遗传性黑色素疾病(复旦大学博士学位论文节选)
基因科研革命突破,免疫疗法出新成果
基因科研革命突破，免疫疗法出新成果作者：王淼来源：《现代养生·上半月》2018年第10期近年，精准医疗与基因科技发展突飞猛进，尤其在治疗癌症和遗传性疾病方面的研究，已取得几项革命性的突破。
从标靶治疗到最新的免疫疗法，针对多种常见癌症的治疗皆有新成果，而在基因科研方面更加振奋人心，先后成功研发抑制罕见疾病“亨特综合症”症状的CART-T基因疗法以及遗传性视网膜疾病“莱伯氏先天性黑蒙症”的基因药物，让先天失明者重见曙光。
协助脱离黑暗世界过去，遗传性眼疾既无法预防，也被认定为束手无策。
然而，随着医疗科研的精进，不断取得重大突破，最新的突破就是美国食品药物管理局于2017年正式核准首个遗传性疾病的基因治療药物“Luxturna”。
此药是由Spark Therapeutics研发，主要是透过修复患者等位基因RPE65突变，以达到治疗效果。
莱伯氏先天性黑蒙症是一种新生儿出生一年内就发病的罕见遗传性视网膜遗传病，每10万人中有2～3人不幸遗传发病，会造成严重视力损伤。
在美国、欧洲和其他地区，LCA患者约有6000人。
观察及侦测LCA症状通常出现在婴儿的目光不会追随悬挂晃动着的玩偶，对刺眼的光源毫不避让等异常表现。
随着年岁增长，患者的视野会越来越模糊，到中年时彻底失明，无药可治。
科研发现，此眼疾是因RPE65基因有缺陷，导致患者的维生素A无法回收，不能和蛋白结合，从而导致视紫红质缺失，视觉讯号无法传导至大脑，因而影响视力。
RPE65也是至今发现的22个致病基因中最常见的类型之一，约占总患者的6%。
Luxturna则是通过单链DNA缺陷性病毒——腺相关病毒（AAV），为视网膜补上正常的RPE65基因。
产生正常RPE65蛋白这项革命性的新突破基因疗法，是通过一根极细的针，将载有数以亿计的RPE65基因的AAV病毒，注射在视网膜下腔，注射的精确位置在视网膜色素上皮细胞和脉络膜之间，即视网膜细胞的入口，继而产生正常的RPE65蛋白，然后把视网膜修复好。
一例散发遗传性对称性色素异常症ADAR1基因新突变
一例散发遗传性对称性色素异常症ADAR1基因新突变吉津;郭琴;章若画;李明【摘要】Objective: To detect the mutation of ADAR1 gene in one sporadic case with dyschromatosis symmetrica hereditaria (DSH). Methods: Peripheral blood DNA was extracted from one sporadic patient with DSH, his normal parents and 100 healthy controls. The exons of ADAR1 and intronic flanking sequences were amplified by polymerase chain reaction ( PCR) and the products were sequenced by sanger sequencing. Re-sults: A novel nonsense mutation c.1162G>T (P.E388X) in exon2 was identified, which cause truncated pro-tein in this patient. This mutation was not found in his parents and controls. Conclusion: A novel nonsense mutation c.1162G>T in the ADAR1 gene may underlies the DSH in this patient, which is the first report in the data base.%目的: 对1例散发遗传性对称性色素异常症患者ADAR1基因中可能存在的突变进行检测.方法: 提取1例散发遗传性对称性色素异常症患者及其正常双亲和另外100份无亲缘关系正常人外周血DNA,采用聚合酶链反应方法扩增ADAR1基因的全部外显子及内含子侧翼序列并利用San-ger测序技术进行序列鉴定.结果: 患者ADAR1基因检测到第2号外显子存在一个新发的无义突变,即c.1162G>T,第388位密码子翻译终止,(P.E388X),导致该基因翻译的蛋白截短.其正常双亲及无亲缘关系对照外周血中均未发现此突变.结论: ADAR1基因 c.1162G>T突变可能与该例患者DSH发病有关,为国内外首次报道.【期刊名称】《中国麻风皮肤病杂志》【年(卷),期】2018(034)006【总页数】3页(P321-323)【关键词】遗传性对称性色素异常症;基因突变;ADAR1基因【作者】吉津;郭琴;章若画;李明【作者单位】南京中医药大学附属江苏省中医院皮肤科,南京,210029;南京中医药大学附属江苏省中医院皮肤科,南京,210029;南京中医药大学附属江苏省中医院皮肤科,南京,210029;上海交通大学附属新华医院皮肤科,上海,200029【正文语种】中文遗传性对称性色素异常症(Dyschromatosis symmetrica hereditaria DSH)是一种少见的主要表现为常染色体显性遗传的具有高度外显率色素异常性皮肤病[1]。
美国科学家通过修改血液干细胞基因来治疗黑色索瘤病
据 ２１年 １ ０１ ２月 ８日《 技 日报 》 引美 国物理 学家 组 科 援
织网报 道 ， 国科学家 首次通 过实验 证 明 ， 以在 活的生 物 美 可
望， 实现利用 自身的 Ｄ Ａ序 列信 息进行 有针 对性 的健康 维 Ｎ
护 和 疾 病 治 疗 的愿 望 不 久 就 有 可 能 成 为 现 实 。
据 ２１ ０ ２年 １ ５日《 月 科技 日报》 引美 国物理学 家组织 援 网 ２１ ０ ２年 １月 ４日报 道 ， 国怀俄 明大学 教授唐 ・ 维斯 美 贾 及其 同事培 育出了一 种能够 吐出含有 蜘蛛丝 蛋 白的合成 纤 维（ 即蚕丝 ） 的新型转基 因蚕 。这 种合成纤 维 比普 通蚕丝 坚
法意义重大 。 研 究人员计划 进行 临 床试 验 以测 试 这种 方法 的 效果 。
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我国研制的全球 首个戊 型肝炎疫苗获准上市
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毒。而在那些 已经感染 了病毒但病 毒浓 度很低 的实验 鼠身 上， 则发现 了不 同的对抗包膜蛋 白和另一个 ＳＶ蛋 白的免疫 Ｉ
反应 ， 中的一 些免 疫反应也出现在一些 Ｈ Ｖ疫苗实验 中。 其 Ｉ 据 ２１ ０ ２年 １月 １ ２日《 技 日报》 科 报道 ， 由厦 门大学、 养 生堂万泰公 司联 合研 制 的 “ 组戊 型肝 炎疫 苗 （ 重 大肠 埃 希
据生物 通 网 ２ １ ０ ２年 １月 ５ 日报 道 ， 白质组 学 （ ｒ— 蛋 ｐｏ ｔｏ ｉｓ 无疑 已经成为了功 能基 因组 学研究 的重 点 ， ｅｍ ｃ） 目前 已 经能够快速准确地提取并鉴定蛋 白， 至达到了高通量 飞克 甚 分子量 （ｍ １数量级 。但是 ， ｆ ｏ） 一个 成熟蛋 白质 的生物学 活性
父母可能把这8种癌“遗传”给下一代
父母可能把这8种癌“遗传”给下一代作者：罗荣城来源：《婚育与健康》2019年第09期父辈患癌是否一定会遗传给下一代？有癌症家族史的人能否逃脱“命运的审判”？在我们面临的所有疾病中，癌症是最令人恐惧的疾病之一。
简单来说，癌症是由于一组或多组基因突变导致的细胞功能异常，形成了快速、无限制生长的恶性肿瘤。
我们都知道基因会代代相传，因此遗传也是致癌因素之一。
父辈患癌是否一定会遗传给下一代？有癌症家族史的人能否逃脱“命运的审判”？癌症本质是基因病说到癌症遗传，有个例子非常值得一提。
2013年5月，美国女演员安吉丽娜·朱莉在《纽约时报》上发表的文章《我的医疗选择》提到：“我自身携带一个‘错误’的基因——brca1，这让我有87%的概率患乳腺癌，50%的可能患卵巢癌。
完成切除乳腺后，我的乳腺癌患病风险从87%降至5%，我的孩子们不必再担心因为乳腺癌而失去自己的妈妈了。
”朱莉称，她的母亲与乳腺癌搏斗十余年后，于56岁时去世。
朱莉通过基因检测，发现自己从母亲那里遗传了同样的突变基因，毅然选择预防性地双乳切除，这在当时非常轰动。
与此同时，她的故事也让更多人意识到癌症会遗传，越来越多人关心，亲人患癌是不是意味着自己也有很大风险。
从癌症家族性聚集的现象到肿瘤分子流行病学的研究，都证明癌症存在遗传倾向。
癌症本质上是一种基因病——原本在正常细胞中发挥重要生理作用的基因，在某些条件下，如病毒感染、化学致癌物或辐射作用等，被异常激活，转变为致癌基因，诱导细胞发生癌变。
基因作为遗传的基本单位，确实可能导致某些癌症的遗传。
不过，遗传过程本身非常复杂，不同癌症的遗传概率及遗传基础有很大差别。
通俗地讲，癌症遗传的往往不是癌症本身，而是癌症的“易感性”。
以朱莉为例，她携有brca1基因就会使她比普通人更易患乳腺癌、卵巢癌，或者她患癌的时间可能较一般人更早。
癌症遗传有别于普通遗传病，与“爸爸得什么病，儿子就得什么病”不同。
·癌症的遗传可能出现多人患不同癌症的现象，一个基因的致病突变可能导致多种癌症，例如brca1基因发生突变后，可能导致乳腺癌，还可能导致卵巢癌等。
新生儿白化病
类白化病
常染色体隐性或常染色体显 性遗传，呈不完全白化病表 现，头发及皮肤较全身白化 病色素深一些，但两眼一般， 仅有些畏光。
ChediakHigashu病
眼及皮肤色素减少，虹膜半 透明，发呈淡棕色或银灰色， 伴有白细胞功能缺陷，易受 到细菌、病毒感染，粒细胞 减少，常在10岁内死亡。
白癜风
发病于任何年龄，皮肤明显 色素减退斑，呈乳白色，边 界清楚，边缘有色素加深带， 好发于背部、手臂、面部、 颈部，常为局限性或全身性。
临床表现
眼皮肤白化病：一般为常染色体隐性遗传病，个别有显性遗传的报道，本病主要存在三个类 型：
I型：酪氨酸酶阴性型：酪氨酸酶活性丧失或者明显减退，皮肤毛发变白，虹膜浅灰色或者 透明，瞳孔红色，视网膜无色素，畏光，眼球震颤，视力减退。持续终身。
II型：酪氨酸酶阳性型：出生时有少量色素或无色素，皮肤变淡，眼部体征同上，但较轻， 而畏光、眼球震颤、视力减退少见，随着年龄增长，皮肤、毛发及眼色素有加深倾向，但不能达 到正常，可出现雀斑和色素痣，在日光辐射后变化同上，轻者接近正常人。
新生儿白化病
十分秀气
概念
白化病是遗传性黑色素合成障碍引起的色素减少性疾病，病变累及眼、皮肤、毛发，根据其 不同表现，分为眼皮肤白化病和眼白化病。患者由于黑色素的缺乏，皮肤黑色素减少、对紫外光 辅射敏感，易患皮肤癌；眼部白化病可导致畏光、眼视网膜和虹膜色素减低、并引起视网膜中央 凹发育不良、眼球震颤、斜视、视神经根发育异常等导致视力减退，甚至双眼视力丧失。
黄色突变型：出生时表现与酪氨酸酶阴性者相似，白色毛发，粉红色皮肤和灰色眼睛，在供 给大量酪氨酸合并多巴半胱氨酸时可形成蜡黄色，不能形成真正的黑色素。6月至1岁时发生黄红 色，中等度红色反光，眼球震颤。
黑棘皮病
鉴别诊断
• 3. Addison病（阿狄森氏病、爱迪生病）又 称原发性慢性肾上腺皮质功能减退症 (chronic adrenocortical hypofunction)，是肾 上腺无法分泌足够的皮质醇所引发的疾病， 最具特征性者为全身皮肤色素加深，暴露 处、摩擦处、乳晕、瘢痕等处尤为明显， 黏膜色素沉着于齿龈、舌部、颊粘膜等处， 系垂体ACTH、黑色素细胞刺激素分泌增多 所致
初步诊断
• 1.黑棘皮病
• 2.肥胖症 • 3.低血糖
入院后诊疗方案
• 1.健康教育，监测血糖 • 2.完善三大常规、生化、血凝、心电图、胸 片、腹部B超等了解一般情况，查性激素了 解性腺轴情况；查糖耐量、血INS、C肽了 解胰岛功能；查皮质醇、醛固酮、ACTH节 律；查肾上腺CT排除肾上腺腺瘤；必要时 查胰腺MRI排除胰岛素瘤；查肿瘤标记物了 解恶性肿瘤情况；
鉴别诊断
• 1.融合性网状乳头瘤样病：一种真菌性皮肤 病，分为3个类型。斑点状乳头瘤病、融合 性网状乳头瘤病和钱币状融合性网状乳头 瘤病。好发于双乳房间，皮损为扁平疣状 色素性角化丘疹，部分融合成网状。
鉴别诊断
• 2.毛囊角化病：是一种少见的以表皮细胞角 化不良为基本病理变化的遗传性疾病。一 般在8～16岁发病，5岁以前少见，无明显 种族及性别差异，随年龄增长病情可逐渐 加重，特征性皮损为针尖至豌豆大的毛囊 性坚硬丘疹，顶端覆以油腻性痂皮或糠状 鳞屑。
图例
图例
统计资料
• 中国内地大城市七至十八岁的儿童青少年 中，一百个男生就有十二个超重、五个肥 胖；一百个女生就有七个超重、三个肥胖； 超重和肥胖的发生率近几年呈快速上升趋 势，而学生体质呈下降趋势。对此专家指 出，国民整体能量摄入提高、洋快餐、含 糖和碳酸饮料及甜食摄入增加是重要原因， 而人们对肥胖以及减肥的认识也还存在误 区。
医学生物学---遗传学部分案例
医学生物学---遗传学部分案例1. 家族性多发性结肠息肉（familial polyposis coli）是染色体显性遗传疾病，为单一基因的多方面表现。
1905年由Gardner报道结肠息肉病并家族性骨瘤、软组织瘤和结肠癌者机会较多，其后于1958年Smith提出结肠息肉、软组织肿瘤和骨瘤三联征为Gardner综合征。
结肠息肉均为腺瘤性息肉，癌变率达50％，随着病程延长及年龄增长和免疫力下降癌变率更高，男女均可罹患，有家族史。
临床表现：（1）结肠多发性息肉；主要症状有腹泻、粘液便或血便，胃、十二指肠等消化道其它部位息肉并发率较高。
（2）骨瘤：好发于颌骨、颚骨、蝶骨等扁平骨，尚可见齿发育异常，如多齿、牙瘤，埋藏齿。
（3）软组织瘤：好发于面部、躯干或四肢，多为皮脂腺囊肿、纤维瘤表皮囊肿，脂肪瘤等。
2.软骨发育不全（achondroplasia）称胎儿型软骨营养障碍（chondrodystrophiafetalis），软骨营养障碍性侏儒（chondrodystrophicdwarfism）等。
是一种由于软骨内骨化缺陷的先天性发育异常，主要影响长骨，临床表现为特殊类型的侏儒-短肢型侏儒，智力及体力发育良好。
软骨发育不全为先天性发育异常，本病有明显的遗传性及家族史，为常染色体显性遗传。
如父母一方有病，子女中1/2可以得病；如父母均为患者，则子女几乎都要受累。
由于不少病人不结婚或难产，致使无下一代，因而影响到遗传形式。
所以散发性病例占90%。
当然也有人是由于基因突变所致。
在双胎中可以1个患病，亦可以2个均有，女性略多于男性。
由于发生缺陷使软骨内骨化失败为本病原因．在胎儿第二个月末明显可见。
90%的父母是正常的，但母亲年龄大与软骨发育不全的发病率增加有相关因素．男性软骨发育不全型侏儒根据门德尔显性遗传定律遗传已被熟知，追踪其家族遗传有达6代者。
软骨发育不全为常染色体显性遗传性疾病有很大一部分病例为死胎或在新生儿期即死亡，多数患者的父母为正常发育，提示可能是自发性基因突变的结果。
恶性黑色素瘤漫谈
视界照耀科技| 9MEDICAL HEALTH医学健康基金项目：本作品来自复旦大学附属眼耳鼻喉科医院恶性黑色素瘤科普团队，受到五官健康科普菁锐团队计划（WGJR2023104）支持。
黑色素瘤让大家听而生畏，歌手张恒远没有战胜这个疾病，美国卡特总统也曾罹患此病，一度与胰腺癌并称为“癌王”。
恶性黑色素瘤全球年发病率约为每10万人中3-5例，约占人体全部恶性肿瘤的1%。
世界卫生组织将罕见病定义为患病人数占总人口0.065%到0.1%之间的疾病或病变，它们绝大部分属于先天性疾病、慢性病，少部分为恶性肿瘤，常常危及生命。
恶性黑色素瘤是罕见肿瘤，而更为罕见的是其中的黏膜亚型，长在鼻腔、口腔、食管、直肠、生殖道、泌尿道等部位。
黏膜型黑色素瘤和皮肤恶性黑色素瘤，不一样吗？皮肤上长的黑痣大家都很熟悉。
痣是由于黑色素细胞聚集形成的良性肿瘤，而黑色素细胞的异常突变或增殖则可能会导致恶性黑色素瘤，所以有小部分的痣可能转变为恶性肿瘤。
实际上，黑色素细胞也存在于鼻腔黏膜中，这些细胞的“叛变”有可能导致鼻腔的黏膜恶性黑色素瘤。
恶性黑色素瘤分为4种，在欧美人中最常见的为皮肤亚型，大约占据98%，而我国的黑色素瘤，以长在四肢的肢端亚型和长在鼻腔、胃肠等位置的黏膜亚型为主。
黏膜型黑色素瘤在我国人群中发病比例高，诊疗难度高。
媒体报道的黑色素瘤大多是皮肤黑色素瘤，目前采用免疫治疗能获得较好的治疗效果。
而较难诊治的鼻部黏膜黑色素瘤死亡率比皮肤黑色素瘤更高，5年存活率大约仅20%，并且病程中容易出现转移，其中颈淋巴结转移率达20%，远处转移率达40%~50%。
黑色素瘤，一定是黑色的吗？不少人以为黑色素瘤一定是黑色的，其实不然，在临床当中发现有部分鼻部黏膜黑色素瘤没有特殊的颜色，类似于肉色或白色（见图1），偶尔会被当作鼻息肉进行手术。
部分患者以鼻塞、鼻出血就诊，手术后病理为恶性黑色素瘤。
所以如果发现鼻部反复出血，请患者们尽快至医院就诊并行专科检查。
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复旦大学博士学位论文(2013节选)皮肤被覆于身体表面,是人体最大的器官。
皮肤由表皮(epidermis)和真皮(dermis)两部分组成,并借皮下组织与深部的组织相连。
表皮位于皮肤浅层,由两种不同的细胞构成:一类是角质形成细胞(keratinocyte),占表皮细胞总数的95%,是表皮的主要组分;另一类是非角质形成细胞,数量少,散在分布于角质形成细胞之间,包括黑色素细胞(melanocyte)、朗格汉斯细胞(Langerhans cell)和梅克尔细胞(Merkdcell)。
表皮主要是由多层角质形成细胞按一定顺序排列组成,由深至浅分成基底层(stratum basale.)、棘层(stratum spinosum)、颗粒层(stratumgranulosum)、透明层(stratumlucidum)和角质层(stratumcomeum)。
真皮位于表皮下,可分为乳头层(papillarylayer)和网织层(reticularlayer),由致密结缔组织组成。
人类皮肤、毛发和眼睛的颜色受多种因素影响,如黑色素(melanin)、毛细血管血流量和真皮中的胶原等,但主要与黑色素细胞合成的黑色素的类型、数量和分布有关。
黑色素的主要功能是通过在细胞核上聚集成帽状或伞状结构,吸收和分散紫外线(ultra-violet,UV)辖射,从而保护细胞免遭由UV引起的DNA损伤。
1遗传性色素异常症正常黒色素代谢过程中任一环节的改变,都可能引起皮肤颜色的变化。
一般按照患者皮肤的色素表现,将遗传性色素异常症分为色素沉着(hyperpigmentation)和色素减褪(hypopigmentation)两大类。
其它的分类方法,将这两类细分为局部性(circumscribed)、混合性(mixed)和泛发性(generalized)等类型。
在过去的几十年,基于小鼠毛色突变体和遗传性色素异常症家系的众多研究,己经在黑色素代谢过程中的关键分子上发现许多基因突变位点,这些突变为我们理解遗传性色素异常症的表型特征和发病机制提供了有用的线索。
值得注意的是,遗传性色素异常症经常与神经性、内分泌性、和间充质性肿瘤的发生密切相关,这可能是因为黑色素代谢过程和肿瘤发生过程存在一些共有的信号通路。
随着研究的深入,对色素表型和肿瘤发生关系的准确认识,或许可帮助我们进行相关肿瘤的早期诊断。
遗传性皮肤色素异常在临床上包括数十种疾病,其中在我国比较常见的是遗传性对称性色素异常症(dyschromatosis symmetrica hereditaria,DSH;OMIM#127400)、遗传性泛发性色素异常症(dyschromatosisuniversalis hereditaria,DUH;OMIM%127500)、家族性进行性色素沉着症(famiUal progressivehyperpigmentation,FPH;OMIM#145250)、Dowling-Degos病(Dowling-Degosdisease,DDD;OMIM#179850)和着色性干皮病(xerodermapigmentosum,XP)。
2.1家族性进行性色素沉着症FPH是一种罕见的遗传性色素过度沉着症,以常染色体显性方式遗传。
FPH最早由Chemosky 等在1971年发现,患者色素沉着皮损发生在出生时或婴儿早期,色素斑的大小和数量随着年龄的增长而扩大和增多,最终患者大块面积的皮肤呈现色素沉着过度。
色素沉着斑通常分布于面部、唇、口腔黏膜、颈部、躯干、四肢和掌跖等部位。
FPH皮损在儿童期发展较快,而在青春期逐渐变缓。
2006年,Zhang等使用182个STR标记,将FPH的致病基因定位于染色体19pter-19pl3.1o2009年,Wang等[38]釆用定位克隆的策略,对来自中国的一个包含6代成员的FPH家系进行全基因组连锁分析,将FPH的致病基因定位在染色体12q21.31-12q23.1的9.09cM区域内(m2S1667和D12S2081之间)。
通过蹄亡中发挥作用,Cui等[26]发现p53在UV诱导的黒色素生成中也发挥重要作用。
2.2Dowling-Degos病DDD又称为屈侧网状色素异常(reticular pigment anomaly of flexures),它是一种常染色体显性遗传的皮肤病。
患者表现为网状色素沉着,通常影响身体屈侧部位,如颈部、腋窝、乳房下部和腹股沟等[41]。
Dowling和Freudenthal在1938年最早对该病进行描述,并在1954年由Degos 和Ossipowski将该病命名为屈侧网状皮肤病(reticulate dermatosis of flexures)。
2006年,Li等[42]对来自中国的一个DDD家系进行全基因组连锁分析,首次将DDD的致病基因定位在染色体17pl3.3区域(D17S831和D17S1866之间),但目前尚未在该区域稀选到基因突变位点。
同年,:8617等[43]对两个德国DDD家系进行全基因组连锁分析,将DDD的致病基因定位于染色体12ql3.11-12ql5。
该区域包含II型角蛋白(keratin)基因簇,对该区间内的基因进行突变蹄查,研究者最终在基因上发现了导致DDD发生的功能失活性(loss-of-ftinction)突变位点。
后续研究提示,角蛋白-5可能在黑素体摄取和细胞器运输方面发挥关键作用。
2.3着色性干皮病XP是一种遗传上异质的常染色体隐性遗传病,患者主要的临床表现为皮肤对日光,特别是紫外线高度敏感,暴露部位皮肤出现色素沉着、角化、萎缩及癌变等。
根据XP发病遗传学基础的不同,可将XP分为7种不同的互补型(XPA-XPG)和一种变异型(XPV)。
XPA-XPG均与DNA的核苦酸切除修复(nucleotideexcision repair,NER)通路中不同基因的缺陷有关,其致病基因分别是ZR4、ERCC3^'^K XPC[47]、￡:iJCC2州、MCC#。
]和XPV与编码DNA聚合酶-Ti的基因突变有关,患者具有正常的NER,其致病基因是POIi。
2黑色素代谢过程中的关键蛋白黑色素细胞来源于胚胎发育中位于外胚层神经&边缘的神经崤细胞(neuralcrest cell)。
神经嵴细胞是一个多潜能的短暂细胞群,了可以分化为黑色素细胞,它还可以分化为外周神经元、肾上腺嗜铬细胞、软#细胞等其它细胞类型。
成黑色素细胞(melanoblast)是黑色素细胞的前体细胞,经过迁移、增殖和分化,成熟的黑色素细胞最终到达表皮基底层和皮肤毛囊球等区域。
在成熟的黑色素细胞中,黑色素的合成发生在其特化膜性细胞器一黑素体(melanosome)内。
Bertrand和Bourquelot于1895年最先在蘑燕中发现了酪氨催化为羧化物衍生物5,6-二轻卩引除-2-羧酸(5,6-dihydroxyindole-2-carboxylicacid,DHICA)。
和酪氨酸酶类似,TRP-2酶活性的正常发挥需要Zn2+c参与。
2.1蛋白激薛C-PPKC家族至少有12个成员,其中PKC-P可将酪氨酸酶胞装结构域的Ser残基磷酸化,从而调节酪氣酸酶的活性。
UV辖射等因素可引起二酷酰甘油(diaglyceroL DAG)的释放,进而激活PKC-卩。
活化的PKC-Pa会与黑素体膜结合,而未活化的PKC-P则游离于黑色素细胞的胞装中。
活化激酶C受体-Kreceptorfor activated C-kinase-I,RACK-I)可特异结合活化的PKC-Pa,PKC-pa/RACK-I复合物随后转移到黑素体膜上,将酪氣酸酶胞奖结构域上的两个Ser残基磷酸化,从而激活酷氨酸酶。
尽管DAG也可以活化PKC-a,但是黑色素细胞内的RACK-I仅结合活化的PKC-P,而且PKC-P只在表皮中的黑色素细胞中表达,在舊角质形成细胞或成纤维细胞中并不表达。
2.2黑色素生成过程中的主要调节蛋白2.2.1黑皮质素受体-1尽管目前己发现378个涉及脊椎动物色素形成的基因座,但黑皮质素受体-1 I(melanocortin1receptor,MCIR)基因一直被认为是决定色素表型最重要的基因。
MC1R属于G蛋白偶联受体超家族成员,它在黑色素细胞中表达,并可以被角质形成细胞中合成的阿黑皮素原(proopiomelanocortin,POMC)的衍生肽a-促黒激素(a-melanocyte stimulating hormone, a-MSH)和促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)激活。
激活的MCIR可通过激活腺苷酸环化酶,引起胞内cAMP水平增加,激活PKA,从而激活MZTF基因的转录。
经过磷酸化活化的MITF蛋白可以上调包括酪氨酸酶在内的几个黑色素生成相关酶的表达水平,促进黑色素的合成不同种群肤色、发色的差异,在很大程度上与基因的多态性有关。
在已发现的30个MC1R变异体中,有9个表现为功能失活,还有一些变异体表现为与配体的亲和性下降。
2.2.2P2-和ai-肾上腺素受体Slominski等]发现,Po/wc缺陷小鼠、Pomc-丨尽管缺失MC1R的配体,仍然表现为正常的黑色被毛。
这说明,在该小鼠体内,MC1R可能有诱导色素沉着的足够基础活性,或者存在非MC1R 介导的信号通路诱导黑色素生成。
随后的研究表明,黑色素细胞表达p2-和ai-肾上腺素受体(adrenoreceptor,AR)。
黒色素细胞来源的去甲肾上腺素与CU-AR相互作用,可增加DAG的水平,从而通过依赖PKC-P的信号通路诱导黑色素生成;而角质形成细胞产生的肾上腺素结合在黑色素细胞的P2-AR上,可使胞内cAMP水平增加,从而引起黑色素合成。
此外,儿茶酷胺类分子也可以结合在ai-或p2-AR上,通过依赖PKC-P或cAMP的信号通路引起黑色素生成。
2.2.3小眼畸形相关转录因子小眼畸形相关转录因子(microphthalmia-associated transcription factor,MITF)是一个含碱性-螺旋-环-螺旋(basic-helix-loop-helix,bHLH)和亮氨酸拉链(leucinezipper)的转录因子,它可以结合到IE基因启动子的特定保守序列M-(AGTCATGTGCT)框和E-(CATGTG)框,调节TYR、TYRP1.TYRP2和PRKCB等基因的转录。
MITF是早期黑色素细胞的一个特异转录因子,它的磷酸化状态调控其活性和稳定性。
角质形成细胞分泌的干细胞因子(stem cell factor,SCF)可与c-KIT酪氨酸激酶受体结合,引起受体自磷酸化和促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)的激活,MAPK进而憐酸化活化憐酸化的MTF结合在下游靴基因的M-框或E-框保守序列,上调靴基因转录;同时,磷酸化状态可降低MITF的稳定性,加快它在蛋白酶体中的降解。