免疫与肿瘤

第章

免疫与肿瘤

在肿瘤发生与发展的过程中，机体免疫系统起重要作用，一方面，免疫系统对肿瘤细胞监视与清除作用，对预防肿瘤发生及发展起重要作用；另一方面，随着肿瘤的发展及多种因素作用下，免疫系统对肿瘤细胞清除作用降低，近年来，伴随着分子生物学、生物工程、免疫学基础理论的发展，肿瘤免疫学已成为最活跃的生命科学研究领域之一，其中揭示了人类肿瘤抗原，丰富了肿瘤抗原加工、呈递和识别的基础知识；T细胞、NK细胞、树突细胞的研究有了重要进展；细胞过继免疫治疗、细胞因子治疗、肿瘤疫苗的临床研究持续稳定发展。这些免疫疗法已显示出与传统常规手术、放疗、化疗3大疗法的互补性，能减少术后复发、转移，减轻化疗、放疗的不良反应，是一项具有巨大治疗潜力的疗法。出现对肿瘤细胞的免疫耐受，甚至在一定程度上促进肿瘤生长及转移。本篇首先阐述免疫系统对肿瘤细胞的清除机制以及免疫系统如何被肿瘤细胞“招安”的机制。其次，总结近年免疫治疗肿瘤的策略及方法的主要进展。

一免疫系统对肿瘤细胞的监视与清除

（一）参与肿瘤监视与清除的细胞及因子

1.树突状细胞（dentritic cell,DC）

树突状细胞广泛分布于全身组织和脏器，数量较少，仅占人外周血单个核细胞的1%，因具有许多分枝状突起而得名。DC根据来源可分为髓系树突状细胞（myeloid DC）和淋巴系树突状细胞（lymqhoid DC）。DC细胞为专职抗原提成细胞，其主要功能为摄取、加工和提成抗原，从而启动适应性免疫应答。未成熟DC高表达lgG Fc受体，C3b受体、甘露糖受体和某些Toll样受体；低表达MHCI、MHCⅡ类分子。成熟DC表面表达CD1a、CD11c、CD83，并高表达MHCI、MHCⅡ分子及B7、ICAM等，其摄取、加工抗原能力弱，而提呈抗原能力强。DC 是唯一能够诱导初始T细胞（naïve T）活化的抗原提呈细胞，是适应性免疫应答的始动细胞。

2.T淋巴细胞

成熟T细胞表型主要为CD3＋、CD2＋、CD4＋（或CD8＋）、TCRαβ＋。初始T细胞完全活化需要两种信号协同作用。一种由TCR识别抗原产生，经CD3将信号传入细胞内；另外一种称为协同刺激信号，由APC（antigen presenting cell）或靶细胞表面协同刺激分子与T细胞表面相应受体相互作用而产生。主要有CD28与-4,配体为B7,表达于专职APC细胞，但CTLA-4与B7结合产生抑制信号。

3.自然杀伤细胞（natural killer, NK）

NK细胞来源于骨髓淋巴样干细胞，其分化、发育以来与骨髓或胸腺微环境，主要分布于外周血和脾脏，在淋巴结核其他组织中也有少量存在。占外周血淋巴细胞10-15%，含有高浓度溶细胞酶。NK细胞不表达特异性性抗原识别受体，是不同于T、B淋巴细胞的第三类淋巴细胞。NK细胞目前标志为TCR―、mIg―CD56＋CD16＋。NK细胞表面也表达lgG Fc受体，因此也可以借助ADCC作用杀伤靶细胞。NK细胞可以被INF-α、INF-β、IL-2、IL-12、IL-15、IL-18等细

胞因子激活，活化的NK细胞分泌INF-γ、IL-2、和TNF, 从而进一步增强NK 细胞非特异性杀伤靶细胞的作用。

（二）免疫系统抗肿瘤机制

免疫系统上上肿瘤细胞主要通过两个途径。及CTL细胞杀伤途径和NK细胞杀伤途径。

1.CTL细胞杀伤途径

CTL细胞杀伤途径分为肿瘤抗原提呈，CTL细胞杀伤及肿瘤细胞溶解或凋亡三个过程。肿瘤抗原提呈：肿瘤分泌产物及肿瘤细胞被APC细胞（主要为DC 细胞）吞噬，加工处理成肿瘤相关抗原（tumor associated antige; TAA）肽，与MHC-I类分子形成复合物表达于APC细胞表面, TAA包括新生抗原病毒基因、变异基因表达产物；自身抗原包括细胞扩增、分化或去分化过多表达的分子以及异常表达的胚胎抗原等。肿瘤相关抗原肽MHC-I复合物通过与TCR结合被特异性 CD8＋细胞识别。同时在协同刺激分子CD28-B7复合物作用下活化、增殖,分化为细胞毒性淋巴细胞（cytotoxic T cells CTL）。同时活化CD8＋T淋巴细胞分泌TNF-α、INF-γ、IL-2等细胞因子。

CTL通过MHC-I肿瘤抗原复合物结合肿瘤细胞，并通过两种途径杀伤肿瘤细胞，一种为CTL细胞与肿瘤细胞在TCR-MHC-I抗原复合物结合前提下，CTL 膜表面Fas蛋白与肿瘤细胞Fas配体（CD95）结合，启动经典caspase级联反应，诱导肿瘤细胞凋亡。另外一种途径为CTL细胞与肿瘤细胞在TCR-MHC-I 抗原复合物结合前提下，CTL释放穿孔素及溶细胞酶，直接杀死肿瘤细胞或诱导细胞凋亡。在CTL清除肿瘤细胞过程中，CTL分泌的INF-γ、TNF-α等细胞因子起重要作用。TNF-α与肿瘤细胞受体结合可以直接导致细胞启动经典caspase级联反应，诱导肿瘤细胞凋亡。INF-γ与肿瘤细胞结合，可以增加MHC-I 抗原复合物表达及促进Fas-Fas配体诱导的肿瘤细胞凋亡。

2.NK 细胞杀伤肿瘤细胞途径

成熟NK细胞表面表达细胞毒受体（NKp30,NKp44; NKp46）,Fc受体NK2GD 及CD16，MHC-I受体KIRs(killer cell Ig-like receptors)以及非经典MHC-I受体NK2GA/CD94。当NK细胞在循环中或组织中遇上异常或阴性MHC-I表达的肿瘤细胞时，正常细胞普遍存在MHC-I分子。NK细胞通过NK2GA/CD94与，与MHC-I类分子结合，稳定细胞内酪氨酸磷酸蛋白激酶。从而稳定NK细胞，当NK细胞与MHC-I阴性或低表达的肿瘤细胞结合并释放穿孔素及溶细胞酶，从而杀死肿瘤细胞。另外NK细胞也可以通过NK2GD及CD16通过ADCC机制杀灭肿瘤细胞。因此，功能完整NK细胞在预防肿瘤转移中起重要作用。

在NK细胞发挥杀伤肿瘤细胞过程中，DC细胞也起到非常重要的作用：实验表明DC细胞与休眠NK细胞体外共培养可以增加NK细胞的细胞毒作用及INF-γ的分泌。进一步研究表明，DC细胞在细胞直接对话基础上通过分泌IL-12/IL-18或IL-2NK细胞的细胞毒作用及INF-γ的分泌。另外髓系DC细胞通过分泌IL-15促进NK细胞增殖。而NK细胞通过INF-γ及TNF-α促进DC细胞成熟，此过程中，NK细胞表面NKp30受体起重要作用，同期，未成熟DC细胞在NK细胞作用下发生凋亡。

二肿瘤细胞对免疫系统耐受机制

在肿瘤发生发展过程中，免疫系统通过多种途径对肿瘤杀伤，清除。但多数恶性肿瘤细胞仍然能够快速增值并发生转移。并且在临床上也发现肿瘤患者免疫