周围神经损伤后慢性失神经及其对神经再生的影响
周围神经损伤修复后再生是神经与末梢效应器交互作用的系统重塑过程
周围神经损伤修复后再生是神经与末梢效应器交互作用的系统重塑过程来自中国北京大学人民医院的张培训所在团队主持的中国2014年“国家重点基础研究发展计划”（973）所在项目组北京大学人民医院创伤骨科，率先提出了“周围神经损伤修复后的再生是神经与末梢效应器交互作用的系统重塑过程”的整体思路，以神经修复过程的3个重要环节，即再生机制、调控机制、重塑机制作为本项目的关键科学问题，设置了以下6个课题作为主要研究内容。
(1)周围神经再生的组织诱导机制。
(2)神经元轴突生长与髓鞘形成的机制。
(3)周围神经损伤后失神经支配肌肉萎缩调控机制。
(4)周围神经损伤后疼痛、感觉异常的机制与干预策略。
(5)周围神经损伤后中枢结构重塑与功能修复。
(6)周围神经创新性修复模式下末梢效应器诱导的系统功能重塑。
本项目将从整体上诠释周围神经损伤再生机制的重大理论问题,而更重要的是将为周围神经损伤的治疗提供新的科学方法。
文章发表在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2015年1月第1期。
Article: "Neural regeneration after peripheral nerve injury repair is a system remodelling process of interaction between nerves and terminal effector," by Pei-xun Zhang, Xiao-feng Yin, Yu-hui Kou, Feng Xue, Na Han, Bao-guo Jiang (Department of Trauma & Orthopedics, Peking University People’s Hospital, Beijing, China)Zhang PX, Yin XF, Kou YH, Xue F, Han N, Jiang BG (2015) Neural regeneration after peripheral nerve injury repair is a system remodelling process of interaction between nerves and terminal effector. Neural Regen Res 10(1):52.欲获更多资讯：文章全文请见：Neural Regen ResNeural regeneration after peripheral nerve injury repair is a system remodelling processPei-xun Zhang, Peking University People’s Hospital, China and his colleagues, i.e., the 973 program team, was the first to propose that “neural regeneration after peripheral nerve injury repair is a system remodelling process of interaction between nerves and terminal effector” and discussed the following six topics regarding the regeneration, regulatory and remodelling mechanisms of nerve repair: (1) mechanisms underlying tissue inducing peripheral nerve injury; (2) regulatory mechanisms underlying neuronal axon growth and myelination; (3) regulatory mechanisms underlying denervated muscular atrophy after peripheral nerve injury; (4) mechanisms underlying pain and paraesthesia after peripheral nerve injury and interventional strategies; (5) central structure remodelling and function repair after peripheral nerve injury; (6) terminal effector-induced system function remodelling during innovative repair of injured peripheral nerve. This program will, on the whole, elucidate the major mechanisms underlying regeneration after peripheral nerve injury and more importantly provide new solutions for the treatment of peripheral nerve injury. The relevant paper was published in the Neural Regeneration Research (Vol. 10, No. 1, 2015).Article: "Neural regeneration after peripheral nerve injury repair is a system remodelling process of interaction between nerves and terminal effector," by Pei-xun Zhang, Xiao-feng Yin, Yu-hui Kou, Feng Xue, Na Han, Bao-guo Jiang (Department of Trauma & Orthopedics, Peking University People’s Hospital, Beijing, China)Zhang PX, Yin XF, Kou YH, Xue F, Han N, Jiang BG (2015) Neural regeneration after peripheral nerve injury repair is a system remodelling process of interaction between nerves and terminal effector. Neural Regen Res 10(1):52.。
神经延长：促进损伤周围神经的再生
神经延长：促进损伤周围神经的再生周围神经损伤后局部微环境对损伤神经的再生起重要作用。
最新研究表明，周围神经损伤后适度的张力可以促进轴突再生。
美国加州大学圣地亚哥分校矫形外科与生物工程系Sameer B. Shah博士假设，近端未受损的神经可以向损伤远侧神经伸长，并且忠实地再现体内和体外创建的机械环境，这种神经延长可以跨越神经缺损，确保解剖和功能匹配到远端残端并可能加速功能恢复。
作者研究团队据此研制出新型的固定器，能线性拉长近端残端向远端残端并加速与远端重新连接，促进损伤周围神经的修复与再生。
此观点发表在《中国神经再生研究（英文版）》2014年8月第16期杂志上。
Article: "Peripheral nerve lengthening as a regenerative strategy" Kenneth M. Vaz1, Justin M. Brown2, Sameer B. Shah3 (1Department of Orthopaedic Surgery, University of California, San Diego, La Jolla, CA, USA; 2Department of Neurosurgery, University of California, San Diego, La Jolla, CA, USA; 3Departments of Orthopaedic Surgery and Bioengineering, University of California, San Diego, La Jolla, CA, USA)Vaz KM, Brown JM, Shah SB. Peripheral nerve lengthening as a regenerative strategy. Neural Regen Res. 2014;9(16):1498-1501.欲获更多资讯：文章全文请见：Neural Regen ResPeripheral nerve lengthening as a regenerative strategyExcessive mechanical loading has long been implicated in nerve injury, and thus tension is actively avoided during nerve repair. However, recent evidence suggests that moderate levels of mechanical loading may, in fact, promote neuronal growth. Sameer B. Shah and her colleagues have hypothesized that in vivo elongation of intact proximal stumps towards the injured distal stumps of severed peripheral nerves can faithfully reproduce the mechanical environment created during the above-mentioned in vivo and in vitro procedures. Such lengthening across a nerve gap may accelerate functional recovery and ensures an anatomic and functional match to the distal stump. Nerve transfers require rerouting of redundant branches or fascicles from functional nerves to functionally paralyzed recipient nerves. The transfer restores neuromuscular function in the recipient nerve, enabling individuals to execute critical tasks such as elbow extension or key pinch. However, the choice of donor nerves is often limited byanatomical proximity to the recipient, resulting in the use of an intervening graft or reconnection more proximally than desired. It is possible that sufficiently lengthening a donor nerve, even while intact, could create additional candidate donors for nerve transfers than those currently available. The years to come should offer an exciting expansion of our understanding and application of principles of nerve lengthening towards nerve repair. The perspective article is published on Neural Regeneration Research (VOl. 9, No. 16)Article: "Peripheral nerve lengthening as a regenerative strategy" Kenneth M. Vaz1, Justin M. Brown2, Sameer B. Shah3 (1 Department of Orthopaedic Surgery, University of California, San Diego, La Jolla, CA, USA; 2 Department of Neurosurgery, University of California, San Diego, La Jolla, CA, USA; 3 Departments of Orthopaedic Surgery and Bioengineering, University of California, San Diego, La Jolla, CA, USA)Vaz KM, Brown JM, Shah SB. Peripheral nerve lengthening as a regenerative strategy. Neural Regen Res. 2014;9(16):1498-1501.。
周围神经损伤的康复
周围神经损伤的诊断
临床检查：Tinel征即神经干扣击试验，是在神经 损伤和神经再生的判断方面有一定的临床价值， 且简单易行。在神经断裂后，其近侧断端出现再 生的神经纤维，开始时无髓鞘，如神经未经修复， 即使近端已形成假性神经瘤，叩击神经近侧断端， 可出现其分布区域放射性疼痛，即为Tinel征阳性。 通过此试验可以判定断裂神经近端所处的位置。 断裂的神经在经过手术修复以后，神经的纤维生 长会沿着神经内膜管向远端延伸，沿着神经干缝 合处向远端叩击，到达神经轴突再生的前沿时， 即出现放射性疼痛，通过这一试验，可以判定神 经再生的进度 。
产伤、化学性及物理性损伤等，切割伤：利器直接切割神经造成的完全或 部分性损伤。
2 撕裂伤：直接撕裂—完全性或不全性神经 撕裂，造成神经某一段被撕断。 间接撕裂—轴突断裂或神经传导 阻滞。
3 火器伤：神经除直接被枪弹或弹片击断外， 其间接损伤程度取决于神经与弹道间距离， 神经距弹道越近损伤程度也越重。
Ⅲ度损伤：轴突和内膜管断裂，但神经束膜保持完整。 由于神经内膜管的破坏，导致结构紊乱。神经恢复不完全。
Ⅳ度损伤：神经束膜损伤，可保留部分神经外膜和神 经束膜，为发生神经干离断。
Ⅴ度损伤：神经干完全离断。
周围神经损伤的常见原因
原因有很多， 1 开放性损伤 2 牵拉损伤 3 骨折脱位造成的损伤
仍然是临床上三种最常见的神经致伤原因 其他：挤压伤、缺血性损伤、医源性损伤、
疼痛。 完全性周围神经损伤是周围神经损伤的最严重的
程度，三方面的并发症都可能出现，同时，肢体 活动的准确性降低，一旦皮肤破损愈合能力下降， 会导致伤口长期不愈合。
周围神经损伤的康复
康复评定： 1 特殊畸形观察 2 运动评定 3 感觉评定 4 自主神经功能评定 5 神经干叩击试验 6 周围神经电生理学评定
周围神经损伤及脑功能重塑研究进展
·综述·周围神经损伤及脑功能重塑研究进展马书杰１，２，吴佳佳１，２，华续赟２，徐建光１基金项目：国家自然基金青年科学基金项目（８１６０３７１３）作者单位：１．上海中医药大学康复医学院，上海２０１２０３；２．上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海２００４３７作者简介：马书杰（１９８６－），女，博士后，主要从事周围神经损伤的康复治疗及传统康复促进神经系统损伤后脑功能重塑机制方面的研究。
通讯作者：徐建光，ｘｕｊｉａｎｇｕａｎｇ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ【关键词】 周围神经损伤；脑功能；功能重塑【中图分类号】 Ｒ４９；Ｒ７４２ 【ＤＯＩ】 １０．３８７０／ｚｇｋｆ．２０１９．０３．０１４ 目前，尽管显微外科技术的进步，能够最大程度地恢复神经连续性，但周围神经损伤后的功能恢复并不能令人满意，寻求新的临床治疗及康复策略来促进神经再生，提高肢体功能恢复迫在眉睫。
近年来研究显示，周围神经损伤后引起大脑功能重塑，并在周围神经损伤后的功能恢复中起重要作用［１］。
深入了解周围神经损伤后脑重塑规律，对于制定适合的康复策略，提高临床疗效有重要意义。
１ 周围神经损伤的治疗现状周围神经损伤是临床常见的创伤或其并发症。
流行病学研究表明，每年新发生超过千万的创伤患者中，２．８％合并有周围神经损伤［２－３］，而其在肢体创伤中的比例则高达３％～１０％［４－５］，周围神经损伤后，由于神经再生速度缓慢以及失神经肌萎缩等因素，部分患者甚至终身残疾。
因此采取积极措施促进神经再生，尽早与靶器官建立突触连接，防治失神经肌萎缩对于周围神经损伤后功能恢复与手术修复同等重要，目前神经损伤后的临床治疗措施主要涉及以下几个方面。
１．１ 促进周围神经再生 周围神经损伤后轴突再生，如何加快周围神经再生速度是提高周围神经修复疗效的重要方法之一。
针对这个问题，国内外学者已在多方面进行了研究，包括药物治疗、神经电刺激、基因治疗、中国传统医学等。
外周神经系统损伤后再生机理的研究
外周神经系统损伤后再生机理的研究外周神经系统的损伤是一种常见的神经系统疾病，其严重程度不同，但都会导致患者的生活质量降低。
尽管外周神经系统可以重新生长，但很多时候，再生的速度和完整度都不尽如人意。
因此，外周神经系统再生机制的研究已成为目前神经科学研究的热点之一。
神经元是外周神经系统的核心组成部分，其突触连接刺激和传递信息都是时间和空间的复杂过程。
神经元的损伤将导致其生理功能的丧失，需要经过再生才能恢复。
在过去的几十年中，许多研究已经对外周神经系统再生的机理进行了深入的研究。
轴突再生首先，对于外周神经系统损伤后再生机制的研究，重点是研究神经元轴突的再生。
轴突是神经元的逻辑展示单元之一，其长度可以超过1米，因此其再生是一个非常复杂的过程。
一些实验证明，髓鞘标记的轴突在损伤后更容易再生。
两个主要的机制可以解释这种现象。
第一个机制涉及到腺苷酸酰化剂（cAMP）和小鼠瘤毒素（Cdc42）对调控促进轴突再生的作用。
cAMP信号通路通过调节蛋白激酶A（PKA）的活性提高轴突再生。
Cdc42蛋白则可以调节轴突末端生长锥体的形态和运动。
通过这两个机制，轴突再生可以获得必要的生长支持。
第二个机制则涉及到外周神经系统组织的基质环境，这些环境因子可通过调节细胞黏附分子、神经生长因子群和细胞基质结构来促进轴突再生。
许多实验室的研究已经发现，神经细胞在巨噬细胞的清除下会被促进轴突再生。
在创伤区附近，许多神经生长因子的表达也会增加，促进轴突再生。
支持神经元再生的环境当轴突再生开始，微管也会被重新排列，其结构是支持细胞骨架形成和变化的。
多糖和丝氨酸/苏氨酸蛋白也在此时发挥了重要作用，促进重组织的形成。
组织的重构意味着神经元骨架的再生，这是必不可少的前提条件。
但是，神经元再生过程不是绝对的成功，成功率往往非常低。
因此，相关研究进一步发现，支持神经元再生的环境也需要得到重视。
目前，许多实验室从不同角度探究神经元周围环境的设计，以提高神经元再生的成功率。
周围神经损伤后慢性失神经及其对神经再生的影响分析
282医学食疗与健康2019年6期·综合学术论坛·周围神经损伤后慢性失神经及其对神经再生的影响分析罗志华重钢总医院，重庆 400080【关键词】慢性失神经；神经再生；施万细胞【中图分类号】R745 【文献标识码】A 【文章编号】2096-5249（2019）06-0282-01慢性失神经（chronic denervation ）指的是在为神经损伤后，神经再生速度变慢，再生距离变长，使得损伤远端出现由轴突溃变导致的改变。
慢性失神经会对远侧段神经、所支配的皮肤和肌肉以及近侧段神经造成一定的影响，影响神经的修复，伤者的感觉和运动功能很难恢复到理想状态[1]。
1 周围神经损伤后的慢性失神经神经功能的恢复要依靠轴突的再生，还要依靠轴突损伤的神经元的存活、再生轴突与靶器官之间突触的再生、髓鞘的再生、中枢神经环路的重构及其调节、轴突损伤的神经元树突树的重构及其调节等各方面因素。
而损伤神经元的存活是恢复对靶器官的功能性支配、神经成功再生的首要条件。
人类周围神经解剖学位置表浅，易受各种因素影响而受到损伤，常见损伤表现为运动功能和感觉的缺失。
大部分研究者认为成年哺乳类动物出现周围神经的神经元轴突损伤，比较容易再生，且可完全再生。
有研究指出，经过科学合理的外科修复，周围神经损伤后运动功能和感觉依然很难得到理想的恢复。
主要由于损伤时间过长后，靶器官或远侧段神经已经出现慢性失神经。
造成伤者慢性失神经的原因较多。
首先，损伤后需要较长的时间再生。
1～3 mm/d 为啮齿类动物轴突再生速度，而人类仅为1mm/d 。
即便再生速度能够达到啮齿类动物轴突再生速度，人类轴突向组织及靶器官再生需要的距离要明显长与啮齿类动物。
第二，现有神经修复技术也是造成慢性失神经的原因之一。
周围神经损伤后，修复方法、修复时间、神经移植以及移植类型、患者的年龄、损伤程度、损伤位置等因素都对治疗效果有着一定的影响。
另外，恢复的效果还与靶组织接受再生轴突的能力、远侧端神经支持再生的能力、周围神经轴突的再生能力有着密切的关系。
分子基础外周神经系统中神经损伤的恢复
分子基础外周神经系统中神经损伤的恢复外周神经系统，也被称为周围神经系统，包括连接大脑和脊髓的外周神经。
当感觉神经受到损伤，因为其末梢位于身体的各个部位，较易受到伤害。
这些神经由轴突、髓鞘和髓鞘细胞组成，称为神经纤维。
当神经纤维受到损伤时，神经信号的传导能力受到影响，导致感觉丧失、疼痛和运动障碍。
神经损伤后，周围神经再生需要在分子水平上得到恢复。
神经再生神经再生是指通过轴突再生和胶质细胞的产生实现的。
轴突再生是指当神经受到损伤时，神经元体重新产生轴突，以通过传递信号来恢复外周神经系统功能。
胶质细胞根据伤口愈合过程中的不同阶段，会逐渐变化。
初期，伤口周围的星形胶质细胞会向创口蓝讯，分泌强心配合物和颗粒细胞趋化因子，吸引炎症性细胞移植至伤口内部。
其后不久，星形胶质细胞就会向细胞外囊胚信号因子差异，产生胶质瘢痕组织。
此外，胶质星形细胞也分泌着轴突生长制节因子形成，以促进轴突再生。
神经再生的分子机制神经再生涉及到许多分子机制，其中包括神经微环境的创造和神经营养素的存在。
为了促进神经再生，分子机制必须重建胶质微环境以及神经营养素。
在胶质微环境中，生长锁定分子（GAP-43）是一种分子标记，它有助于神经细胞在伤口处再生轴突。
在轴突生成和再生过程中，空气促进蛋白（Aggrecan）的存在是必要的。
此外，轴突生成和再生还需要神经营养素支持，例如神经生长因子（NGF）、神经营养因子（BDNF）和神经组织因子（NTF）等。
在此过程中，星形胶质细胞的作用同样显著。
星形胶质细胞不仅产生了胶质须突、分泌缝合成分，还分泌了CTNNB1、ROCK和MYPT1等物质，以支持神经的再生。
神经损伤的治疗神经再生的关键在于神经微环境的恢复和神经营养素的提供。
因此，治疗受到损伤的神经通常包括对神经再生的促进，以及消除伤口周围的创伤影响。
普遍认为，提供外源性的神经营养成分可促进神经再生，能够加速神经再生。
但要成功，需要少量早期干预，以充分刺激神经元，并在治疗中不断监测和调整药物组合。
周围神经损伤再生与修复的研究进展
周围神经损伤再生与修复的研究进展陈焱肖志宏邢廾谋周围神经损伤后神经轴突连续性中断，神经纤维传导障码．导致感觉退化和自主功能丧失。
神经元表型从传送者转换为再生状态，激活负责神经元存活和轴突再生的相关基因表达。
临床上周围神经应尽叮能采取端-端吻合修复，如直接吻合张力过大，神经移植是最常用的方法，但对供区损害却无法避免。
随着分子生物学及材料工程技术的进步，神经导管和生物治疗在周围神经损伤修复巾变得越来越取要。
本文主要对周围神经损伤基础研究及临床应用的最新进展进行综述。
一．神经再生的细胞分子生物学1神经再生的分子机制：神经损伤后，病变部位从轴突远端与神经细胞断开连接。
周围神经切断后神经元胞体经历的一系列变化，称为神经元反应，通过W豇leh曲变性在损伤平面以远创建一个利于神经元轴突再生的傲环境G损伤导致的逆向运输信号障碍癣内流以及受损端暴露于变性与炎性环境等协同作用均刺激近端神经再生，但神经再生起始的信号仍未被阐明m。
周围神经损伤能激话神经元自身生长，并克服髓鞘再生相关抑制因素的影响圆。
周围神经系统中．在神经元自身生长能力激活捉再生微环境、轴突导向因子和细胞黏附分子的共同作用下，损伤的神经能成功再生。
周围神经轴突的再生是复杂的，在神经损伤远侧残端和生长相关的基因表达上调，这些基閃在再生的行为中很重要。
出人意料的是，几个基因都存在抑制再生活动。
一个例子是mN．一个抑止细胞生长的候选基因：通过siRNA来抑制Ⅳ瞓和 UNC5H或运用药理学激活剂和抑制剂．多个通路可影响轴突再生。
许多对神经恢复的干预途径经过研究同样存在有待解决的问题，我们归纳成表1。
2．离子通道在周围神经修复中的作用：周围神经损伤后去髓鞘的神经便暴露出离子通道。
现在认为神经传导功能受损导致诱发痛觉过敏、感觉倒错等功能异常的病理现象与钾离子通道受损引发的电位异常密不可分㈤。
Rasband等㈤研究证实有髓鞘神经纤维中对4-AP敏感的掣亚单位Kv1．1、KvI．2以及胞浆B亚单位Kv2位于j此tap。
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周围神经损伤后慢性失神经及其对神经再生的影响周围神经损伤后慢性失神经及其对神经再生的影响肖霞,丁有权,齐建国(四川大学华西基础医学与法医学院组织胚胎学与神经生物学教研室,成都610041)【关键词】慢性失神经;周围神经再生;施万细胞人类周围神经损伤后,由于神经再生距离较长、再生速度较慢,长时间后往往在损伤远侧段发生由轴突溃变导致的一系列改变,称之为慢性失神经(chronicdenervation)。
慢性失神经不仅涉及远侧段神经,还会影响所支配的肌肉和皮肤以及近侧段神经,导致损伤后神经修复失败,伤者的感觉和运动功能恢复不理想,有的还会出现神经病理性痛。
因此,周围神经损伤的研究和治疗不仅要促进轴突再生,还应对慢性失神经问题给以足够的关注和研究。
1 人类周围神经损伤后的慢性失神经周围神经损伤后神经功能的成功恢复不仅要依赖轴突的再生(包括轴突长度和方向的恢复),还要依赖轴突损伤的神经元的存活、髓鞘的再生、再生轴突与靶器官之间突触的再生、轴突损伤的神经元树突树的重构及其调节、中枢神经环路的重构及其调节等多种因素[1-4]。
其中损伤神经元的存活是神经成功再生、恢复对靶器官的功能性支配的首要条件。
如果轴突离断的神经元能够存活,那么轴突的及时再生就是周围神经结构和功能完全再生的核心,也是髓鞘再生、再生轴突与靶器官重建突触联系等的基础。
如果轴突不能及时再生,迁延时日,损伤的神经将处于慢性失神经状态,功能恢复将十分困难。
人类周围神经解剖学位置表浅,容易受到损伤,导致感觉和运动功能的缺失是临床上一种十分常见的神经损伤。
传统观念一直认为成年哺乳类动物周围神经的神经元轴突损伤后再生容易,并且能够完全再生。
过去20多年的大量周围神经损伤研究也均集中于如何优化外科手术方案,以恢复周围神经的解剖连续性。
但是,在临床患者和实验动物模型上均发现,即使经过恰当的外科修复,周围神经受损后感觉和运动功能的恢复仍然非常不理想。
其中一个重要原因是周围神经损伤数月或数年后,远侧段神经或靶器官已发生慢性失神经。
造成伤者慢性失神经的原因有很多。
首先,人类周围神经损伤后再生的时间较长。
啮齿类动物轴突再生速度为1~3mm/d,而人类周围神经轴突再生的速度只有1mm/d[5]。
即使人类周围神经轴突再生速度与啮齿类动物轴突再生速度相同,人类周围神经损伤后轴突向靶器官及组织再生所需的距离也比啮齿类动物长很多。
一个股骨平面的坐骨神经损伤案例提示,人类坐骨神经可能需要超过1年的时间才能使再生的轴突到达800mm远的足部,神经远侧段将在很长一段时间内失去神经支配,发生慢性失神经[6]。
第二,现有的神经修复技术也会导致慢性失神经的发生。
周围神经损伤后,其治疗效果的影响因素有很多,包括修复的方法(神经外膜缝合或神经束膜缝合)和时间(一期修复或二期修复)、是否实施了神经移植及其类型(自体神经移植、异体神经移植或人造神经导管植入)、神经损伤的位置与损伤程度、伤者的年龄等。
同时,损伤神经的恢复还与周围神经轴突的再生能力、远侧端神经支持再生的能力、靶组织接受再生轴突的能力有关[1]。
例如,人类周围神经横断伤横断处或神经吻合处瘢痕的形成均可导致慢性失神经。
此外,除了外科手术修复技术的不足会造成慢性失神经外,由于周围神经损伤在临床上十分常见,延迟修复同样也会导致慢性失神经。
外伤、交通事故伤、高空坠落伤等危及生命时,医生要优先处理危及生命的损伤,对存在神经断端不齐、挫伤严重、伤口污染严重的情况可选择延迟修复,漏诊也时有发生。
延迟或延误修复使损伤处远侧端神经因长期无神经支配而发生慢性失神经。
慢性失神经导致远侧段神经纤维、靶组织、近侧段神经纤维等发生一系列结构和功能上的改变,使周围神经损伤后轴突再生不良,神经功能不能完全恢复。
2 损伤后远侧段失神经2.1 急性失神经成年哺乳动物周围神经损伤后早期(5周以内),损伤远侧段轴突发生Wallerian变性,施万细胞(Schwanncell)失去与轴突的接触,发生急性失神经。
此时,髓鞘化的施万细胞再编程,髓鞘崩解,重新进入细胞周期,施万细胞去分化,大量增殖、迁移,形态上转变成具有长突起的双极细胞,形成Bungner带和施万细胞基板管(Schwannbasal laminatube)(Fig.1A,B)。
Bungner带和施万细胞基板管不仅自身产生促进轴突再生的相关分子,还将神经内膜管内抑制轴突再生的分子与再生的轴突分隔开。
此时,施万细胞上的髓鞘相关蛋白P0及髓鞘相关糖蛋白(MAG)表达量下降,而生长相关分子表达则上升,包括低亲和性神经生长因子受体(p75)、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、神经细胞粘附分子(L1、N-CAM、N-cadherin)、生长相关蛋白(GAP-43)、神经调节蛋白及其受体(erbB2、erbB3、erbB4)[7]。
此外,施万细胞分泌神经营养因子、细胞因子和趋化因子,吞噬轴突和髓鞘崩解的细胞碎片,活化组织性巨噬细胞,招募单核细胞进入损伤远侧端形成巨噬细胞。
轴突和髓鞘崩解的细胞碎片具有抑制轴突再生的能力,巨噬细胞大量吞噬轴突和髓鞘崩解的碎片,则促进轴突再生(Fig.1B)。
同时,巨噬细胞分泌细胞因子和趋化因子,一方面促进神经元存活和轴突再生,另一方面促进施万细胞的增殖和迁移。
急性失神经时施万细胞形成的Bungner带和施万细胞基板管为轴突再生提供物理性和化学性通道,促进神经元存活和轴突再生。
急性失神经的施万细胞接触到再生的轴突后会再分化,重建与轴突的相互作用,重新形成髓鞘。
因此,急性失神经施万细胞表型的建立和维持一方面促进神经元存活和轴突再生,另一方面为施万细胞相关的结构性再生,如髓鞘再生,提供细胞来源[8]。
2.2 慢性失神经成年哺乳动物周围神经损伤后晚期(6至8周左右),如果急性失神经施万细胞没有接触到再生的轴突,施万细胞和轴突长时间失去联系,即发生慢性失神经,损伤处远侧段的微环境将发生改变,最终会变得不再支持轴突再生[4]。
在2个月延迟修复后,股神经运动神经元轴突再生的能力降低了近20%[5]。
施万细胞长时间失去和轴突的接触后,急性失神经时的细胞增殖和迁移能力下降,神经营养因子及细胞因子分泌减少。
在失神经更久之后,施万细胞数量衰减,并失去其反应性表型,细胞开始萎缩、死亡[9]。
慢性失神经也会导致施万细胞发生衰老[10]。
施万细胞活化状态相关表型的标志分子标记减少,如erB2、erbB4、p75[11];细胞膜表面N-CAM 和N-cadherin等粘附分子的表达降低。
除此之外,之前形成的Bungner 带及施万细胞基板管最终也会消失[12],促进再生能力下降甚至消失(Fig.1C)。
神经损伤后,生长因子的表达对神经元的存活和轴突再生都十分重要,但其表达上调是暂时的。
失神经48h后神经远侧段施万细胞中胶质细胞源性神经营养因子(glialcell derived neurotrophic factor,GDNF)mRNA表达量迅速上调,并在1周时达到顶峰,而在失神经6个月后降至最低水平[13]。
神经生长因子(nerve growth factor,NGF)mRNA表达量在神经损伤后6h达到顶峰,但这个水平只能维持至2周[14]。
也有研究表明NGF mRNA表达量在坐骨神经挤压伤后3d达到顶峰[15]。
慢性失神经的施万细胞增殖速率减慢、迁移能力减弱、细胞粘附分子(N-CAM、N-cadherin)表达量减少,并通过GGF/c-erbB通路调节[16]。
慢性失神经时间越长,施万细胞中c-erbB表达量越少,支持轴突再生的Bungner带的形成就越少[17]。
Bungner带发生萎缩、塌陷,神经内膜管内的一些抑制轴突再生的成分暴露,如硫酸软骨素蛋白多糖(chondroitin sulphate proteo glycans,CSPGs)。
这些抑制神经再生的分子与再生轴突接触,进而阻碍甚至停止轴突再生。
周围神经损伤后移植神经干细胞表达基质金属蛋白酶2(matrix metallo protease-2,MMP-2)或给予软骨素酶治疗,通过降低CSPGs数量的途径可促进神经再生[3,18,19]。
除此之外,慢性失神经过程中不同类型细胞的数量也在减少。
慢性失神经发生3~6个月,远侧段神经施万细胞数量减少,巨噬细胞数量也在减少,神经内膜和神经外膜的血流量降至未损伤时的水平以下[20,21]。
长时间失神经支配,远侧段神经开始萎缩,变成半透明状。
由于胶原蛋白沉积,神经出现“纤维化”,神经外膜和神经束膜内Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白mRNA大量表达。
神经外膜的成纤维细胞中Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白mRNA 的表达可促进周围神经横断伤处疤痕的形成,进而阻碍周围神经的结构和功能的恢复[20]。
3 失神经肌和皮肤的改变3.1 肌改变去神经支配的肌肉会发生很多实质性的改变,包括肌萎缩、肌纤维的数量改变、肌细胞膜电性能改变、乙酰胆碱敏感性和兴奋收缩偶联过程改变、肌颤动等。
慢性失神经6个月后,肌重量和肌强度降至原有水平的30%[22]。
随着失神经时间的延长,肌出现明显的萎缩,肌纤维数量减少、直径变小(Fig.1C)。
长期失神经支配的肌还会出现空泡变性、玻璃样变性、肌纤维逐步解体等形态变化,肌肖霞:周围神经损伤后慢性失神经及其对神经再生的影响总重量减少。
在失神经过程中,肌细胞的超微结构也会发生变化,包括肌原纤维瓦解和结构破坏、核糖体数量变化、线粒体数量和大小的改变以及肌浆网形态的改变。
肌浆网改变包括终池肥大、横小管增生、三联体数目增多,这些变化会改变兴奋收缩耦联过程,也是失神经后肌收缩发生改变的原因。
肌萎缩不会阻碍神经再生,但在人类,长时间(10~20年或更久)失神经支配肌肉的肌电图中可见电信号沉默,并伴随肌的“木质化”或纤维化,此时恢复神经支配几乎是不可能的。
神经纤维终末的施万细胞的表现对促进神经再支配十分重要。
终末施万细胞引导轴突再生进入失神经支配的终板,它们的缺失将导致轴突沿原路径再生的失败。
终末施万细胞的可塑性可能会随着失神经时间的延长而逐渐减弱,终板可能因此而缺失。
运动神经元轴突不能再生至终板缺失的位置,导致神经再支配失败[24]。
3.2 皮肤改变慢性失神经过程中,失神经支配的皮肤及其他器官也会发生改变。
在慢性多发性神经性病变患者身上可观察到皮肤萎缩、毛发脱落等现象,这些变化可能与感觉丧失的程度密切相关。
失神经支配的皮肤也容易出现破裂和溃疡。
其原因可能与失神经支配的皮肤无法识别损伤、分泌汗液的汗腺失去交感神经支配有关。
正常的出汗可滋润和保护皮肤,失去汗液分泌的皮肤会变厚、破裂、易受伤害和感染。
感觉神经可以在皮肤和其他器官释放神经肽,影响其微循环和伤口愈合,P物质(SubstanceP,SP)和降钙素基因相关肽(calcitoningene-relatedpeptide,CGRP)就是其释放的两种主要神经肽。