2019年整理《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》(征求意见稿).doc
已上市中药药学变更研究技术指导原则(征求意见稿)
附件7已上市中药药学变更研究技术指导原则一、概述本指导原则适用于指导药品上市许可持有人和/或生产企业（以下简称为持有人）根据对已上市中药的认知，基于风险控制和药品安全、有效、质量可控的要求，针对在生产、质量控制、使用等方面拟进行的变更开展研究和评估工作。
本指导原则涉及事项包括：变更生产工艺、变更制剂处方中的辅料、变更规格或包装规格、变更注册标准、变更包装材料和容器、变更有效期或贮藏条件、变更制剂生产场地。
对于其他变更，应根据其具体情况，按照本指导原则的基本原则进行相应工作。
按照变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更划分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。
重大变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性可能产生重大影响的变更。
中等变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性可能有中等程度影响的变更。
微小变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响的变更。
对于变更类别可能不清晰的，持有人应根据产品特点和研究评估结果确定变更类别，进行相关研究。
本指导原则以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，基于风险控制和药品安全、有效、质量可控的要求，通过研究、总结、吸收近几十年来中药生产过程中变更研究的经验和成果，根据中药特点，从技术评价角度列举了目前中药常见变更事项及其分类，阐述了对已上市中药拟进行的变更在一般情况下应开展的相关研究验证工作。
各项研究工作的具体要求可参见相应的指导原则。
持有人作为变更研究和研究结果自我评估的责任主体，应按照本指导原则的原则和要求，充分考察研究变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生的风险和影响，在对研究结果进行科学评估的基础上决定是否进行变更的实施。
本指导原则所列变更分类是基于对所列情形的一般考虑，仅反映了当前对变更涉及的技术问题的基本认知。
对于具体的变更，持有人应结合产品特点，根据研究结果确定变更类别。
此外，由于已上市中药变更的复杂性和多样性，本指导原则内容无法涵盖所有变更情况，而且随着工艺技术的不断发展可能出现新的变更情况，需要随着认识的不断深入而不断更新。
已上市中药药学变更研究技术指导原则征求意见稿起草说明
附件8《已上市中药药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明根据《药品注册管理办法》配套文件制修订工作安排和要求，为合理引导申请人开展中药药学变更研究工作，加快建立完善符合中药特点的技术评价体系，国家药监局组织起草了《已上市中药药学变更研究技术指导原则》。
一、起草背景中药变更研究、评估与管理是近年来业界非常关切的问题。
为回应业界关切，国家药监局药审中心于2018年将《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》的修订工作纳入了指导原则制修订计划，深入生产企业了解生产实际情况，组织召开企业生产一线人员座谈会、中药全生命周期管理沟通交流系列研讨会等，并在此过程中注意研究、总结近几十年来的中药变更研究、管理成果和经验，借鉴国外发达国家药品变更监管的成功经验以及通行做法，于2019年9月启动了对2011年国家药监局颁布的《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》的修订工作。
页14共/页1第在2018年启动的《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》修订工作、2019年9月启动的《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》修订工作基础上，将上述两项工作结合起来，起草了《已上市中药药学变更研究技术指导原则》，作为新版《药品注册管理办法》配套文件。
二、指导原则形成过程2019年5月药审中心召开了中药生产企业座谈会，动员相关企业、协会/学会等参与《已上市中药工艺变更研究技术指导原则》修订起草工作，希望相关单位和企业独立提出修订稿草案。
截止2019年9月底，药审中心收到中国中医科学院、中国中药协会等10家单位9份《已上市中药工艺变更研究技术指导原则》修订稿草案和1份意见建议稿。
以上述由行业提供的各版本《已上市中药工艺变更研究技术指导原则》修订稿草案、2011年国家局颁布的《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》、2017年国家局颁布的《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》为基础，在内容设置上增加了变更注册标准、变更制剂生产场地的内容，药审中心形成了《已上市中药药学变更研究技术指导原则（讨论稿）》。
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则
附件3-1已上市化学药物药学变更研究技术指引原则（征求意见稿）四月一、概述本指引原则重要用于指引药物批准文号/登记号持有人（药物上市许可持有人、药物生产公司，如下简称持有人）开展已上市化学药物旳药学变更研究。
本指引原则合用于已上市化学原料药和化学制剂。
根据变更对药物安全性、有效性和质量可控性旳风险和产生影响旳限度，本指引原则对所述及旳变更分为三类：重大变更、中档变更、微小变更。
对药物旳安全性、有效性或质量可控性产生影响旳也许性为重大旳变更属于重大变更；对药物安全性、有效性或质量可控性产生影响旳也许性为中档旳变更属于中档变更；对药物旳安全性、有效性或质量可控性产生影响旳也许性为微小旳变更属于微小变更。
药物上市后变更管理属于药物全生命周期管理旳一部分。
变更及变更研究工作应以既往药物注册阶段以及实际生产过程中旳研究和数据积累为基本。
注册阶段旳研究工作越系统、进一步，生产过程中积累旳数据越充足，对上市后旳变更研究越有协助。
持有人可以参照本指引原则对变更进行研究和分类。
持有人也可以在对药物及其工艺、质量控制等不断进一步理解旳基本上，采用ICH 指引原则（如ICH Q12等）中旳多种变更管理工具，对变更进行研究和分类，这将更有助于持有人积极对已上市药物进行持续改善和创新。
本指引原则涵盖旳变更情形波及：制剂处方中辅料旳变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药旳供应商变更、注册原则变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增长规格，并列举了每种变更情形下旳重大变更、中档变更、微小变更，以及需进行旳研究验证工作。
本指引原则列出旳上述内容为一般性技术规定。
持有人在进行变更研究时，宜结合品种特点和变更状况开展研究，并不局限于本指引原则列举内容。
同步，本指引原则不能涵盖已上市化学药物旳所有变更情形，对于未列举旳变更情形，持有人可参照本指引原则、根据变更具体情形开展研究。
本指引原则中提及旳各项研究工作旳具体规定可参照颁布旳有关技术指引原则。
《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》
《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》是根据国家药品监督管理局制定的指导原则，旨在规范已上市化学药品的变更研究工作，确保药品变更不会对药物的质量、安全性和疗效产生不良影响。
下面将从原则的背景、目的、适用范围和具体内容等方面详细阐述。
一、背景随着科学技术的进步和医药领域的发展，药品的生产和使用技术也不断更新和改进。
已上市的化学药品也需要进行变更，以达到更好的疗效和药品质量。
然而，任何形式的变更都可能对药品的安全性和质量产生潜在的影响。
因此，为了确保变更的安全有效性，制定《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》具有重要意义。
二、目的该指导原则的目的是为制药企业提供明确的技术指导，以规范已上市化学药品的变更研究工作。
通过科学严谨的研究，评估药品变更对药物质量和安全性的影响，为药品监管部门制定决策提供科学依据，保证药品变更的安全有效性。
三、适用范围该指导原则适用于已上市化学药品的变更研究，包括但不限于以下内容：原料药源自不同供应商、制剂成分和配方变更、工艺和装置变更、包装和包装材料变更等。
四、具体内容该指导原则具体包括以下几个方面的内容：1.变更研究的评估方法：对于不同类型的变更，制药企业需要制定相应的变更研究方案和评估方法。
方法应采用科学、可靠的原则和技术手段，确保能够准确、全面地评估药品变更对质量和安全性的影响。
2.变更研究的参数和判据：根据药品变更的实际情况，制定相应的评估参数和判据。
参数可以包括药物成分的含量、纯度、稳定性等。
判据则根据药物的临床疗效、不良反应和药物规定的合理标准来确定。
3.变更研究的测试方法和数据分析：制药企业需要选择适合的测试方法和工具来进行实验，对实验数据进行全面、客观的分析。
数据的统计学处理和评估将决定药品变更的结论和结果。
4.变更研究的报告：研究完成后，制药企业需要整理和归纳研究成果，编写报告。
报告应包括变更的背景、研究目的和方法、结果和结论等。
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则已上市药物的药学变更研究技术指导原则是为了确保化学药品在上市后的变更工作能够科学进行，保证药品的质量、安全性和疗效的主要依据。
本文将详细介绍已上市化学药品药学变更研究技术指导原则。
首先，药品的质量变更是指对生产工艺、原辅料、药品规格、生产设备、包装材料等方面的变更。
在进行质量变更时，应该根据变更的具体情况进行科学合理的评估。
如果变更可能对药品的质量特性产生显著影响，或者变更可能对药品的有效性、安全性、适应症、治疗方案等方面产生重要影响，那么就需要进行药学变更研究，以保证药品变更后的质量和疗效仍然符合要求。
其次，药学变更研究应该根据变更的具体情况和变更的风险进行合理安排。
根据药品的变更类型和可能的风险程度，可以采用不同的变更研究策略。
例如，对于一些风险较小的变更，可以采取文献研究、模型建立、数据回顾等方法进行研究。
而对于风险较大的变更，可能需要进行人体试验、临床研究等更严格的研究方法。
另外，药学变更研究应该具备科学性和可靠性。
这意味着研究应该符合科学原理和研究方法，确保研究过程准确、可重复。
研究的结果应该具有一定的预测能力，能够合理评估药品变更后的质量和疗效。
为了确保研究的科学性和可靠性，研究应该具备严谨的实验设计、合适的样本量、科学合理的分析方法等。
最后，药学变更研究应该及时有效地汇报研究结果，确保研究结果得到及时应用和评估。
研究报告应该详细描述研究方法、样本量、分析方法等，并提供充分的数据支持。
同时，研究报告应该对研究结果进行准确评估和分析，给出合理的结论和建议。
综上所述，已上市化学药品药学变更研究技术指导原则是为了确保药品变更后的质量、安全性和疗效仍然符合要求。
研究应该根据变更的具体情况，采用科学合理的研究方法，具备科学性和可靠性。
研究结果应该及时有效地汇报，以供药品监管部门和临床医生参考。
这些原则的实施将有助于保证药品变更后的质量和疗效，提高药品的临床应用价值和安全性。
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则起草说明
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则起草说明附件3-2《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明一、基本情况1、起草目的本指导原则是作为新修订的《药品注册管理办法》实施的配套文件进行起草的。
新修订的《药品注册管理办法》中规定，药品生产过程中的重大变更、中等变更、微小变更分别属于审批类变更、备案类变更、报告类变更。
本指导原则根据变更对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性，将变更分为重大变更、中等变更、微小变更。
并在指导原则中列举不同变更事项下典型的重大变更、中等变更、微小变更的情形，以及需要进行的研究验证工作，为已上市化学药品药学变更的研究和管理提供参考。
2、主要内容本指导原则涵盖的变更事项包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格。
这些事项参考了2007年版《药品注册管理办法》附件4“药品补充申请注册事项及申报资料要求”中列出的化学药药学变更事项，部分事项进行了合并，增加批量变更、贮藏条件变更。
本指导原则与2007年版《药品注册管理办法》附件4比较如下：本指导原则2007年版《药品注册管理办法》附件4变更事项变更分类变更事项监管要求变更原料药生产工艺变更制剂生产工艺按风险分为重大变更、中等变更、微小变更改变影响药品质量的生产工艺国家局审批变更制剂处方中的辅料按风险分为重大变更、中等变更、微小变更变更药品处方中已有药用要求的辅料国家局审批变更原料药生产场地变更制剂生产场地按风险分为重大变更、中等变更、微小变更改变进口药品的产地国家局审批技术转让国家局审批国内药品生产企业内部改变药品生产场地省局审批变更制剂所用原料药的供应商按风险分为重大变更、中等变更改变国内生产药品制剂的原料药产地省局备案改变进口药品制剂所用原料药的产地国家局备案变更生产批量按风险分为重大变更、中等变更————变更注册标准按风险分为重大变更、中等变更、微小变更修改药品注册标准国家局审批变更包装材料和容器按风险分为重大变更、中等变更、微小变更变更包装材料和容器国家局审批省局审批变更有效期和贮藏条件按风险分为重大变更、中等变更改变国内生产药品的有效期改变进口药品有效期省局审批国家局审批增加规格均为重大变更变更药品规格国家局审批3、参考文献本指导原则是在我国已发布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》、《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》基础上，参考FDA、EMA、ICH对变更的分类以及相关指导原则，并结合国内研发与生产现状进行撰写。
《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）二O一九年十一月目录一、概述 (2)二、已上市化学药品药学变更研究工作的基本原则 (3)三、变更原料药生产工艺 (5)四、变更制剂处方中的辅料 (9)五、变更制剂生产工艺 (22)六、变更原料药生产场地 (28)七、变更制剂生产场地 (31)八、变更制剂所用原料药的供应商 (37)九、变更生产批量 (38)十、变更注册标准 (42)十一、变更包装材料和容器 (46)十二、变更有效期和贮藏条件 (52)十三、增加规格 (54)附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (56)附录二、属于治疗窗窄的部分药物目录 (65)参考文献 (67)名词解释 (69)著者 (69)一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号/登记号持有人（药品上市许可持有人、药品生产企业，以下简称持有人）开展已上市化学药品的药学变更研究。
根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。
重大变更是指对药品的安全性、有效性或质量可控性具有重大潜在不利影响的变更。
中等变更是指对药品安全性、有效性或质量可控性具有中度潜在不利影响的变更。
微小变更是指对药品的安全性、有效性或质量可控性具有微小潜在不利影响的变更。
药品上市后变更管理属于全生命周期管理的一部分。
变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。
注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。
持有人可以参考本指导原则对变更进行分类，也可以在对产品及工艺不断深入理解的基础上，通过各种变更管理工具的运用，对变更进行分类和管理，这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进和创新。
本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重大变更、中等变更、微小变更，以及需进行的研究验证工作。
《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》起草和修订说明
《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》起草和修订说明《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》（上网征求意见稿）起草和修订说明为配合《中国人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》2019年12月的正式实施，作为新版《药品注册管理办法》的配套文件，起草小组起草了本技术指导原则。
现将有关起草及修订情况说明如下：一、起草背景为落实“四个最严”和“放管服”要求，加强生物制品全生命周期的管理，保证生物制品的安全性及可及性，指导生物制品上市许可持有人（以下简称持有人）开展已上市生物制品的变更研究，不断优化和改进工艺，同时不断完善我国生物制品技术指南体系建设，为生物制品审评人员奠定原则性的、可供借鉴的评价标准和基础，制定本技术指导原则。
二、定位本指导原则以国家颁布的相关法律、法规及技术指导原则为基础，立足国内生物制品上市后变更的发展现状，借鉴发达国家的先进管理理念，结合国内外相关法规和技术要求，本着科学性、可操作性、前瞻性和先进性相结合原则起草。
本指导原则仅从技术角度阐述对生物制品药学变更时应进行的相关研究验证工作，适用于指导生物制品上市许可持有人或者生产企业开展生物制品上市后的药学变更研究。
本技术指导原则是原则性指导，而并非强制性规定，即并非必须遵守的要求，仅反映现阶段生物制品技术审评对这个技术专题的一般性认识、观点和建议。
生物制品变更情况复杂多样且不断发展变化，应具体问题具体分析，在充分进行变更研究和风险评估的基础上实施变更尤其重要。
三、适用范围本指导原则与药品审评中心现实的生物制品技术审评职责相衔接，包括疫苗、血液制品、生物技术产品和按药品管理的体外诊断试剂等，基因和细胞治疗产品也可供参考。
四、与其它生物制品指导原则的关联性本指导原则与已颁布、实施的相关指导原则从原则角度考虑并无明显冲突，且更全面和深入，更具有指导意义，但具体实施方法需参考、遵循相关指导原则。
相对于目前正在修订的《疫苗上市后工艺变更技术指导原则》，本指导原则对于工艺变更的分类和技术要求基本一致，但包含的变更范围更广（如含质量标准变更），疫苗工艺方面变更详细分类指导请参见《疫苗上市后工艺变更技术指导原则》。
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已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）二O一九年十一月目录一、概述 (2)二、已上市化学药品药学变更研究工作的基本原则 (3)三、变更原料药生产工艺 (5)四、变更制剂处方中的辅料 (9)五、变更制剂生产工艺 (23)六、变更原料药生产场地 (28)七、变更制剂生产场地 (32)八、变更制剂所用原料药的供应商 (37)九、变更生产批量 (38)十、变更注册标准 (42)十一、变更包装材料和容器 (46)十二、变更有效期和贮藏条件 (52)十三、增加规格 (54)附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (56)附录二、属于治疗窗窄的部分药物目录 (65)参考文献 (67)名词解释 (69)著者 (69)一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号/登记号持有人（药品上市许可持有人、药品生产企业，以下简称持有人）开展已上市化学药品的药学变更研究。
根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。
重大变更是指对药品的安全性、有效性或质量可控性具有重大潜在不利影响的变更。
中等变更是指对药品安全性、有效性或质量可控性具有中度潜在不利影响的变更。
微小变更是指对药品的安全性、有效性或质量可控性具有微小潜在不利影响的变更。
药品上市后变更管理属于全生命周期管理的一部分。
变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。
注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。
持有人可以参考本指导原则对变更进行分类，也可以在对产品及工艺不断深入理解的基础上，通过各种变更管理工具的运用，对变更进行分类和管理，这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进和创新。
本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重大变更、中等变更、微小变更，以及需进行的研究验证工作。
本指导原则列出的上述内容为一般性技术要求。
持有人在进行变更研究时，宜结合品种特点和变更情况开展研究，并不局限于本指导原则列举内容。
本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见已颁布的相关化学药物研究技术指导原则，或其他相关技术指导原则。
二、已上市化学药品药学变更研究工作的基本原则（一）持有人是变更研究的主体持有人应对药品的研发和生产、质量控制、产品的性质等有着全面和准确的了解。
当考虑进行变更时，持有人应当清楚变更的原因、变更的程度及对药品的影响，针对变更开展相应的研究工作，并对研究结果进行充分分析，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。
（二）全面评估变更对药品产生影响的程度药品处方、生产工艺、场地、批量、质量标准等某一个方面的变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性带来全面的影响。
药品发生变更后，需通过全面的研究工作考察和评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，包括化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性、稳定性等各方面的影响。
研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、原料药及/或制剂的性质、变更对药品影响程度等综合考虑确定。
当体外研究结果无法准确判定变更对药品的影响时，需考虑进行体内研究，以综合评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。
严格意义上讲，变更前后并不必须保持完全一致，但需保持等同、等效，即药品质量具有可比性、临床等效。
（三）关于研究用样品的考虑已上市化学药品药学变更发生在产品获准上市后的生产阶段，研究验证应采用生产规模样品等中试以上规模的样品。
在考察变更后产药品的质量时，建议可以与参比制剂进行对比研究，各项研究应符合相关指导原则要求。
参比制剂应符合国家药品监督管理局发布的相关要求。
如果变更前的药品是按照质量和疗效与参比制剂一致的技术要求批准上市的，可以考虑与变更前样药品进行药学对比研究。
对于需要进行BE研究的，BE研究通常建议与参比制剂进行。
（四）关联变更药品某一项变更往往不是独立发生的。
例如，生产场地变更、批量变更往往同时伴随生产设备及生产工艺的变更，处方变更可能伴随或引发药品质量标准变更，增加规格可能会调整处方等。
本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。
对于关联变更，研究工作可按照本指导原则中各项变更研究工作的基本思路分别进行。
由于这些变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响程度可能不同，即这些变更可能归属于本指导原则中各项变更的不同类别，可按照不同类别变更相应技术要求分别开展研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。
（五）对于稳定性研究的考虑对于稳定性研究，在按照本指导原则中提出的相关要求进行研究时，应充分考虑研究工作和研究结果能否充分反映变更后药品的稳定性情况，必要时需要增加研究批次或者延长研究时间。
在按照本指导原则提供稳定性研究资料的同时，应承诺按照稳定性研究方案在有效期内考察长期稳定性并在年报中进行报告。
（六）关注原料药变更对制剂的影响原料药的各项变更，如生产工艺的变更、生产场地的变更、批量的变更、质量标准的变更等，可能对原料药的质量存在潜在影响，进而对制剂的质量产生影响。
原料药发生变更，应及时通知制剂持有人。
制剂持有人应研究和评估原料药所发生的变更对制剂质量的影响，重点关注与制剂质量相关的原料药的关键理化性质、杂质状况、质量控制要求、稳定性等是否发生变更。
根据研究和评估结果，对制剂相应进行年报、备案、补充申请。
三、变更原料药生产工艺变更原料药生产工艺主要系指化学合成的原料药生产工艺的变更，一般包括变更生产路线、变更生产条件、变更物料控制/过程控制及其它可能的变更。
生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。
此种情况下，需考虑分别进行相应的研究工作。
变更后，应对原料药或中间体的有关物质、含量测定等方法的适用性进行评估，必要时重新进行方法学验证。
如标准中检查方法发生了变更，需按本指导原则相关章节进行研究。
对于变更合成路线的，变更后合成路线中起始原料的选择应符合ICH Q11的相关要求。
（一）微小变更1、变更情况此类变更包括但不限于以下情形：（1）增加生产中关键步骤、关键工艺参数和过程控制，加强过程控制。
如果因为原料药生产过程中出现意外事件或发现存在稳定性问题而进行的上述变更，不属于此类变更的范围。
（2）变更原料药生产工艺中所用试剂的来源，但质量不变。
（3）提高起始原料、中间体、试剂、溶剂的质量标准。
如增加起始原料、中间体、试剂、溶剂的质控项目，或收严限度，或采用专属性、灵敏度更高的分析方法等。
2、研究验证工作（1）说明变更的具体情况和原因，对变更后工艺进行相应的研究。
（2）提供变更后一批样品的批生产记录（如适用）。
（3）按照现行质量标准，对变更后一批样品进行检验。
（4）对变更后首批样品进行长期稳定性研究（如适用）。
（二）中等变更1、变更情况此类变更包括但不限于以下情形：（1）最后一步化学反应之前的工艺步骤中，生产条件、生产工艺参数等的变更。
此类变更不应对原料药杂质状况产生影响。
（2）起始物料的来源或合成路线发生变更，但起始物料的杂质状况未发生变更。
（3）变更起始原料、中间体、试剂、溶剂的质量标准（三（一）1（3）除外），变更后的质量不得降低。
（4）无菌原料药的以下情形：①变更除菌过滤过程的滤过参数（包括流速、压力、时间、或体积，但滤过材料和孔径不变），且超出批准/验证范围的。
②从单一过滤器改为两个无菌级过滤器串联，或原液/药液重复过滤的过滤工艺变更等。
2、研究验证工作（1）说明变更的具体情况和原因，对变更后的工艺进行研究和验证，对于无菌原料药，还需进行无菌/灭菌验证。
（2）提供变更后一批样品的批生产记录。
（3）对变更前后原料药进行质量对比研究，重点证明变更前后样品的杂质状况和理化特性保持一致。
（4）按照现行质量标准，对变更后连续生产的三批样品进行检验。
（5）对变更后首批样品进行加速试验3个月的稳定性研究和长期稳定性研究，并与变更前产品的稳定性情况进行比较。
（三）重大变更1、变更情况此类变更包括但不限于以下情形：（1）合成路线发生变更。
在非最后一步化学反应前增加变更前原料药合成工艺中已使用的溶剂，且不改变原料药杂质状况的情况除外。
（2）起始物料的来源或合成路线发生变更，导致起始物料杂质特征发生变更。
（3）最后一步化学反应及之后工艺步骤的工艺变更。
（4）无菌原料药生产过程变更可能影响无菌保证水平的以下情形：①变更原料药灭菌/无菌工艺，从除菌过滤、干热灭菌、辐射灭菌中的一种工艺变更为另一种工艺。
②无菌生产工艺中使用的过滤器材料或孔径的变更。
③不同容量的冻干设备变更而引起的工艺参数和总的生产时间有改变的。
④无菌生产工艺中步骤的增加、减少或替代。
⑤无菌工艺生产线增加由不同材料制造、与无菌溶液或药物成分直接接触的新设备，或者减少无菌工艺生产线的设备。
（5）建立一个新的工艺规程用于重新加工不符合已获批质量标准的原料药。
（6）扩大或删除批准的过程控制限度，对原料药的总体质量产生潜在重大影响。
（7）在原料药最后溶解步骤或之后的工艺步骤中，采用设计和工作原理不同的设备替代另一种设备。
2、研究验证工作（1）说明变更的具体情况和原因，对变更后工艺进行研究和验证。
对于无菌原料药，还需进行无菌/灭菌验证。
（2）对变更后的原料药或变更中间体进行结构确证（如适用）。
（3）提供变更后一批样品的批生产记录。
（4）对变更前后原料药进行质量对比研究，重点证明变更前后样品的杂质状况和理化特性保持一致。
如工艺变更后出现新的杂质，应按照《化学药物杂质研究的技术指导原则》进行研究。
（5）按照现行质量标准，对变更后连续生产的三批样品进行检验。
（6）对变更后前三批样品进行加速试验6个月的稳定性研究（三（三）1（4）可考察3个月）和长期稳定性研究，并与变更前产品的稳定性情况进行比较。
四、变更制剂处方中的辅料变更制剂处方中的辅料包括变更辅料种类、用量、来源、型号或级别等。
一般来说，变更辅料种类属于重大变更，去除或部分去除着色剂、矫味剂除外。
变更口服固体制剂中着色剂、矫味剂的种类或增加其用量均属于重大变更，但可以考虑免除生物等效性研究。
非无菌半固体制剂中防腐剂的变更单独考虑，不列入变更量总和，其重大变更也可以考虑免除生物等效性研究。
注射剂、滴眼剂等无菌制剂辅料种类和用量的变更属于重大变更，辅料供应商、质量标准的变更参考本章其他剂型的要求进行研究。
处方中各辅料用量的变化应以原批准的处方（如关键临床试验批或BE批）作为比较目标，而不是以微小变更或中等变更后的处方作为比较目标。