合成雄激素

四、孕激素拮抗剂
米非司酮
CH3 H3C N
OH C C CH3
O
第五节 肾上腺皮质激素
一、概述 肾上腺位于肾的上内侧，其髓质分泌儿茶酚
胺，而皮质合成肾上腺皮质激素。
糖皮质激素
O
OH
OH HO
O
OH
OH O
O
氢化可的松
O
可的松
同时具有17α-羟基和11β-羟基，或11-羰基
氢化可的松和可的松调节糖、脂肪和蛋白质的生物合 成及代谢，有抗炎活性，由于糖代谢发现较早，称为 糖皮质激素（Glucocorticoids）。
D
A
B
27 12 17 16 19 11 13
9 14
1
2
10 H 8 H
15
35 4
67
H
纸平面上方或前方为β-面（其上取代基用实线 表示）； 纸平面下方或后方为α-面（其上基
团用虚线表示）。
（一）5α-系和5β-系
甾核四个环的实际稠合方式主要表现为A/B 顺式（cis）和反式（trans）两种，其特征 是5-H的取向，即5α-H和5β-H。甾类化合 物由此可分为5α-系和5β-系两大类。
O OCOCH3
O CH3
醋酸甲羟孕酮
增强活性
O CH3
O Cl
醋酸甲地孕酮
醋酸氯地孕酮
增强活性，可口服
（二）17－去侧链的孕激素
OH C CH
O
OH C CH
炔诺酮
活性增强
O
O
妊娠素, 1937 口服孕激素
O
1944年，口服孕激素
炔诺酮的合成
O CH2OH O
H2CrO4 氧化
O
COOH
HCl
OH C CH
R=HR=CH3-
炔雌醇 美雌醇
RO
R=
炔雌醚
炔雌醇 （Ethinylestradiol）
OH C CH
HO
19-去甲－17α－孕甾－1，3，5（10）－三烯－20－炔－ 3，17－二醇。
17α-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-yne-3,17-diol
炔雌醇比雌二醇在17位增加了乙炔基，此时，17位羟基由 仲化醇和变进成行叔轭醇合，反增应加，了增加C17了-O稳H定的性空，间延位长阻了，时使效叔，醇所较以难口氧 服有效。
H3C H3C
H
－ ＋ ＋
5α-雌甾烷 Estrane
CH3
H
－ － ＋
可的松 （Cortisone）
O
OR
OH O
黄体酮 （Progesterone）
O
O
O
R＝H 17α,21－二羟基孕甾－4－
烯－3,11,20－三酮
17,21-dihydroxy-pregn4-en-3,11,20-trione
二、糖皮质激素的发展
HO O
O OR
OH 氢化可的松
R = H-
醋酸氢化可的松 R = CH3CO氢化可的松磷酸钠 R = Na2O3P-
氢化可的松琥珀酸钠 R = Na+ -OOCCH2CH2CO-
氢化可的松21－OH酯化，得前药，更稳定。 如醋酸氢化可的松，注射后长效。
9α－卤素，活性与卤素大小成反比。如氟氢化 可的松及其醋酸酯。
二、非甾雌激素
OH
HO 己烯雌酚
OH
OH
OH O
OH O
HO
O
金雀异黄素
HO
OO
考迈斯托醇
三、构效关系
甾类雌激素基本结构特征是A环芳构化和3－ OH。甾类有三个基本要求：17β－OH； 3－ OH与17β－OH之间保持一定距离；是一个平 面的疏水分子。雌二醇成酯，长效；17 α－乙 炔基，口服。甾核不是雌激素必需的。
盐皮质激素
O
OH
HO
皮质酮
O
O
OH
有的17α-羟基，有的仅有11位 含氧基团，有的两者都没有
O
OH
O
去氢皮质酮
O
O
OH
OH
去氧皮质酮
O O
HO O
OH
O
O OH 17α－OH－去氧皮质酮
HO
CHO
O
O
醛固酮
盐皮质激素留钠排钾作用， 具有影响体内盐水平衡
激素基本结构特征
皮质激素基本结构特征：C3羰基、Δ4和17β-酮 醇侧链。 糖皮质激素必须同时具有17α-羟基和11β-羟基， 或11-羰基。 盐皮质激素有的17α-羟基，有的仅有11位含氧 基团，有的两者都没有。
O OR
OH HO
氟氢化可的松 R = H-
F
9α
O
醋酸氟氢化可的松 R = CH3CO-
氟氢化可的松活性增加11倍， 盐皮质激素副作用增加300～800倍
Δ1－衍生物，活性强，副作用较低，如泼尼松、 氢化泼尼松。
HO O
O OR
OH
氢化泼尼松
R = H-
醋酸氢化泼尼松 R = CH3CO氢化泼尼松磷酸钠 R = Na2O3P-
芳构酶
O 雄烯二酮
HO 雌酮
O 睾酮
OH
OH
芳构酶
HO 雌二醇
二、合成雄激素和同化激素
（一）合成雄激素 （二）同化激素
（一）合成雄激素
1. 为增加睾酮的作用持续时间，将17β－羟基酯化， 得到睾酮的长效衍生物。
OR
R=H
睾酮
R＝CH3CH2CO- 丙酸睾酮 R=CH3(CH2)5CO- 庚酸睾酮 R=C6H5CH2CO- 苯乙酸睾酮
OH
雌二醇 （Estradiol）
OH
O
17β－羟基－雄甾 －4－烯－3－酮
17-hydroxy-androst4-en-3-one
HO
雌甾－1，3，5（10）－ 三烯－3，17β－二醇
estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol
第二节 雄激素和同化激素
O
一、概述
HO
雄素酮, 1931
孕甾－4－烯－3，20－ 二酮
Pregn- 4-en-3, 20-dione
R=CH3CO 17a，21－二羟基孕甾－4－烯－ 3，11，20－三酮21-醋酸酯
17,21-dihydroxy-pregn-4-
en-3,11,20-trione 21-acetate
睾酮 （Testosterone）
OH
O
HO
去氢表雄酮, 1934
O
睾酮, 1935
睾酮、雌二醇和黄体酮的生物合成
O
HO 孕烯醇酮
O
－
5－烯－3 羟基甾脱氢酶
3－氧甾－4－烯－异构酶
17－羟化酶
O 黄体酮
O O
OH
17，20－裂解酶
HO 17a-羟基孕烯醇酮
HO 去氢表雄酮
O
O
－
5－烯－3 羟基甾脱氢酶 3－氧甾－4－烯－异构酶
（二）直立键（Axial）和平伏键 （Equatorial）
与环平面垂直的键称为直立键或a键；与环平面 平行的键称为平伏键或e键。
,e a
a ,e
二、结构分类和命名
母核名
结构
特征
C17乙基 C10角甲基 C13角甲基
5α-孕甾烷 Pregnane
CH3
CH3
H
＋ ＋ ＋
5α-雄甾烷 Androstane
5α-系
transoid
trans
反式 trans
A
H
B
H
H
CH3 10 9
trans 8 14
transoid CH3
13
5
5α-系：甾类化合物中A/B为反式稠合，5－H为α型， 该类甾类化合物称为5α-系。
5β-系
CH3
CH3
顺式 cis
A
H
B
H
H
CH3
CH3
5β-系：甾类化合物中，A/B为顺式稠合，5H为β型，称为 5β-系。
（二）取代基对活性的影响
Δ4－3－酮和17β－酮醇侧链是皮质激素的基本 结构。11β－OH（或11－羰基）和17a－OH是 糖皮质激素的特征基团。 Δ1能增强糖皮质激素活性； 9a－F能增强活性（通过诱导作用和防止11β－ OH氧化）； 16a－OH，17a－OH，16－CH3和17a－CH3能 减弱钠的潴留； 6位取代和2－CH3能增强皮质激素活性。
O
2. 在17α－位增加一个甲基，不易代谢，可以口服。 甲睾酮具有口服活性。
甲睾酮 （Methyltestosterone）
OH CH3
O
17β－羟基－17 α－甲基－雄甾－4－烯－3－酮
17β-hydroxy- 17α-methylandrost4-en-3-one
甲睾酮的合成
HO
O
N
AcO
醋酸孕双烯醇激素副作用降低
O OH
OH
HO
OH
O
OCOCH3
HO
O O
CH3 CH3
F
O 曲安西龙
F
O 曲安奈德
为稳定17β－酮醇侧链，引入16－甲基，增强活 性，显著降低钠潴留副作用，如地塞米松。
O OH
OH
HO
CH3
O
OH OH
HO
CH3
F
O 地塞米松
F
O
倍他米松
6α－引入甲基或氟，增强活性
O
OH
HO
O O
CH3 CH3
F
O F
氟轻松
地塞米松
O