XX替尼新药立项报告

对人肝微粒体进行的体外试验证实吉非替尼主要通过肝细胞色素 P-系统的 CYPA 代谢所以吉非替尼可能会与诱导抑制或为同一肝酶代谢的药物发生相互作用动 物研究表明吉非替尼很少有酶诱导作用体外研究显示吉非替尼可有限地抑制 CYPD 以下列出了与吉非替尼产生或可能产生有临床意义的药物相互作用的药物 或药物类别 影响吉非替尼的药物 已证明的相互作用 抑制 CYPA 的药物 在健康 志愿者中将吉非替尼与伊曲康唑（一种 CYPA 抑制剂）合用吉非替尼的平均 AUC 升高%由于药物不良反应与剂量及暴露量相关该升高可能有临床意义虽然未进行 与其他 CYPA 抑制剂相互作用的研究但这一类药物如酮康唑克霉唑 Ritonovir 同 样可能抑制吉非替尼的代谢 升高胃 pH 值的药物 在健康志愿者中进行临床研究 表明与能明显持续升高胃 pH 至≥的药物合用可使吉非替尼的平均 AUC 降低%这可 能降低吉非替尼疗效 利福平 在健康志愿者中将吉非替尼与利福平（已知的强 CYPA 诱导剂）同时给药吉非替尼的平均 AUC 比单服时降低% 理论上可能有相互 作用的药物 其他 CYPA 诱导剂 诱导 CYPA 活性的物质可增加吉非替尼的代谢并降 低其血浆浓度因此与 CYPA 诱导剂（如苯妥因卡马西平巴比妥类或圣约翰草）合 用可降低疗效 吉非替尼对其他药物的作用 已证明的相互作用 通过 CYPD 代谢 的药物 在一项临床试验中吉非替尼与美托洛尔(一种 CYPD 酶底物)合用使美托 洛尔的暴露量升高%这被认为不具有临床相关性吉非替尼与其他由 CYPD 代谢的 药物同服可能会升高后者的血药浓度 理论上可能有相互作用的药物 华法林 虽 然迄今尚未进行正规的药物相互作用研究在一些服用华法林的患者中报告了 INR 增高和/或出血事件服用华法林的患者应定期监测其凝血酶原时间或 INR 的 改（见注意事项）长春瑞滨在 II 期临床研究中将本品与长春瑞滨同时服用显示 本品可能会加剧长春瑞滨引起的中性白细胞减少作用。
三、项目技术评估 （一）原料药合成工艺及技术分析： 合成路线如下：
方面的临床受益。本品用于非小细胞肺癌二线治疗的现有数据仅基于非对照的临 床研究，尚待设计良好的对照的临床试验进一步证实。 对于非小细胞肺癌的一线治疗，两个大型的随机对照临床试验结果表明 ：基于 铂剂的二联化疗方案合用本品治疗后未显示任何受益，因此，吉非替尼不适用于 此种治疗。 9、用法用量：本品的推荐剂量为250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或与食物同 服。 如果有吞咽困难，可将片剂分散于半杯饮用水中（非碳酸饮料）。不得使 用其他液体。将片剂丢入水中，无需压碎，搅拌至完全分散（约需10分钟），即 刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子，饮下。也可通过鼻-胃管给予该药液。 无需因 下述情况不同调整给药剂量：年龄、体重、性别、种族、肾功能、因肝转移而引 起的中至重度肝功能损害。 剂量调整：当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良 反应时，可通过短期暂停治疗(最多14天)解决，随后恢复每天250mg的剂量 (见 不良反应)。目前尚无本品用于儿童或青少年患者安全性与疗效的资料，故不推 荐使用。 10、不良反应： 最常见(发生率20%以上)的药物不良反应( ADRs )为腹泻和皮肤反应（包括皮疹、 痤疮、皮肤干燥和瘙痒），一般见于服药后的第一个月内，通常是可逆性的。大 约8%的患者出现严重的药物不良反应(CTC标准3或4级)。因ADR停止治疗的患者有 约3%。 各身体系统发生的不良事件按发生频率以降序排列（多见：>10％；常见： >1%且<10%；少见：>0.1%且<1%；罕见：>0.01%且<0.1%；极罕见：<0.01%） 基 于在全球进行的临床研究，扩大用药/同情用药以及上市后使用中的数据，在日 本以外的地区间质性肺病总的估计报告率约为0.3%，在日本约为3%。一项双盲的 III期临床研究中，比较本品加最佳支持治疗（BSC）与安慰剂加BSC用于在既往 接受过一个或两个化疗方案，且对最近的治疗无效或不耐受的局部晚期NSCLC患 者，间质性肺病型事件的发生率在总体人群中相似，两治疗组均为约1％。绝大 多数报道的间质性肺病型事件均来自东方人群，接受本品或安慰剂治疗的东方人 群患者中，间质性肺病的发生率相似，分别为约3％和4％。一例间质性肺病型事 件导致死亡，为接受安慰剂治疗的患者。 在日本的上市后药物监测研究中（3350 名患者），报道的接受本品治疗的患者间质性肺病型事件的发生率为5.8％。
量的 0.7 倍) 的剂量，可减少幼鼠的存活率。 一个对大鼠为期 2 年的致癌性研究，在最高剂量时 (10mg/kg/日) ，在雄性和雌 性大鼠中肝细胞腺瘤以及只在雌性大鼠中肠系膜淋巴结血管肉瘤的发生率有轻 微增高，但具有统计学意义的升高。在另一个对小鼠为期 2 年的致癌性研究中也 观察到了肝细胞腺瘤，显示了在剂量为 50mg/kg/日时，雄性小鼠的发生率以及在 最高剂量为 90mg/kg/日时 (自第 22 周开始由 125mg/kg/日减低至此剂量) ，雌性 和雄性小鼠的发生率均有轻微升高。其中雌性小鼠的结果具有统计学显著性，雄 性则无。尚不了解这些发现的临床相关性。 药代动力学: 静脉给药后，吉非替尼迅速清除，分布广泛，平均清除半衰期为 48 小时。癌症 患者口服给药后，吸收较慢，平均终末半衰期为 41 小时。吉非替尼每天给药 1 次出现 2-8 倍蓄积，经 7-10 剂给药后达到稳态。达到稳态后，24 小时间隔用药， 血浆药物浓度最高和最低值之比一般维持在 2-3 倍范围之间。 吸收 本品口服给药后，吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的 3 到 7 小时。癌症患者 的平均绝对生物利用度为 59%。进食对吉非替尼吸收的影响不明显。 分布 在稳态时吉非替尼的平均分布容积为 1400L，表明其在组织内分布广泛。血浆蛋 白结合率约为 90%。吉非替尼与血清白蛋白及α1—酸性糖蛋白结合。 代谢 体外研究数据表明参与吉非替尼氧化代谢的 P450 同工酶主要是 CYP3A4。 体外研究显示吉非替尼可有限地抑制 CYP2D6（见药物相互作用）。 在动物研究中吉非替尼未显示酶诱导作用，在体外对其他的细胞色素 P450 酶也 没有明显的抑制作用。 吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被确定：N—丙基吗啉基团的代谢，喹 唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基基团类的氧化脱氟作用。在粪便中已 有 5 种代谢物被完全鉴别，其主要代谢物是 O-去甲基吉非替尼，尽管它只占剂 量的 14％。 在人血浆中有 8 种代谢物被完全鉴别，主要代谢物是 O-去甲基吉非替尼。它对
一、基本信息 1、注册分类：3.1（原料药）+ 6（片剂） 2、通用名：吉非替尼片 3、商品名：易瑞沙／IRESSA 4、英文名：Gefitinib Tablets 5、化学名：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺 6、剂型：薄膜衣片 7、规格：0.25g 8、适应症：本品适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞 肺癌（NSCLC）。既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗。 对于既往化学治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效，是基于客 观反应率指标而确立的，尚无对照性的研究显示改善疾病相关症状和分子量：446.90 二、药理毒理研究概况 药理作用 吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常 表达于上皮来源的实体瘤。 吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞的生长，抑制其血管生成，在体 外，可增加人肿瘤细胞衍生系的凋亡并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在动物 试验或体外研究中已证实吉非替尼可提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。 毒理学研究 非临床 (体外) 研究资料表明吉非替尼具有抑制心脏动作电位复极化过程 (如 QT 间期) 的可能性。但由临床研究和上市后监测获得的安全性资料未提示吉非 替尼对心脏有任何不良作用。 致癌，致畸和生殖毒性 在基因突变分析 (细菌和体外哺乳动物细胞) 和裂解试验 (体外哺乳动物细胞和 体内大鼠微核试验) 中，吉非替尼未显示基因毒性作用。 在交配前 4 周至妊娠 7 天期间给予吉非替尼 20mg/kg/天 (按体表面积计为临床用 药剂量的 0.7 倍) ，可对雌鼠排卵产生影响 ，导致黄体量下降。 在器官发生期给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼，在大鼠中可观察到成骨不全 的发生率升高，在家兔中可观察到胎儿体重下降。在大鼠中未观察到畸型，仅在 产生严重母体毒性的剂量下可在家兔中观察到畸型。 当给予哺乳大鼠口服 5mg/kg 吉非替尼 (按体表面积计为临床用药剂量的 0.2 倍) ，吉非替尼及某些代谢产物广泛分泌入乳汁。 在大鼠妊娠及分娩期间给于吉非替尼 20mg/kg/天 (按体表面积计为临床用药剂
EGFR 刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱 14 倍，对小鼠肿瘤细胞生长没有 抑制作用。因此被认为对吉非替尼的临床活性不太可能有作用。 体外研究表明，CYP2D6 参与 O-去甲基吉非替尼的产生。CYP2D6 在吉非替尼 代谢清除过程中的作用已在以 CYP2D6 状态分型的健康志愿者的临床研究中被 评价。在慢代谢者中未产生可测量水平的 O-去甲基吉非替尼。吉非替尼暴露的 范围在快慢代谢人群中均非常大且重叠，但吉非替尼在慢代谢人群的平均暴露量 比快代谢人群高 2 倍。由于不良反应与剂量和暴露相关，因此在缺乏活性 CYP2D6 的个体所达到的高平均暴露可能具有临床相关性。 消除 吉非替尼总的血浆清除率约为 500mL/min。主要通过粪便排泄，少于 4%通过肾 脏以原型和代谢物的形式清除。 特殊人群 人群动力学 在癌症患者进行的以人群为基础的数据分析中，未发现预期的稳态血药谷浓度与 患者年龄、体重、性别、种族或肌酐清除率之间有任何关系。 肝功能损害 在一项 I 期的开放性研究中，在肝硬化(根据 Child-Pugh 分级)引起的轻，中或重 度肝功能损害的患者中单剂使用 250mg 吉非替尼后，相比于健康对照组，所有 各组的暴露水平均有升高。在中及重度肝功能损害的患者中，吉非替尼的暴露水 平平均升高 3.1 倍。这些患者均未患癌症，但均为肝硬化患者，有些患有肝炎。 由于不良反应与吉非替尼的剂量和暴露相关，故这一暴露水平的升高可能具有临 床相关性。 在一项有 41 名实体瘤患者（他们中肝功能为正常的有 14 名，中度肝功能损害的 有 13 名，由于肝转移出现重度肝功能损害的有 4 名）参加的临床研究中对吉非 替尼进行了药代动力学评价。研究表明，日服 250mg 本品 28 天后，达到稳态的 时间，总血浆清除率及稳态值（Cmaxss， AUC24ss）在肝功能正常组和中度肝 功能损害组之间是相似的。四名由于肝转移出现重度肝功能损害的患者其稳态值 与肝功能正常组也相似。 药物相互作用