视神经脊髓炎谱系疾病陈文珍 1 ppt课件

视神经脊髓炎谱系疾病

视神经脊髓炎是视神经与脊髓同时或相继受累的脱髓鞘病变。该病由Devic于1894年首次描述，故又称为Devic病或Devic综合征。NMO和多发性硬化均为原发性炎症性脱髓鞘性疾病中的经典疾病，长期以来，NMO与MS的关系存在争议，NMO曾经被划分为MS的亚型。直至2004年，Lemnon等学者发现了水通道蛋白4抗体后，越来越多证据支持NMO是一种独立于MS的疾病，具有不同的发病机制，需要不同的干预手段以预防复发和延缓神经功能丧失。但是否存在NMO向MS转化的过渡型仍有待进一步研究。2015年国际NMO诊断小组(IPND)制定了新的视神经脊髓炎谱系疾病诊断标准，取消了NMO的单独定义，将NMO整合入更广义的NMOSD疾病范畴中。自此，NMO与NMOSD统一命名为NMOSD。IPND进一步对NMOSD进行分层诊断，分为AQP4-IgG阳性组和AQP4-IgG阴性组，并分别制定了相应的诊断细则。

病因和发病机制

研究究表明，HLA基因仍然是NMOSD的主要易感基因。然而，东西方患者存在差异，高加索NMOSD可能与HLA-DRB1*03及HLA-DQB1*04基因多态性有关，而亚洲NMOSD与HLA-DPB1*0501等位基因相关。

AQP4抗体(主要为IgGl)在NMOSD发病机制中可能起到重要作用。AQP4抗体通过血-脑屏障与星形胶质细胞足突上的AQP4结合，激活补体，动员中性粒细胞和嗜酸性粒细胞，造成CNS组织破坏。然而，目前关于AQP4抗体作用机制有待进一步研究：①20%~30%的NMOSD患者为AQP4-IgG抗体阴性，这部分患者的发病机制如何；②AQP4-IgG如何通过完整的血-脑屏障进入CNS;③AQP4-IgG是否破坏丰富表达AQP4的外周器官(如肾脏)。NMOSD病理表现为累及脊髓数个节段的广泛性脱髓鞘与轴索损伤，灰白质均可受累，伴有空洞及坏死。活动性病变内巨噬细胞浸润，伴随血管周围大量粒细胞、嗜酸性粒细胞，血管周围有明显的免疫球蛋白(主要为IgM)及补体抗原沉积，支持体液免疫在NMOSD发病机制中的作用。免疫病理显示，急慢性NMOSD病灶中AQP4免疫反应消失，胶质纤维酸性蛋白(GFAP)染色下降，提示星形胶质细胞受损与AQP4缺失相关。

各个击破：视神经脊髓炎谱系疾病脑内病灶的7种强化模式

视神经脊髓炎（NMO）是中枢神经系统急性或亚急性炎性脱髓鞘性疾病。以往的 NMO 诊断标准要求视神经和脊髓受累，但临床也可能出现较局限的或较广泛的 CNS 受累。

2007 年 Wingerchuk 等提出了视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的概念。2015 年国际 NMO 诊断小组（IPND）制定了新的 NMOSD

诊断标准，取消了 NMO 的单独定义，将 NMO 整合入更广义的

NMOSD 疾病范畴中。自此，NMO 与 NMOSD 统一命名为 NMOSD，是一组主要由体液免疫参与的抗原-抗体介导的 CNS 炎性脱髓鞘疾病谱。

NMOSD 有 6 组核心临床症候，其中视神经炎、急性脊髓炎、延髓最后区综合征的临床及影像表现最具特征性。不强化的脑内病灶在

NMOSD 中更为常见，先前的一些研究报道 9%~36% 的患者头颅

MRI 上可出现病灶强化，可能与血脑屏障破坏有关，其有一定的特征性，或有助于本病的诊断，下面我们就来梳理下 NMOSD 可能出现的几种脑内强化模式。

脑实质片状强化（「云雾状」强化）

为 NMOSD 脑内病灶最常见的强化模式，表现为多发边界不清、模糊的片状强化，如同云雾，由 Ito 等于 2009 年首先报道。这有助于与多发性硬化鉴别，后者多为结节性或环形强化，边界清楚。「云雾状」强化有时伴有室管膜周线状强化，是 NMOSD 更具特征性的表现，形似「火焰」（图 1）或「口中冒烟（smoke coming out of

mouth）」（图 2）。

图 1 「云雾状」强化。57 岁女性，AQP-4 抗体阳性的 NMOSD。T1 增强可见片状，边界不清的脑实质强化病灶 [箭]；同时可见脊髓受累 [箭头]

图 2 「云雾状」强化伴室管膜周线状强化。62 岁男性，AQP-4

抗体阳性的 NMOSD。T1 增强可见室管膜周强化伴边界不清的脑实质轻度强化，看上去像「口中冒烟」

【中枢神经系统免疫】视神经脊髓炎谱系疾病

1概述

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统（CNS）炎症性疾病。Devic和Gault首先报道了一系列患者，表现为双侧或相继的视神经炎和脊髓炎。视神经脊髓炎或Devic病需要视神经炎、脊髓炎和无其他中枢神经系统疾病作为诊断标准。NMOSD一词最早于2007年引入，除了经典的NMO以外，还包括复发性或双侧视神经炎和纵向广泛性横贯性脊髓炎（LETM）。在2015年，NMOSD被提议作为一个统一的术语来覆盖该疾病的整个临床谱系，包括局限型NMO，如复发性视神经炎或首次发作的LETM，其复发风险很高，以及不同的脑部表现，例如极后区综合征，脑干综合征和间脑综合征。近年来，在这一独特的疾病领域取得了一些进展，从更好地了解本病的致病机制和使用新的诊断工具用于亚临床疾病的检测，到开发针对炎症级联反应中不同分子的新型治疗药物。一些研究表明，根据使用的检测方法，20-30%的NMOSD中可能不存在水通道蛋白4（AQP4）抗体。借助基于细胞底物的实验（cell-based

assay，CBA），已在AQP4血清阴性的NMOSD病例中检测出MOG抗体。尽管与AQP4阳性NMOSD有重叠的临床和放射学特征，但MOG抗体相关疾病现已被视为一种独特的疾病实体。通过光学相干断层扫描（OCT）评估视网膜神经纤维层厚度和黄斑体积，对本病不同亚型的视神经炎的诊断评估和随访有重要影响。最近的各种随机试验已经证明了针对补体蛋白C5、IL-6受体、CD19等的不同单克隆抗体的有效性；尽管还需要更大规模的研究来证实这些结果。本综述的目的是根据最新的文献，讨论最新的进展及其对改善疾病结局的影响，并指出未来研究的范围。

2发病机制/病理学

2.1 AQP4抗体阳性NMOSD

AQP4是一种水通道蛋白，在CNS星形胶质细胞的终足（end-feet）表达，在室管膜细胞中表达较少。AQP4蛋白在CNS中发挥不同的作用，包括促进血液、大脑和脑脊液腔室之间的水运动、星形胶质细胞的迁移和胶质细胞瘢痕形成、神经信号转导和神经炎症。AQP4抗体在外周产生，在疾病急性期穿过血脑屏障。AQP4抗体与星形胶质细胞表面的AQP4蛋白结合导致各种功能后果，包括靶标内化，AQP4功能受损，补体介导的细胞毒性和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）。补体激活导致活化的巨噬细胞募集，释放细胞因子和氧自由基，引发神经元和少突胶质细胞破坏。天然杀伤细胞（NK）的脱粒导致穿孔蛋白和颗粒酶的释放，进而引起星形胶质细胞损伤（图1）。

核磁共振阴性的视神经脊髓炎谱系病1例报告

摘要目的：报告少见的核磁共振（MRI）阴性的视神经脊髓炎谱系病（NMOSD）1例。方法：对1例MRI阴性的NMOSD患者的临床资料进行回顾性总结。结果：女患者于2012年9月曾因视神经炎口服强的松后好转。2013年1月因顽固性呃逆、呕吐住我院，查血水通道蛋白4（AQP4）抗体呈强阳性，头颅及脊髓MRI检查均阴性，消化系统检查无异常发现，结合“视神经炎”病史，诊断为NMOSD，予甲强龙冲击治疗后呕吐呃逆消失。结论：顽固性呃逆、呕吐是NMOSD的特异性症状，为脑干背侧呕吐中枢受累所致，但有时头颅MRI未必在相应部位有所发现，此时仍应警惕NMOSD的可能。

ABSTRACT Objective： To report a rare case of neuromylitis optica spectrum

disorder （NMOSD） with normal brain and spinal cord MRI images. Methods：

Clinical data on a patient with NMOSD but without positive findings on MRI were

retrospectively summarized. Results： A 30 years old female had suffered from optic

neuritis in September 2012 but was improved after treatment with oral prednisone. In

January 2013 she was hospitalized again because of intractable hiccups， vomiting.

Serum AQP-4 antibody was strongly positive， while cranial and spinal MRI were

视神经脊髓炎

（1）单时相病程NMO（2）复发型 NMO

病因及发病机制

病因尚不清楚。

临床表现

NMO 主要有视神经和脊髓两大组症候，部分患者合并有脑干损害症状。大约一半的病人以孤立视神经炎起病，其中20%的病人双侧视神经炎；一半的病人以孤立的脊髓炎起病；10%的病人视神经及脊髓同时受累。

视神经症候

眼痛、视力下降或失明、视野缺损。可单眼、双眼间隔或同时发病。

脊髓症候

以横惯性脊髓损害较为多见，包括有脊髓相应病变平面以下传导束型深浅感觉、运动障碍及膀胱直肠功能障碍，神经根性疼痛、痛性痉挛，Lhermitte征，高颈段受累者可出现呼吸肌麻痹症候。

脑干症候包括

①顽固性呃逆、恶心、呕吐等延髓颈髓交界区受累症状，此表现在NMO 中相对特异，有些病例为唯一首发表现。②间脑病变可出现嗜睡、困倦、低钠血症等。

辅助检查

磁共振成像（MRI）

1.头颅 MRI：特征性病灶位于下丘脑、丘脑、三脑室、导水管、桥脑被盖及四脑室周围。延髓病变，常与颈髓病灶相延续。病变往往不强化。

2.眼部 MRI：急性期可见视神经增粗、肿胀,呈长T1、长T2信号，可见“轨道样”强化。通常双侧视神经均有异常，视交叉及视觉传导通路上可见异常。

3.脊髓 MRI：病变常累及 3 个或 3 个以上椎体节段，为NMO 最具有特异性的影像表现。NMO 以颈段或颈胸段同时受累最为多见，病变可向上延伸至延髓下部。病变多位于脊髓中部，累及大部分灰质和部分白质。急性期多伴有脊髓肿胀并可见强化。疾病后期部分病例脊髓变细、萎缩、中心空洞形成。

脑脊液检查

急性期脑脊液中性粒细胞和嗜酸性粒细胞增多较常见，约13-35%患者细胞数大于 50/mm3。46-75%患者脑脊液蛋白升高。小于30%的NMO患者脑脊液寡克隆区带可阳性。

血清 NMO-IgG

NMO-IgG是NMO的免疫标志物，是鉴别NMO与MS的重要参考依据之一,需反复检测。此外，NMO 患者 NMO-IgG 强阳性其复发可能性较大，其滴定度有可能作为复发与治疗疗效的评价指标。血清自身抗体

中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南

一、本文概述

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种罕见的中枢神经系统自身免疫性疾病，主要影响视神经和脊髓，导致视力下降、肢体无力、感觉异常等症状。近年来，随着对该疾病的深入研究，越来越多的治疗方法被应用于临床实践。为了规范我国NMOSD的诊断和治疗，提高患者的生存质量，我们制定了《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南》。

本指南旨在为临床医生提供NMOSD的最新诊断和治疗建议，帮助医生更好地识别和管理NMOSD患者。本指南基于国内外相关研究和临床实践，结合我国实际情况，对NMOSD的诊断标准、治疗方法、预后评估等方面进行了详细阐述。

本指南也强调了多学科协作在NMOSD诊断和治疗中的重要性，提倡医生与康复科、神经心理科、眼科等多学科团队合作，为患者提供全面的医疗服务。希望本指南的发布能为我国NMOSD的诊断和治疗提供有益的参考，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。

二、疾病定义与分类

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一组以视神经和脊髓为主要受累部位的中枢神经系统自身免疫性疾病。该疾病谱系涵盖了视神经脊髓炎（NMO）以及其他具有类似临床表现和病理机制的疾病。NMOSD的主要特点包括反复发作的视神经和脊髓炎症，以及高血清学阳性率（如抗水通道蛋白4抗体，AQP4-IgG）和高死亡率。

根据临床表现和影像学特征，NMOSD可分为典型NMO和非典型NMOSD。典型NMO主要累及视神经和脊髓，表现为视力下降、眼痛、肢体无力、感觉异常等。非典型NMOSD则可能包括其他中枢神经系统的受累，如脑干、间脑、大脑半球等，临床表现多样，可能包括头痛、恶心、呕吐、意识障碍、认知障碍等。

NMOSD的分类主要基于临床表现、影像学特征、血清学标志物以及病理机制。近年来，随着对NMOSD研究的深入，对疾病的认识和理解也在不断更新和完善，为临床诊断和治疗提供了更加科学的依据。

以上内容仅为概述，具体的疾病定义与分类应根据最新的临床研究和专业指南进行更新和完善。对于疑似NMOSD的患者，应进行全面、详细的临床评估，包括详细的病史采集、体格检查、实验室检查和影像学检查等，以明确诊断并制定个性化的治疗方案。

AQP4抗体阴性的视神经脊髓炎谱系疾病1例分析

患者***，女，48岁，主因“双下肢无力、麻木1年，加重半月”以“AQP4抗体阴性的视神经脊髓炎谱系疾病”于2017年11月15日入院。

病例特点

1.中年女性，急性期病，进展性病程。

2.临床特点：

第一次发作：患者于入院前1年（2016.12）无诱因出现双足麻木，无其他不适，后逐渐出现双小腿麻木，行走时间长时疲劳明显，并逐渐出现腰部麻木感，伴右下肢无力，不能独立行走，需他人搀扶，伴二便困难，于2017.3.17日就诊我院，出院诊断“长节段脊髓炎等”，给予甲泼尼龙琥珀酸钠500mg激素冲击及营养神经等对症治疗，下肢无力症状缓解，可逐渐独立行走，二便逐渐恢复正常，麻木症状仍存在。

第二次发作：患者于入院前3月（2017.8）无诱因再次出现双下肢无力、麻木，同时伴有腰部束带感及二便障碍，并逐渐出现双眼视物模糊，就诊我科，完善脑脊液相关抗体化验，出院诊断“AQP4抗体阴性的视神经脊髓炎谱系疾病”，出院后规律口服“甲泼尼龙片60mg 每周减2片及环孢素50mg 2次/日”等治疗，肢体无力、麻木症状好转。

第三次发作：患者于入院前半月（2017.11.1）当激素减量为16mg时自觉双下肢无力、麻木较前加重，右下肢为著，同时伴双足至腰部麻木感加重，伴腰部束带感，二便费力，尚可独立行走，遂就诊。

3.既往史：乳腺瘤术后25年，乳腺增生18年，泪腺炎术后18年，子宫多发肌瘤、腰椎间盘突出及缺铁性贫血病史1年。否认药物过敏史。

4.个人史及家族史：工人，否认吸烟、饮酒等不良嗜好，否认毒物接触史；家族史无特殊，1子，体健，兄妹3人，体健，否认遗传病病史。

5.入院查体：Bp：130/80mmHg，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心律齐，未闻及干湿性啰音。腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及。神经系统查体：神清，语利，高级皮层功能粗测正常。双侧瞳孔等大等圆，直径3mm，双侧咀嚼对称有力。双侧额纹、面纹对称，闭目及示齿有力。双耳粗测听力可。双侧软腭上抬有力，双侧咽反射存在。双侧转颈、耸肩有力，伸舌居中。四肢肌容积正常，四肢肌张力正常，双侧上肢肌力5级，右下肢肌力4-级，左下肢肌力5-级，双侧指鼻试验稳准，双侧跟膝胫试验欠稳准，双侧T4以下针刺觉减退，双侧膝关节以下深感觉障碍。四肢腱反射活跃，双侧巴氏征阳性，颈软，脑膜刺激征阴性。

视神经脊髓炎诊疗指南(2019年版)

视神经脊髓炎诊疗指南

（2019年版） 2 视神经脊髓炎

概述

视神经脊髓炎（Optical neuromyelitis，NMO）是一种免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，由Devic（1894）首次描述，故亦称为Devic病。近来来，越来越多研究显示NMO临床也可能出现较局限的或较广泛的中枢神经系统受累，因此，2015年国际NMO诊断小组对NMO的命名和诊断标准进行了修订，确定应用视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optic

spectrum disorder，NMOSD）这一术语代替过去的NMO。

病因和流行病学

病因及发病机制尚不清楚。目前认为与特异性水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗体（AQP4-IgG）相关。该抗体的靶抗原为AQP4，位于星形胶质细胞足突，抗原抗体结合后，在补体参与下激活补体依赖和抗体依赖的细胞毒途径，进而造成星形胶质细胞坏死、炎症介质释放和炎症反应浸润，最终导致少突胶质细胞损伤和髓鞘脱失。在中枢神经系统，AQP4的高分布区主要位于室管膜周围，包括延髓最后区、丘脑、下丘脑、第三和第四脑室周围、胼胝体、视神经等，以上均为脱髓鞘病灶的好发部位。

目前尚缺乏准确的流行病学数据。小样本流行病学资料显示，NMOSD的患病率全球各地区接近，为1/100 000～5/100 000，非白种人群（亚洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美国原住民）更为易感。

临床表现

好发年龄5～50岁，中位发病年龄39岁。女性患病率明显高于男性，女:男比例为（9～11）:1。多急性/亚急性起病，临床表现包括6组核心症候群：①视神经炎；②急性脊髓炎；③极后区综合征；④急性脑干综合征；⑤症状性睡眠发作或急性间脑临床综合征伴NMOSD典型的间脑MRI病灶；⑥症状性大脑综合征伴NMOSD典型的脑部病变。NMOSD为高复发、高致残性疾病，90％以上的患者为复发性病程，多数患者遗留较为严重的神经功能残疾。 3

视神经脊髓炎谱系病临床诊治进展

1894年Devic 等首次总结报道了17例急性横贯性脊髓炎及双侧视神经炎综合征患者，并将其命名为视神经脊髓炎（neuronyelitis optica，NMO），由此揭开了临床工作者及科研人员对NMO临床表现、发病机制、治疗等一系列的不懈探索和研究，随着研究的深入使我们对该病有着更全面的认识，从当初的NMO扩展到2007年提出NMO谱系疾病（NMO spectrum disorders，NMOSD），再到2015年对NMOSD临床诊断标准的提出。该文就近年来有关NMOSD临床诊治相关文献作一综述，旨在加深临床上对该病的认识，为更好的提高临床诊治水平。

[Abstract] In 1894， Devic et al. first summarized and reported 17 cases of

patients with acute transverse myelitis and bilateral optic neuritis syndrome， and

named it as neuromyelitis optica （NMO）. This opened up clinicians and researchers

have unremittingly explored and studied NMO’s clinical manifestations，

pathogenesis， and treatment. As the research deepens， we have a more

comprehensive understanding of the disease， from the original NMO extended to the

2007 proposed NMO spectrum diseases （NMO Spectrum disorders （NMOSD），

《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南》要点

视神经脊髓炎（neuromyelitis optica , NMO））是一种免疫介导的

以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统（CNS ）炎性脱髓鞘疾病。NMO）的病因主要与水通道蛋白4抗体（AQP4-IgG ）相关，是不同于多发性硬化（MS ）的独立疾病实体。NMO）临床上多以严重的视神经炎（ON ）和纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎（LETM ）为特征表现,常于青壮年起病, 女性居多，复发率及致残率高。

传统概念的NMO）被认为病变仅局限于视神经和脊髓。随着深入硏究发现，NMO）的临床特征更为广泛，包括一些非视神经和脊髓表现。这些病更为广泛，包括一些非视神经和脊髓表现。这些病变多分布于室管膜周围AQP4高表达区域，如延髓最后区、丘脑、下丘脑、第三和第四脑室周围、脑室旁、盼月氐体、大脑半球白质等。AQP4-IgG的高度特异性进一步扩展了对NMO）及其相关疾病的硏究。临床上有一组尚不能满足NMO诊断标准的局限形式的脱髓鞘疾病，可伴随或不伴随AQP4-IgG阳性，例如单发或复发性ON （ ON/r-ON）、单发或复发性LETM （ LETM/r-LETM \ 伴有风湿免疫疾病或风湿免疫相关自身免疫抗体阳性的ON或LETM等，它们具有与NMO）相似的发病机制及临床特征，部分病例最终演变为 NMO）0 2007年Wingerchuk等把上述疾病统一命名为视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis opticaspectrum

disorders , NMOSD \ 在随后的观察研究中发现：（1 ） NMO）和NMOSD在生物学特性上并没有统计学差异；(2 )部分NMOSD患者最终转变为NMO) ; 《中视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南》要点 ( 3 ) AQP4-IgG阴性NMOSD患者还存在一定的异质性，但目前的免疫治疗策略与NMO) 是相似或相同的。鉴于上述原因，2015年国际NMO诊断小组(IPND ) 制定了新的NMOSD诊断标准，取消了 NMO的单独定义，将NMO整