药物排泄
药剂学中的药物排泄性研究
药剂学中的药物排泄性研究药物排泄性研究是药剂学领域中一个重要的研究方向，它涉及到药物在体内的代谢和排泄过程，对于药物治疗的安全性和疗效评估具有重要意义。
近年来，随着药物研发技术的不断进步和临床药理学的发展，药物排泄性研究引起了广泛关注。
一、药物排泄性的定义与意义药物排泄性是指药物在体内的转化代谢后通过尿液和粪便的排泄过程。
药物排泄过程对于维持体内药物浓度的平衡、减轻药物的毒副作用、保证药物治疗的安全性和疗效具有重要作用。
因此，研究药物排泄性对于药物研发及临床应用具有重要的意义。
二、药物排泄性的研究方法1. 药动学研究：药动学研究是研究药物在体内转化、分布和排泄等过程的学科。
通过采集血液、尿液、粪便等样本，结合药物动力学模型，可以推断药物在体内的排泄路径和速率常数等参数。
2. 排泄试验：通过给予被试者特定剂量的药物，然后采集尿液、粪便等样本进行分析，根据药物在样本中的浓度变化，可以研究药物的排泄过程。
3. 转运体研究：转运体是介导药物在肾脏、肠道等器官滤过、排泄的重要蛋白质。
研究转运体的结构、功能以及与药物的相互作用，可以为药物排泄性的研究提供重要的依据。
三、药物排泄性研究的应用1. 临床药物治疗：药物排泄性研究可以帮助临床医师更好地评估药物的剂量和给药方式，以及预测药物在不同人群中的排泄动力学差异，为个体化用药提供依据。
2. 新药研发：药物排泄性研究对药物的代谢途径、排泄通路以及与体内转运体的相互作用等提供了重要参考。
新药研发者可以通过药物排泄性的研究结果，优化药物的结构，以提高药物的药代动力学特性和疗效。
3. 药物相互作用研究：药物排泄性还可以研究多种药物的相互作用对药物排泄的影响。
通过研究药物的代谢和排泄途径，可以预测药物与其他药物的相互作用，进而指导合理的联合用药方案。
四、药物排泄性研究的现状与挑战目前，药物排泄性研究在药剂学领域取得了一系列重要的研究进展，然而仍存在一些挑战。
一方面，药物排泄性受到遗传、环境和年龄等多种因素的影响，因此需要开展大样本、多中心的研究以获得更准确的结果。
生物药剂学与药动学——药物的排泄
生物药剂学与药动学——药物的排泄一、概述药物的排泄系指体内药物以原形或代谢物的形式通过排泄器官排出体外的过程。
药物的作用一方面取决于给药剂量和吸收效率，另一方面也取决于药物的体内消除速度。
药物向体液中运行，再从体液中消失的过程，可简单表示如下：式中，k1为表观一级吸收速度常数，k2为表观一级消除速度常数。
药物的排泄与药效、药效维持时间及毒副作用等密切相关。
例如由于肾功能衰竭造成药物肾排泄减慢时，链霉素、庆大霉素、卡那霉素等氨基糖苷类抗生素在体内滞留时间延长，对肾病患者应用这些抗生素时，常比正常人容易引起毒副作用。
二、药物的肾排泄肾脏是人体排泄药物及其代谢物的最重要的器官。
药物的肾排泄是肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸收的综合结果，即肾排泄率＝肾小球滤过率＋肾小管分泌率－肾小管重吸收率。
1.肾小球滤过肾小球毛细血管内血压高，管壁上微孔较大，除血细胞和蛋白质外一般物质均可无选择性地滤过。
药物滤过方式以膜孔转运，即被动转运为主，滤过率较高。
药物若与血浆蛋白结合，则不能滤过。
肾小球滤过率（GFR）为单位时间肾小球滤过的血浆体积数，单位ml／min。
肾小球滤过作用的大小用肾小球滤过率（GFR）表示。
静脉注射菊粉溶液待其分布平衡后，设血浆中菊粉的浓度为Pin，设尿中菊粉浓度和每分钟排尿体积分别为Uin和V，则GFR＝Uin×V／Pin。
GFR正常值为l25～130ml／min。
2.肾小管分泌该过程是一主动转运过程。
肾小管主动分泌属于载体介入系统，需要能量供应；该载体系统受到能量限制，可以被饱和，类似结构的药物可竞争同一载体。
3.肾小管重吸收（1）肾小管重吸收是指被肾小球滤过的药物，在通过肾小管时药物重新转运回血液的过程。
重吸收存在主动重吸收和被动重吸收两种形式。
用离子障原理，弱酸性或弱碱性药物在肾小管能通过单纯扩散重吸收。
（2）重吸收的程度与药物的脂溶性、pKa、尿液的pH和尿量有关。
1）药物脂溶性的影响：脂溶性大的药物易于重吸收；水溶性大的药物则不利于重吸收，易被肾脏排泄。
药物全身代谢和清除 -回复
药物全身代谢和清除-回复药物全身代谢和清除是指药物在体内的代谢过程和从体内排除的过程。
了解药物的全身代谢和清除对于合理用药和预防药物副作用具有重要意义。
本文将以药物全身代谢和清除为主题，介绍药物的代谢过程、代谢途径、影响因素以及药物的排泄方式等相关内容。
一、药物全身代谢药物的全身代谢是指药物在体内发生的化学反应，以改变其原始结构和化学性质，从而使其更容易被机体吸收、分布和排泄。
药物代谢通常发生在肝脏，但也可能在其他组织和器官中进行，如肺脏、肾脏和肠道等。
1. 代谢途径药物的代谢途径主要分为两类：化学转化和非化学转化。
化学转化是指药物在体内经过一系列的化学反应，将其原始结构改变成代谢产物。
这些化学反应通常可以分为氧化、还原、水解和酰胺水解等。
非化学转化主要指药物的分布过程，包括药物在体内的运输、吸收和分布。
这些过程通常与药物的脂溶性、离解平衡、蛋白结合率等因素有关。
2. 代谢酶系统药物的代谢主要由肝脏中的一系列酶系统完成，其中包括细胞色素P450(CYP450) 酶系统、酯酶、葡萄糖醛酸转移酶(UGT) 等。
细胞色素P450酶是药物代谢酶中最为重要的一类，它能催化药物的氧化和还原反应，从而改变药物的活性、毒性以及代谢产物的解药性质。
不同的细胞色素P450酶对不同的药物有不同的选择性和亲和力。
酯酶主要参与药物的水解反应，将药物中的酯键水解成相应的酸和醇。
UGT则参与药物的糖基化反应，将药物中的活性基团与葡萄糖结合，从而增加药物的水溶性和排泄性能。
3. 影响因素药物的全身代谢过程受到多种因素的影响，包括药物本身的性质、个体差异、环境因素等。
药物本身的性质如化学结构、脂溶性、分子量等特征会直接影响药物的代谢速度和途径。
一般来说，脂溶性较高的药物更容易被细胞内的酶代谢。
个体差异主要指不同个体之间对同一药物代谢的差异。
这些差异可能与人体的遗传因素、年龄、性别、肝功能等相关。
环境因素如同时使用其他药物、饮食习惯、吸烟、饮酒等也会影响药物的代谢过程。
《生物药剂学》课件——药物排泄
三、肾小管主动分泌—机制
有机弱酸、弱碱性药物分别通过两种不同机制分泌 排泄到尿中。此外，还有药泵蛋白转运。
有机酸：阴离子分泌机 制（磺胺类、马尿酸类 酰胺类、噻嗪类等）
Q: Why？
有机碱：阳离子分泌机 制（有机胺类化合物）
P－糖蛋白等药泵蛋白： 促进药物向小管液中转 运，增加药物排泄量
四、肾清除率（肾脏排泄血浆清除率）
第二节 药物的胆汁排泄
胆汁排泄是肾外排泄中最主要途径。 机体中重要的物质如VitA、D、E、B12、 性激素、甲状腺素以及一些药物经胆汁排 泄。
一、药物胆汁排泄的过程与特性
过程： 胆汁由肝实质细胞的分泌颗粒产生 分泌入毛细胆管
汇入胆管 流入胆囊贮存 饭后向十二指肠分泌 。
胆汁排泄是一个复杂的过程，包括在肝细胞中的摄取、 贮存、生物转化及向胆汁转运。
1、药物的脂溶性
脂溶性大的非解离型药物重吸收程度大。 多数药物经体内代谢后，变成极性大的水溶性 代谢物，使肾小管重吸收减少。 例：磺胺类药物
3、尿量
小管液中溶质浓度形成的渗透压是对抗肾小管重吸收水分的力量。
小管液中溶质浓度
渗透压
水的重吸收 尿量
如：糖尿病患者的血糖浓度升高，肾小管不能将葡萄 糖完全吸收回血，小管液中葡萄糖含量增多，小管液 渗透压增高，重吸收减少而引起多尿。
GFR (Uin V ) / Pin
Pin：血浆中菊粉浓度； Uin：尿中菊粉浓度； V：单位时间排出的尿量
菊粉清除率(GFR)
菊粉清除率可作为人和动物GFR的客观 指标，其平均数值有性别和动物种属差异。
正常男性：GFR 125 ml/min 正常女性：GFR较男性约低10%。
以菊粉清除率为指标，可以推测其他各种物质 通过肾单位的变化。
第六章 药物的排泄
体内过程。
实验上，以合理的实验设计揭示药物的体
内动态变化规律。
应用上，指导新药的研发及临床给药方案
的个体化。
第三节 药物动力学模型
一、房室模型（compartment model）
把药物体内分布与消除速率相似的部分用隔 室来表征。
1.单室模型 药物很快在体内达到动态平衡。
三、肾小管的重吸收
重吸收存在的依据：如水分和葡萄糖等。
-
重吸收的类型
分为主动重吸收和被动重吸收，
主动重吸收：
内源性物质的吸收，如水、葡萄糖、维生素 等。
被动重吸收：
大多数外源性物质如药物的重吸收。
对药物的重吸收是被动吸收。
-
1.影响药物被动吸收的因素
(1) 药物的脂溶性 脂溶性大易吸收，如硫喷妥几乎全部被重吸收， 季铵类药物脂溶性小，几乎不被吸收。
1924和1937年，分别提出了一室和二室动力学模型。
20世纪60年代，计算机及分析化学的发展推动数据处
理及体液中药物测定方法的发展。 国际上于1972年，在美国马里兰州波兹大国立卫生科 学研究所（Ｎ.Ｉ.Ｈ）召开了药理学与药物动力学国
际会议，第一次正式确认药物动力学为一门独立学科。
三、研究内容及基本任务
非线性动力学过程：
药物在体内的过程有酶和载体的参与。
具饱和过程。
也称米氏动力学过程。
VmC dC dt Km C
七、药物动力学参数
速率常数
描述速度过程。其大小反映药物转运的快 慢。其单位为min-1或h-1。
dX n kX dt
不同k的意义：
K：总消除速率常数。 ke ： 肾排泄速率常数。 ka ： 吸收匀
药物的其他排泄途径,2015
药物排泄：体内药物以原形或代谢物的形式通过 排泄器官排出体外的过程。 药物排泄过程的正常与否关系到药物在体内的浓 度和持续时间，从而严重影响到药物的作用。
肾脏排泄 胆汁排泄 乳汁 唾液 肺 汗液
大多药物能从乳汁排出,并能在乳汁中测出
药物浓度。
一般药物在乳汁中的浓度低 , 在乳汁中排
出量不足以引起婴儿的治疗效应。
有些药物从乳汁排出较大 , 如红霉素、卡
马西平、地西泮和巴比妥酸盐等。
（1）药物的浓度梯度：乳汁中药物浓度与母体的 血药浓度有关，未与蛋白结合的游离药物越高， 药物从血浆到乳汁转运的越快。
（ 2 ）药物的脂溶性 : 乳汁中脂肪含量比血浆高， 脂溶性大的药物容易穿过生物膜到乳汁中。
（ 3 ）血浆与乳汁的 pH ：乳汁的正常 pH 范围是
6.4~7.6，比血浆低。通常弱酸性药物在乳汁 中的浓度比其血浆浓度低。 （4）药物分子大小：分子越小，越容易转运。
虽然大多数药物在乳汁中排出的药物量小， 但由于婴儿的肝、肾功能未发育完全 , 对药物 的代谢与排泄能力低， 有可能造成一些药物在婴儿体内累积， 使婴儿体内的血药浓度达到具有临床意义的水 平。
• 易挥发药物 • 吸入式麻醉剂 • 极微量的某些毒物
其排泄量视肺活量及吸收的气体得湿度而异 共同点：分子量小，沸点低
• 某些药物及机体正常代谢产物如：
磺胺类 盐（主要是氯化物） 苯甲酸，水杨酸，乳酸 氮的代Hale Waihona Puke 物（尿素等） 可随汗液向体外排泄。
• 药物由汗腺排泄主要依赖于分子型的 被动扩散。
乳母在哺乳期应禁用或慎用一些药物,如异烟肼、 甲丙氨醋、氯霉素、氢氯噻嗪、甲硝唑、四环素、 萘啶酸等。
第六章药物的排泄
肾小管分泌
指药物由血管一侧通过上皮细胞侧底膜摄入细胞，再从 细胞内通过刷状膜向管腔一侧流出。
近曲小管中分别具备有机阴离子和有机阳离子输送系统。 这一过程为主动转运，逆浓度梯度，需载体能量，有饱和与 竞争抑制现象。
三、肾清除率
肾清除率（renal clearance，Clr）
定义：指肾脏在单位时间内能将多少容量血浆中所含的 某物质完全清除出去。
肾排泄率 = 血浆浓度（C）×肾清除率（Clr）
尿中药物浓度×每分钟尿量
肾清除率（Clr）=
血浆药物浓度
血液透析
又称“人工肾”治疗，用于肾功能衰竭时从病人血液中 人为地将废物透析出来。该过程中血液流经离子溶液环境的 半透膜，含氮废物以及某些药物从血液中透析出来。
该技术对于符合下列条件的药物有重要意义:①有较好的 水溶性；②与血浆蛋白结合不紧密；③分子量低(小于500)； ④分布容积小。
肝脏
P-gp MRP2 BSEP
肾脏和胆汁排泄彼 此存在互偿现象 肝肠循环 血药浓度双峰现象
高胆汁排泄的药物分子特征：能主动分泌、极性大、分 子量>300。
胆汁排泄多数为主动转运过程； 化学结构、脂溶性、分子量； 动物种属、性别、年龄、蛋白结合率； 药物间的相互作用；
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• Empagliflozin (BI-10773), approved in the United States
• Sergliflozin etabonate, discontinued after Phase II trials
• Remogliflozin etabonate, in phase IIb trials
基于SGLT2抑制的糖尿病 • CanagliSfloozdiinu,ma/pGplruocvoesdeincothTeraUnsnpitoerdteSrt2ates 治疗 • Ipragliflozin (ASP-1941), in Phase III clinical trials
生物药剂学第六章 药物排泄
一、生理因素
（二）胆汁流量： ➢ 高蛋白和高脂肪的食物能引起胆汁的大量分泌和排出，而
碳水化合物类食物的作用较小。 ➢ 进食之后，迷走神经兴奋，是胆汁大量流入十二指肠 ➢ 胆囊收缩素引起胆囊的强烈收缩和括约肌的扩展 ➢ 促进激素刺激肝细胞分泌胆汁。 ➢ 胆汁量增加时，随其进入肠道内的药物量均增加。
一、生理因素
因素：药物的脂溶性、pKa、蛋白结合率、唾液pH等 ➢ 以唾液代替血浆样品，进行药物动力学研究。 ➢ 主动转运：锂。
三、药物从肺部的排泄
➢ 共同特性：分子量较小，沸点较低 ➢ 影响因素：肺部的血流量、呼吸的频率、挥
发性药物的溶解性等。
四、药物从汗腺和毛发的排泄
➢ 汗腺排泄主要依赖于药物分子型的被动扩散 ➢ 毛发中只有微量的药物排泄：汞和砷
➢ 也可以采用离体法：离体肾灌流技术
第二节 药物的胆汁排泄
第二节 药物的胆汁排泄
➢ 胆汁排泄是肾之外排泄中最主要的途径 ➢ 维生素A、D、E、B12、性激素、甲状腺素及这些
物质的代谢产物胆汁中排泄非常显著。 ➢ 高胆汁清除的药物具有的特点：能主动分泌；药物
是极性物质；相对分子量超过300
一、药物胆汁排泄的过程与特征
该药肾清除率等于肾小球的滤过率，值为125mL/min。 ➢ 若肾清除率低于fuxGFR，则表示从肾小球滤过后有一定的
肾小管重吸收。 ➢ 若高于该值，则表示除肾小球滤过外，分泌>重吸收
五、研究药物肾排泄的方法
➢ 多采用在体外法或体内法，对象是人或动物，通常 是在给药后不同时间收集尿样，记录尿量，测定尿 量浓度，计算累计排泄量，直至排泄完成。
第六章 药物排泄
Excretion
学习目标
1、熟悉药物排泄的特点 2、掌握药物肾排泄的机制和影响肾排泄的主要因素 3、掌握药物胆汁排泄的过程和影响药物胆汁排泄的因素 4、熟悉肝肠循环概念及对药物作用的影响 5、了解药物的其他排泄途径
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（三）肾血液供应对肾小球滤过率的影响
肾血流量增加时有效滤过压和滤过面积增加，肾小 球滤过率将随之增加。
通 常 情 况 下 ， 在 一 般 的 血 压 变 化 范 围 内 （80~180mmHg）时，肾主药依靠自身调节来保持 血流量的相对稳定，以维持正常的泌尿功能。
（四）药物血浆蛋白结合对药物肾小球滤过的影响
药物过量中毒的解毒：增加液体摄入或合并应用 甘露醇等利尿剂，如果药物的重吸收对pH敏感， 那么在强迫利尿的同时控制尿液pH将会更有效。
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四、肾小管主动分泌
肾小管分泌是将药物转运至尿中排泄，是主动转 运过程。分泌时物质转运的方向与重吸收相反。
肾小管分泌的特征：
① 需载体参与；
② 需要能量，可受ATP酶抑制剂二硝基酚抑制；
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（二）影响被动重吸收因素
1. 药物的脂溶性
脂溶性大的非解 离型药物重吸收 程度大，自尿中 排泄量小。
长效磺胺
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多数药物经体内代谢后，变成极性大的水溶性代 谢物，使肾小管的重吸收减少，有利于机体将这 种异物清除。
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2. 尿pH值和药物的pKa 尿液的pH接近6.3，可承受的变化范围：4.5~8.0，
也可采用离体法，如离体肾灌流技术。
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第二节 药物的胆汁排泄
胆汁排泄是最重要的肾外排泄途径，机体中重要 的物质如维生素A、D、E、B12、性激素、甲状腺 素及这些物质的代谢产物从胆汁中排泄非常显著。
同时由于存在肠肝循环，使得胆汁排泄成为进入 血液的药物在体内消长的重要因素之一，对药物 的血药浓度、药物疗效的强度和维持时间长短， 以及是否出现毒性等均具有重要意义。
只有未结合的药物才可以从肾小球滤过，如药物与
血浆蛋白结合，则不能滤过，经肾小球滤过后，尿
中主要含游离的原形药物和代谢物。
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三、肾小管重吸收（tubular reabsorption）
（一）重吸收方式
主动重吸收
身体必需物质（维生素、电解质、糖 及氨基酸）
被动重吸收 外源性物质（药物）
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尿液的pH变化能够改变药物的重吸收和排泄：
① 对于弱酸来说，pH升高将增加解离程度，重吸收 减少，肾清除率增加；只有pKa介于3和7.5之间的 非极性酸，其肾清除率和尿pH的变化密切相关；
② pKa介于6和12之间的非极性碱，其肾清除率和尿 pH的变化密切相关。
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蔬菜水果类食物或糖类较多的食物使尿pH较高， 而蛋白质丰富的食物使尿pH较低；
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药物的肾排泄是肾小球滤过、肾小管主动分泌和肾 小管重吸收三者的综合结果。
药物肾排泄=药物滤过+药物分 泌-药物重吸收
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二、肾小球滤过
（一）肾小球的通透性
肾小球毛细血管内皮极薄，其上分布着很多直径约 为6～10nm的小孔，通透性较高。
除血细胞和大分子蛋白质之外，血浆中的水和小分 子物质均被滤入肾小囊，药物可以以膜孔扩散方式 滤过。
第一节 药物的肾排泄
一、肾脏的结构和基本功能
肾单位示意图
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肾脏的基本功能是排泄体内代谢废物和外来 物质，保持水分和电解质平衡；
肾是机体排泄药物及其代谢产物的最重要器 官，肾排泄是许多药物的主要消除途径，水 溶性、分子量小的药物（<300）以及肝生物 转化慢的药物均由肾排泄消除。
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五、肾清除率（renal clearance, CLr）
肾清除率应称为“肾脏排泄血浆清除率”，指肾脏在单位 时间内能够将多少容量血浆中所含的某物质完全清除出去, 这个被完全清除了某物质的血浆容积(mL)就称为该物质的 血浆清除率(mL/min)；或定义为单位时间内从肾中萃取或 排泄掉的所有药物相当于占据血液的体积数。
③肾清除率高于fu*GFR，表示除由肾小球滤过外， 肯定存在肾小管分泌排泄，可能同时存在重吸收， 但必定小于分泌。
④fu：某物质在血浆中未结合药物的比例分数。
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六、研究药物肾排泄的方法
多采用在体法或体内法，对象是人或动物。通常是 在给药后不同时间收集尿样，记录尿量，测定尿药 浓度，计算累积排泄量，直至排泄完成。
表达式：
CLr U V C
U：尿中某药物的浓度（mg/ml）；
V：每分钟的尿量（ml/min）；
C：该药物在每毫升血浆中PPT的学习浓交流度（mg/ml）。
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作用：推测药物排泄机制
①肾清除率等于fu*GFR（125ml/min），只有肾小球 滤过，所有滤过物质均由尿排泄；
②肾清除率低于fu*GFR，表示该物质从肾小球滤过 后一定有肾小管重吸收，可能同时伴有分泌，但一 定小于重吸收；
第六章 药物排泄
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排泄（excretion）:体内药物以原形或代谢物 的形式通过排泄器官排出体外的过程。
药物排泄过程的正常与否关系到药物在体内 的浓度和持续时间，从而严重影响到药物的 作用。
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排泄途径：
肾脏排泄 胆汁排泄 唾液中排泄 乳汁分泌 汗液 肺
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（二）肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）
概念：单位时间内（每分钟）两肾生成的超滤液量。 影响因素：肾血流量、肾小球有效滤过压及肾小球
滤过膜的面积和通透性。 直接测定GFR有困难，由外源性物质菊粉或内生肌
酐的清除率来计算。
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③ 由低浓度向高浓度逆浓度梯度转运；
④ 存在竞争抑制作用；
⑤ 有饱和现象；
⑥ 血浆蛋白结合率一般不影响肾小管分泌速度。
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分泌机制： ① 有机酸
② 主要通过阴离子分泌机制进行 ③ 代表药物：对氨基马尿酸（PAH）
② 有机碱
通过阳离子分泌机制进行 代表药物：有机胺类化合物
属于同一分泌机制的物质可出现竞争性抑制，但 两种分泌机制之间互不干扰，也互不影响。
当大量给予抗坏血酸与抗酸剂（如碳酸钠）可分 别降低（酸化）和升高（碱化）尿液pH；
临床上可用调节尿液pH的方法作为解救药物中毒 的有效措施之一。（如：碳酸氢钠解救巴比妥类 药物中毒）
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3. 尿量
被动转运 药物浓度
当尿量增加时，药物在尿液中的浓度下降，重吸 收减少；
尿量减少时，药物浓度增大，重吸收量也增多。