一个终止密码发生突变，成 为编码氨基酸的密码子的时候，多肽链的合成将 继续进行下去，肽链的延长直至遇到下一个终止 密码子方才停止，因而形成了延长的异常肽链， 这种突变称为终止密码突变。
2 . 产生遗传易感性 ( genetic susceptibility )。
3 . 造成正常人体生物化学组成的遗传学差 异。这种差异一般对人体没有影响。例如 血清蛋白的类型、ABO 血型，HLA 的不 同类型和各种同工酶型。但是在某种情况 下也会发生严重的后果，例如不同血型间 输血、不同 HLA 型将的同种移植产生排 斥反应等等。
基因突变细胞分子生物学效应
第四章基因突变的细胞分子生物学效应细胞是机体正常生命活动的根本单位，也是机体疾病发生的病理生理根基。
人类疾病的发生，正是在各样内外环境致病要素作用下，造成机体组织细胞内正常代谢机能杂乱，以致发生细胞病变的综合表现。
基因是细胞内遗传信息的物质载体；蛋白质是基因功能的主要表达者。
亦即，细胞的全部生命活动现象，最后表达为蛋白质的各样构造特点和功能活动状况。
所以，在以遗传要素为主导要素或主要病因的疾病中，基因突变的直接细胞分子生物学效应，就是改变了由其所编码的多肽链的质量或数目，以致蛋白质的功能构造异样。
而细胞生理活动的异样及机体遗传性状的改变，那么是蛋白质功能构造异样的结果。
Physiological,Genetic,andDevelopmentalHomeostasis Alogicofdiseasemustbebasedonrelationshipsbetweenphysiological,genetic,and developmentalhomeostasisandonprevalentcultures.Susceptibility,madeupofacc umulatingeffectsofgenesandexperiences,becomesadiseasewhoseformdependsonth especificityofthegenesandexperiencesaswellasontheindividualityofontogeny. Theseelements,whichcanbeseentocomprehendWaddington ’sthreetime----theframespresent,thelifetime,andthebiologicalpast,inanarrangementthatallowsthephys iciantoanalyzeeachcaseaccordingtotheindividualarrayofconstituents,whichis tosay,totheindividualityofthecase,whichitselfshouldhelpinthechoiceoftreat ment.Isitnotalsoplausiblethatsoindividualananalysisofapatient’diseasemus tleadthedoctortoobservethespecificityofthepatientasaperson?第一节基因突变以致蛋白质功能异样基因突变对蛋白质所产生的影响可表此刻以下几个方面：①直接影响了有关功能蛋白质的生物合成；②以致蛋白质产生异样的功能效应；③以致组织细胞蛋白质表达种类的改变；④波及到蛋白质的分子细胞生物学效应与相应临床表型之间的关系。
第四章 基因突变的生物学效应
急性间隙性卟啉症（acute intermittent porphyria，AIP）
（二）基因突变引起功能蛋白正常 结构的改变
（三）基因突变影响蛋白质的正常 亚细胞定位
• 导肽（leader sequence 或 targeting sequence）突变引起定位错误。
• 继发性定位错误：其它突变引起。如由于 催化甘露糖磷酸化的酶缺陷，结果使得酸 性水解酶不能够正常进入溶酶体，而经由 非正常途径释放积聚于细胞中。
二、酶分子异常引起的代谢缺陷 • （一）酶与代谢反应的关系
主主要要细细胞胞激激活活信信号号传传递递途途径径
（二）酶缺陷对代谢反应的影响
• 1．酶缺陷造成代谢底物缺乏：色氨酸加氧酶缺乏症（OMIM #191070），常 染色体隐性遗传；由于患者肠粘膜上皮组织细胞膜上缺乏转运色氨酸的色氨 酸加氧酶，使色氨酸不能被吸收，作为多种代谢的原初反应底物，其转运障 碍，使得细胞内烟酰胺、5-羟色胺等重要物质不能得以正常地合成，从而导 致整个机体的生理活动紊乱。该类病人主要表现为：反复发作的小脑运动失 调；皮肤粗糙、色素沉积、表皮溃烂等临床症状。
胶原形成缺陷
Tay-Sachs病
继发性损害
病例
转录的调节
急性间隙性卟啉症
翻译的调节
急性间隙性卟啉症
翻译后修饰
亚单位聚合和亚细胞定 位的调节 蛋白质降解的调节
Ehlers-Danlos综 合征
Zellweger综合征、 I细胞病
未知
（一）基因突变影响功能蛋白质的 正常生物合成
顺式作用元件（cis-acting element）位于同一条DNA链上 反式作用因子（trans-acting factor）位于不同的DNA链上
第二-四章 遗传的分子基础
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真核生物的结构基因
侧翼序列 （上游）
编码区
侧翼序列 （下游）
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外显子与内含子接头
• 割裂基因结构中外显子-内含子的接头区是一高 度保守的一致顺序，称为外显子-内含子接头。 • 每一个内含子的两端具有广泛的同源性和互补 性，5′端起始的两个碱基是GT，3′端最后的 两个碱基是AG，通常把这种接头形式叫做GTAG法则（GT-AG rule）。这两个顺序是高度 保守的，在各种真核生物基因的内含子中均相 同。
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四、基因表达的调控 • 真核生物基因表达调控是通过多阶段水 平实现的，即转录前、转录水平、转录 后、翻译和翻译后等五个水平。
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第五节 人类基因组计划
“人类基因组计划（human genome project ，HGP）”是20世纪90年代初开始的全球范围 的全面研究人类基因组的重大科学项目。 HGP是由美国科学家Dulbecco在1985年率 先提出的，旨在阐明人类基因组DNA 3.2×109 核苷酸的序列，发现所有人类基因并阐明其在 染色体上的位置，破译人类全部遗传信息，使 得人类第一次在分子水平上全面地认识自我。
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（二）割裂基因
• 真核生物的结构基因是割裂基因（split gene） ，由编码序列（外显子，exon）和非编码序列 （内含子，intron）组成，二者相间排列。 • 每个割裂基因中第一个外显子的上游和最末一 个外显子的下游，都有一段不被转录的非编码 区，称为侧翼序列（flanking sequence）。
A
a1 a2 …
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复等位基因（multiple alleles）
• 遗传学上把群体中存在于同一基因座上， 决定同一类相对形状，经由突变而来，且 具有３种或３种以上不同形式的等位基因 互称为复等位基因。
基因突变的分子生物学机制研究
基因突变的分子生物学机制研究基因突变是指DNA序列发生错误或改变，导致了基因信息的突变。
这一现象在生物界中是非常常见的。
基因突变可能导致生物体发生形态、生理、行为等方面的变化，并且还与人类疾病的发生和发展密切相关。
因此，深入研究基因突变的分子生物学机制对于理解生命的本质和疾病的发生具有重要意义。
一、DNA突变DNA突变是基因突变的最基本形式之一。
DNA突变可以分为点突变、删除突变和插入突变三种类型。
其中，点突变是指DNA序列中的一个碱基发生改变，导致单个核苷酸的变化；删除突变是指DNA序列中的一个或多个碱基被删除，导致DNA长度的变短；插入突变是指DNA序列中插入了一个或多个额外的碱基，导致DNA长度的增加。
二、突变原因基因突变的原因多种多样，包括自然突变、诱变剂诱导的突变和遗传突变等。
自然突变是由于DNA复制时出现错误或DNA修复机制失败导致的。
诱变剂诱导的突变是指外界环境中的化学物质、辐射等因素导致的突变。
遗传突变则是指由父母遗传给后代的突变。
三、突变机制基因突变的分子生物学机制非常复杂，包括DNA复制错误、DNA修复机制失效、DNA重组等多种机制。
DNA复制错误是指在DNA复制过程中，由于DNA聚合酶的错误添加碱基导致的点突变。
DNA修复机制失效是指DNA损伤修复系统未能及时修复受损的DNA，导致突变的发生。
DNA重组是指DNA序列发生重组，导致基因组结构的改变。
四、突变效应基因突变对生物体的影响是多方面的。
一方面，突变可能导致基因功能的改变，进而影响基因的表达和蛋白质的合成。
这种改变可能会导致生物体的形态、生理甚至行为的变化。
另一方面，基因突变还与人类疾病的发生和发展密切相关。
例如，某些基因突变与遗传性疾病（如先天性心脏病）的发生有关。
五、突变检测为了准确地检测基因突变，科学家们开发了各种各样的突变检测方法。
这些方法包括PCR、DNA测序、基因芯片等。
利用这些方法，科学家们可以在DNA水平上发现和分析基因突变，从而探索基因突变的分子生物学机制。
复旦大学上海医学院医学遗传学名词解释
医学遗传学名词解释第一章绪论1.medical genetics（医学遗传学）是用人类遗传学的理论和方法研究遗传病从亲代到子代的特点和规律、起源和发生、病理机制、病变过程及其与临床关系（诊断、治疗和预防）的一门综合性学科。
2.genetic disease（遗传病）细胞内的遗传物质在数量、结构和功能方面发生改变所引起的疾病。
其发生需要有一定的遗传基础；通过这种基础，能按一定方式传给后代。
在现代医学中，遗传病的概念有所扩大，逐渐强调环境因素所起的作用。
3.somatic cell genetic disorder（体细胞遗传病）是指只能在特异的体细胞中发生的遗传病，不能在世代间垂直传递。
体细胞基因突变是此类疾病发生的基础。
主要包括恶性肿瘤、白血病、自身免疫缺陷病、衰老等。
在经典的遗传病的概念中，并不包括此类疾病。
4.recurrence risk（再发风险率）是指病人所患的遗传病在家系亲属中再次发生的风险率。
第二章人类基因1.gene（基因）是DNA（或RNA）分子上具有遗传效应的特定核苷酸序列，是细胞内遗传物质的结构和功能单位，可以通过细胞内RNA和蛋白质的合成，决定生物的性状。
2.genome（基因组）是指包含在该生物的DNA（部分病毒是RNA）中的全部遗传信息的总和，也就是单倍体细胞中的全部基因的总和。
人类基因组包括核基因组和线粒体基因组。
3.solitary gene（单一基因）也称单一序列。
是指在一个单倍体基因组中只有一个拷贝的基因。
4.gene family（基因家族）许多基因不是完全单拷贝，属于若干个相似基因的家族，它们进化来源相同，结构、功能相似，称基因家族。
它们可以紧密排列在一起，形成一个基因簇；也可以分散在同一染色体的不同位置，或者存在于不同的染色体上的，各自具有不同的表达调控模式。
5.pseudogene（假基因）是一种畸变基因，其核苷酸序列和有正常功能的基因有很大的同源性；但由于突变而不能表达，因而没有功能。
医学遗传学04基因突变的分子细胞生物学效应
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• 例如：先天性肾上腺皮质增生症 例如： 男婴患者刚出生时，外生殖器正常或稍大， 男婴患者刚出生时 ， 外生殖器正常或稍大 ， 但不久之后，即体重迅速增长，出现阴毛、 但不久之后 ， 即体重迅速增长 ， 出现阴毛 、 腋毛 （ 但睾丸不发育 ） 等一系列假性早熟现象 。 女婴 但睾丸不发育）等一系列假性早熟现象。 患者刚出生时就表现出外生殖器异常，阴蒂肥大， 患者刚出生时就表现出外生殖器异常 ， 阴蒂肥大 ， 大阴唇发育，随着年龄的增长逐渐男性化， 大阴唇发育，随着年龄的增长逐渐男性化，3岁以 后就可出现阴毛等假性畸形现象。 后就可出现阴毛等假性畸形现象。
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突变对蛋白功能的效应
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三、突变蛋白的细胞定位与病理生理发 生部位
• 组织特异性蛋白（tissue-specific protein）突变 组织特异性蛋白（ ） 一般情况下，组织特异性蛋白的突变所引起的病 一般情况下， 理生理改变常局限于原发的特定的组织内部 原发的特定的组织内部。 理生理改变常局限于原发的特定的组织内部。
缺 失
血红素的合成与急性卟啉症的发生
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例如： 例如：急性间隙性卟啉症 脱氨酶使细胞内 缺乏PBG脱氨酶使细胞内ALA、胆色素原不能 转化为血红素，血红素含量下降； 转化为血红素 ， 血红素含量下降 ； 而血红素的下 降则调节着 ALA合成酶表达的增加 ALA和胆色素 原更严重的积聚，导致疾病。 原更严重的积聚，导致疾病。
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• 突变所引起的结果有时尚无法预测 目前在很多情况下， 目前在很多情况下，尚不能估计或推测某一 突变应该或不应该引起这样或那样的生化或临床 表型。 表型。
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第二节
基因突变引起性状改变的机制
• 先天性代谢病（遗传性酶病） 先天性代谢病（遗传性酶病） • 分子病
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第二节
基因突变引起性状改变的分子生 物学机制
基因突变→基因缺陷→酶缺陷→代谢缺陷→ 代谢机能紊乱”是遗传性代谢病产生的最基本 机制。 遗传性代谢病
•先天性代谢缺陷(inborn源自errors of metabolism)
•遗传性酶病(hereditary enzymopathy)
一、基因突变引起酶分子的异常
结构基因突变 动力学改变。
调节基因突变 低。
4.酶缺失导致反馈调节失常
先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia) 病因：体内21-羟化酶的缺陷
肾上腺皮质激素的合成与调节
三、非酶蛋白分子缺陷导致的分子病
分子病(molecular disease)：由非酶蛋白分子结构 和数量的异常所引发的疾病。
运输性蛋白病
凝血及抗凝血因子缺乏症 免疫蛋白缺陷病 膜转运蛋白病 受体蛋白病
胶原蛋白病
思考题
1.
2.
3.
4.
名词解释：先天性代谢缺陷、遗传性酶病、分 子病 基因突变如何导致蛋白质功能改变？ 基因突变导致蛋白质产生哪些异常功能效应？ 酶缺陷如何引起各种代谢紊乱并导致疾病？
End
第4章
基因突变的细胞分 子生物学效应
主要内容
遗传性酶病和分子病等基本概念
基因突变导致蛋白质功能改变的机制
基因突变引起性状改变的分子机制
第一节 基因突变导致蛋白质功能异常
一、突变导致生成异常蛋白
两种基本机制
①原发性损害(primary abnormalities) ②继发性损害(secondary abnormalities)
病因：患者体内缺乏半乳糖-１磷酸尿苷酰转移酶(GPUT)
半乳糖的体内代谢途径
（2）堆积底(产)物激发代谢旁路开放
苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU) 病因：患者体内缺乏苯丙氨酸羟化酶
苯丙氨酸的代谢途径
3.酶缺陷导致代谢终产物缺乏 白化病 病因：患者上皮组织黑色素细胞内酪氨酸酶的缺乏
酶结构改变，稳定性降低，酶
酶合成速率下降，催化活性降
二、酶分子异常引起的代谢缺陷
（一）酶与代谢反应的关系
在一定条件下，酶能够决定体内代谢反应的类型和反应的 途径及去向。
（二）酶缺陷对代谢反应的影响 1.酶缺陷造成代谢底物缺乏
色氨酸加氧酶缺乏症
2.酶缺陷导致代谢底（产）物堆积 （1）堆积产物对机体的直接危害 半乳糖血症(galactosemia)
基 因 突 变 对 蛋 白 质 的 影 响
影响功能蛋白质的正常生 物合成 引起功能蛋白正常结构的 改变 影响蛋白质的正常亚细胞 定位 影响功能性辅基基团或辅 助因子与蛋白质结合或解 离的突变 影响蛋白质分子与其功能 性亚基及其他因子之间结 构组成关系的突变
二、突变导致蛋白产生的异常功能效应