体内药物分析

利多卡因的水解反应过程
4、结合反应 四、结合反应
药物分子或官能团化反应代谢物中的极性基团，如羟基、氨基 （仲胺或伯胺）和羧基等，在酶催化下与活化的内源性小分子如葡萄 糖醛酸、硫酸、氨基酸和谷胱甘肽等结合。结合后的产物无生理活性； 除甲基化反应和乙酰化反应外，大多极易溶于水，从尿中或胆汁中排 出体外。该过程是药物失活和消除的重要途径。
1、氧化反应
在药物的环系结构或脂链结构的碳上形成羟基或羧基， 在氮、氧、硫原子上脱烃基或形成氮氧化物、硫氧化物。
1)、侧链烷基氧化反应：侧链氧化可将烷基氧化成为醇或酸
H N O
HN
一、氧化反应（Oxidation）
H N
CH2OH
O
HN
CH3
S
S
O O
O
O
H N
O
HN
COOH
S
O O
甲苯磺丁脲中甲基的氧化过程
水解酶：主要是催化含有酯键、酰胺和酰肼等结构的药物水
解使其生成酸，或将杂环水解开环。 环氧水解酶（EH）：是一组催化环氧化合物水解为相应
邻位二醇的酶类。EH位于不同的组织和器官，各种EH其作 用范围和底物特异性不同。EH可分为微粒体酶型EH （MEH）及可溶性EH（SEH）。
1
水 解 酶
2
酯键水解酶：在体内可水解多肽类、酰胺、卤化物以及羧 酸酯、硫酸酯和磷酸酯的酶类。羧酸酯酶（CES）和胆碱 酯酶（CHE）是人体内最为重要的酯键水解酶系。
药物在体内的存在状态与生物转化
药物分析 唐雪谦 2014.10.15
药物的体内过程：吸收、分布、代谢、排泄(ADME)
吸收
药物从给药部位进入血液循环的过程
分布
药物从吸收部位进入血浆后，在血液和 组织的转运过程
代谢
又称生物转化，指药物被机体吸收后，在 体内各种酶以及体液环境作用下，其化学 结构可发生改变的过程
微粒体酶：滑面内质网含有丰富的药物代
谢酶，在体外匀浆组织中，滑面内质网课形 成许多碎片，称为微粒体，这些酶也称为微 粒体酶（肝脏微粒体酶活性最强）
非微粒体酶：在细胞内其他部分的代谢酶
三、药物代谢酶及其组织分布
细胞色素P450酶（CYP）：又称混合功能氧化酶和单
1
加氧酶。由细胞色素P450、 NADPH（辅酶Ⅱ，还原型烟 酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯）、分子氧等组成。 肝脏中含有丰富的CYP酶，肾、脑、肺等组织中也存在。 CYP酶系不仅存在于内质网，在线粒体或核酶内均含有。
代谢一般使药物极性增大，有利于药物从体内排出
二、药物代谢的药学意义 1 吸收的药物在体内并不一定都经过代谢，不代谢的药 物，以原型排出体外，有些药物部分代谢。
பைடு நூலகம்
2
影响药物作用的强弱和持续时间的长短。
3
影响药物治疗的安全性。
药物
全身
自发代谢
肝脏或者其他组织
药物代谢酶
大多数药物 结构类似于 体内内源性 物质、脂溶 性小、水溶 性较大的药 物
氧 化 酶
特异性不强，可催化多种药物，且酶的活性可受到多种药 物的诱导或抑制。
2
黄素单加氧酶（FMO）：是一组依赖黄素腺嘌呤二核
苷酸（FAD），NADPH和分子氧的微粒体酶。 FMO的不同亚型在不同组织和不同人群中具有不同的分 布特征 可催化含氮、硫、磷、硒和其他亲核杂原子的药物的氧化
3
单胺氧化酶（MAO）：机体内参与胺类物质代谢的主
2）氮原子的氧化反应：主要为N-羟基化反应，这类反应主
要是以伯胺、仲胺、芳胺和芳基酰胺为反应底物。
O S O
NH2
NHOH
氨苯砜中氨基的氧化反应过程
3）硫原子的氧化反应：在机体内一般直接生成亚砜或砜类化合物
奥美拉唑中硫原子的氧化反应过程
2、还原反应
1)羰基的还原：
O
N
OH
N
6-S美沙酮
(3S，6S)-α-(-)美沙酮
要酶类，其代谢底物主要是单胺类物质。
MAO分布于肝脏、脑等器官的线粒体和血浆中。
还原酶
催化底物进行加氢反应（还原反应）的酶 。 机体内大部分的酶系都可以催化还原反应， 而且不同酶系的反应底物没有明确界限。在 机体不同的组织和器官均有分布。
还原反应主要针对药物结构中的羰基、羟基、硝基和偶氮基等功能集团 进行反应。 还原反应有两种机制：一种是通过还原型黄素腺嘌呤二核苷酸 （FADH2），另一种是CYP酶参与的还原反应 能进行还原反应的酶系包括：乙醇脱氢酶（ADH）、醛-酮还原酶 （AKRs）、羰基还原酶（CBRs）、醌还原酶、CYP还原酶和一些消 化道细菌产生的还原酶。
2）硝基的还原：
O2N H HO NHCOCHCl2 CH2OH H
H2N H HO NHCOCHCl2 CH2OH H
氯霉素中硝基的还原反应
3、水解反应
1）酯类药物：
COOH O O
COOH OH
+
HO O
阿司匹林的水解反应过程
2）酰胺类药物：
CH3
HO O
O
NH2
N(C2H5)2 C
OH
+
CH3
转 移 酶
3
磺基（硫酸基）转移酶（SULT）：是机体催化多种内源性
和外源性物质硫酸化的关键酶
4 5
N-乙酰化转移酶（NAT）：是机体内催化体内含氮那
物质使其发生乙酰化的酶系。
谷胱甘肽-5-转移酶（GST）：可催化机体内某些内源性及
外源型物质的亲电基团与还原型谷胱甘肽（GSH）结合，将亲 电子疏水性物质与GSH结合成易于排泄的物质。
1）甲基化结合反应：
药物甲基化的部位通常在药物结构中的N、O、S等杂原子上，甲基的主 要来源是蛋氨酸。
O
NH2
N+ CH3
烟酰胺的甲基化结核反应过程
2）硫酸化结合反应：
药物发生硫酸化反应的部位主要是羟基和氨基，与硫酸结合的产 物称为硫酸酯，与氨基结合的产物称为氨基磺酸酯。
OH HO HO S O O O H N
SG H3C CH2 O COOH
+ H
O H
Cl Cl
G-S
-
依他尼酸的谷胱甘肽结合反应过程
5、多类型反应
药物在体内的代谢反应是一个很复杂的过程，许多药物在 人体内并不只发生一种类型的代谢反应，如阿司匹林。
在药物的代谢过程中， Ⅰ相代谢反应和Ⅱ相代谢反应液不 存在绝对的先后顺序，有一些药物在体内发生结合反应后， 也可能在Ⅰ相代谢酶的催化作用下进行水解或者氧化，如 异烟肼。
沙丁胺醇的磺酸化结合反应过程 3）乙酰化结合反应：
N N
O O N H S
O N H
磺胺嘧啶的乙酰化结合反应过程
4）葡萄糖醛酸结合反应：
COOH O HO HO OH OH
O
COOH
+
R
OH
UGTs
HO HO
O
R O
OH
O
葡萄糖醛酸结合反应机制 5）谷胱甘肽结合反应：
O Cl Cl H3C CH2 O COOH
转移酶：能够催化除氢以外的各种化学官能团从一种底物转
移到另一种底物（结合反应）的酶类。
1 2
葡萄糖醛酸转移酶（UGT）：是一种以鸟苷-5`-二磷酸葡萄糖 醛酸（UDPGA)为糖基供体与底物反应的酶
甲基化转移 酶（MT）：
儿茶酚-O-甲基化转移酶（COMT） 巯嘌呤甲基转移酶（TPMT) N-甲基化转移酶
五、影响药物代谢的因素
生理因素
剂型因素
其他因素
疾 妊 性 年 个 种 病 娠 别 龄 体 属 差 异 和 种 族 差 异
药 物 的 相 互 作 用
手 性 药 物
剂 型
剂 量
给 药 途 径
环 食 境 物
The End Thank you !
排泄
体内药物或其代谢物排除体外的过程
一、药物代谢的临床意义 药物
代谢
药理作用激活
产生毒性代谢物 活性降低 活性增强
异烟肼—乙酰肼（肝损害） 氯丙嗪—去甲氯丙（活性下降） 非那西丁—对乙酰氨基酚（活性 降低）
药理作用失活
左旋多巴—酶解脱羧—多巴 胺 （产生活性） 磺胺类药物—乙酰化—代谢 物（无活性）
四、药物代谢反应的类型
Ⅰ相 (phaseⅠ)反应：包括 氧化反应、还原反应和 水解反应，参与反应的药物代谢酶依次为氧化酶、 还原酶和水解酶。 通常是脂溶性较强的药物通过Ⅰ相反应生成极性基 团。 Ⅱ相(phaseⅡ)反应：即结合反应，参与反应的药 物代谢酶为转移酶。 通常是药物或Ⅰ相 反应生成的代谢产物结构中的 极性基团与机体内源性物质结合生成结合物。