咪唑烷二酮类PTP1B抑制剂的分子对接研究
PTP1B抑制活性真菌F956的鉴定和代谢产物研究
并列第一作者 ，徐岩 ，男，生于１９７８年 ，学士 ，工程师 ，研究方 向为天然产物提取纯化 ，Ｅ－ｍａｉｌ：ａｖａｒ．ｘｕｙａｎ＠ｇｍａｉｌ．ｃｏｍ ‘通讯作者 ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｕｘｉｎｈｕａ８９＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｔｏｍ ＰＴＰ１Ｂ抑制活性真菌Ｆ９５来自的鉴定和代谢产物研究 霍培元等
蛋 白酪氨 酸 磷 酸酶 （ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ， Ｂｉｏｔｅｃｈ）； 电泳 仪 （Ｂｉｏ—Ｒａｄ ＰＡＣ３００）； 高 速 离
ｔｏ ＰＴＰ１Ｂ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｏｃｋｉｎｇ ｗｅｒｅ ｅｖａｌｕａｔｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｔｈｅ ｓｔｒａｉｎ Ｆ９５６ ｗａｓ ｉｄｅｎｔｉｆ ｉｅｄ ａｓ Ｍｕｃｏｒ ｆｒａｇｉｌｉｓ．
Ｔｗｏ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ Ｆ９５６—５ ａｎｄ Ｆ９５６—６ ｗｅｒｅ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ．Ｆ９５６．５ ｗａｓ ｔｈｅ ｓａｍｅ ａｓ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ＪＢＩＲ一 １２．Ｆ９５６—６ ｗａｓ ａ ｎｅｗ ｃｏｍ ｐｏｕｎｄ．Ｍ ｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｏｃｋｉｎｇ ｓｈｏｗｅｄ Ｆ９５６—６ ｃｏｕｌｄ ｏｃｃｕｐｙ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｅ ｓｉｔｅ ｏｆ ＰＴＰ１Ｂ．Ｔｈｅｙ
2,2'-联咪唑衍生物金属配合物的合成、光谱学性质及PTP1解析
2，2'-联咪唑衍生物金属配合物的合成、光谱学性质及PTP1B酶抑制活性糖尿病可分Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病。
其中Ⅱ型糖尿病是一种常见的代谢紊乱疾病,约占患者人数的90%,其特征是外周对胰岛素产生抵抗作用,在分子水平表现为胰岛素与胰岛素受体结合后信号转导缺失。
大量研究表明,PTP1B 在胰岛素信号转导中起负调控作用,它的过度表达会使PTP1B的催化活性增高,从而导致胰岛素抵抗和胰岛素信号传导受损。
受到人们的关注,成为Ⅱ型糖尿病药物设计的靶点。
近年来文献报道了的PTP1B抑制剂主要分两类,一类是无机小分子化合物;另一类是有机物化合物。
目前,关于联咪唑类配合物与PTP1B作用的研究还比较少。
在生物体内,许多金属蛋白酶的组氨酸残基都含有咪唑氮,可以与金属配位,这种配位对金属蛋白酶的功能起关键性的作用。
2,2′-联咪唑是咪唑衍生物,是多质子给予双齿配位的配体,具有很强的配位能力。
它可以以中性H_2biim分子、Hbiim~-和Biim~(2-)离子三种形式与金属配位。
联咪唑分子本身溶解性差,我们通过合成联咪唑衍生物来改善其溶解性。
研究联咪唑类衍生物与不同金属离子配合物的结构、性质及其与PTP1B的相互作用,期望扩大金属离子的选择范围,并从中得到较好的PTP1B抑制剂。
本文所做的工作概括如下:1.合成得到了5个联咪唑衍生物配体,5个联咪唑衍生物金属配合物。
其中DPIAB 配体为新配体,这五个配合物为:Cu(DMPB)(NO_3)_2(1)、Cu(DEPB)(NO_3)_2(2)、Co(DEPB)(NO_3)_2(3)、V_2O_2(DMPB)(SO_4)_2.4H_2O(4)、Zn_2(DPIAB)_3Cl_4.2H_2O(5)并利用元素分析、红外光谱、紫外光谱、荧光光谱等对这些配合物的结构进行了充分地表征。
2.研究了配体与9种金属离子作用的光谱学性质。
对配体及其与不同的金属离子在不同溶剂条件下的荧光光谱进行检测,结果发现当在乙醇溶剂中加入Fe~(3+)、Cu~(2+)、Cr~(3+)、VO~(2+)金属离子时,DMPB和DEPB的荧光强度是减弱的,而在水溶剂中加入Fe~(3+)、Cr~(3+)、VO~(2+),DMPB和DEPB的荧光强度增强,最大吸收峰对应的波长发生红移。
【国家自然科学基金】_ptp1b_基金支持热词逐年推荐_【万方软件创新助手】_20140802
科研热词 推荐指数 蛋白酪氨酸磷酸酶 2 胰岛素抵抗 2 ptp1b抑制剂 2 ptp1b 2 高脂饮食 1 骨骼肌 1 预后 1 转化研究 1 诊断 1 蛋白酪氨酸磷酸酶1b 1 蛋白磷酸酶 1 虾夷马粪海胆 1 茜草科 1 胰岛 1 胃癌 1 肥胖 1 红芽大戟属 1 红大戟 1 糖尿病 1 磷酸酪氨酸模拟物 1 硬脂酰辅酶a去饱和酶 1 番石榴叶 1 活性关系 1 治疗 1 次生代谢产物 1 查尔酮 1 杂源萜化合物 1 抑制活性 1 小檗碱 1 实时定量pcr 1 天然来源 1 天然产物 1 大鼠 1 吡格列酮 1 合成过程 1 化学成分 1 分子标志物 1 分子对接 1 丙二酸洐生物 1 三萜 1 type 2 diabetes 1 structure-activity relationship 1 （sar） protein tyrosine phosphatase 1b 1 （ptp1b） phytochemistry 1 obesity 1 natural products 1 inhibitor 1 8-羟基二氢小檗碱 1 4-二氢-2(1h)-喹啉酮 1 3 1 2型糖尿病 1
推荐指数 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
2011年 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
2011年 科研热词 ptp1b 蛋白酪氨酸磷酸酯酶1b 蛋白质酪氨酸磷酸酶1b 虚拟筛选 肿瘤 糖尿病 磷酸化酪氨酸底物 番石榴叶 抑制剂 基因敲除 基因型鉴定 分子对接 分子动力学 信号转导 pparγ 推荐指数 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
2012年 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51
PTP1B抑制剂1-(2,4-二羟基苯)-3-(萘-2-基)丙-2-烯-1-酮的合成及生物活性研究
Ｖｏ １ ． ３ ２ Ｎｏ ． ５ Ｓ ｅｐ ， ２０１ ３
文章编 号 ： １ ０ ０ ８ — ８ ３ ０ Ｘ（ ２ ０ １ ３ ） ０ ５ — ０ ４ ３ ４ — ０ ４
Ｐ Ｔ Ｐ １ Ｂ抑制剂 １ 一 （ ２ ， ４ 一 二 羟基苯 ） 一 ３ 一 （ 萘一 ２ 一 基） 丙一 ２ 一 烯一 １ 一 酮 的合成及生物活性研 究
第３ ２ 卷 第 ５期 ２ ０ １ ３年 ９月
浙 江海 洋 学院 学报 ｆ 自然科 学版） Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｚ ｈ ｅ ｊ ｉ ａ ｎ ｇ Ｏ ｃ ｅ ａ ｎ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ （ Ｎ ａ ｔ ｕ ｒ ａ ｌ Ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ ）
Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ：１ － （ ２ ， ４ － ｄ ｉ ｈ ｙ ｄ ｒ ｏ ｘ ｙ ｐ ｈ ｅ ｎ ｙ １ ） － ３ － （ ｎ ａ ｐ ｈ ｔ ｈ ａ ｌ ｅ ｎ ｅ 一 ２ 一 ｙ １ ） ｐ ｒ ｏ ｐ － ２ 一 ｅ ｎ 一 １ － ｏ ｎ ｅ （ ３ ） ｗ ａ ｓ ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｓ ｉ ｚ ｅ ｄ ｆ ｒ ｏ ｍ １ 一 （ ２ ， ４ 一 ｄ ｉ ｈ ｙ ｄ ｒ ｏ ｘ ｙ ｐ ｈ ｅ ｌ ｙ １ ） ｅ ｔ ｈ ａ ｎ ０ ｎ ｅ（ ｉ ） ｂ ｙ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｃ ｔ ｅ ｄ ａ ｓ ｃ ｈ ｌ ｏ ｒ ｏ ｍｅ ｔ ｈ ｙ ｌ ｍ ｅ ｔ ｈ ｙ ｌ ｅ ｔ ｈ ｅ ｒ ， ｃ ｌ ａ ｉ ｓ ｅ ｎ—ｓ ｃ ｈ ｍ ｉ ｄ ｔ ｃ ｏ ｎ ｄ ｅ ｎ ｓ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ．
Ｔ ｈ ｅ ｓ ｔ ｒ ｕ ｃ ｔ ｕ ｒ ｅ ｏ ｆ ｃ ｏ ｍｐ ｏ ｕ ｎ ｄ ３ ｗａ ｓ ｅ ｌ ｕ ｃ ｉ ｄ ａ ｔ ｅ ｄ ｂ ｙ ｓ ｐ ｅ ｃ ｔ ｒ ｕ ｍ ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｉ ｑ ｕ ｅ ｓ ｉ ｎ ｃ ｌ ｕ ｄ ｉ ｎ ｇ Ｉ Ｒ， Ｈ— ＮＭＲ，” Ｃ— ＮＭＲ ａ ｎ ｄ
PTP1B抑制剂及合成和在制备2型糖尿病药物中的应用[发明专利]
![PTP1B抑制剂及合成和在制备2型糖尿病药物中的应用[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/1a01ce8e25c52cc58ad6be61.png)
专利名称：PTP1B抑制剂及合成和在制备2型糖尿病药物中的应用
专利类型：发明专利
发明人：史大永,李敬,韩丽君,郭书举,袁毅
申请号：CN200810016803.0
申请日：20080606
公开号：CN101597217A
公开日：
20091209
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及一种新型PTP1B抑制剂的化学全合成方法以及在治疗2型糖尿病药物中的应用，所述PTP1B抑制剂的化学结构式如上：其中苯环的2，2′和3位碳所连接的基团为溴原子；
4，4′，5和5′位碳与甲氧基相接；化学名称中文为：(2′－溴－4′，5′－二甲氧基－苯基)－(2，3－二溴－4，5－二甲氧基－苯基)－甲烷；英文为：(2′－Bromo－4′，5′－dimethoxy－phenyl)－(2，3－dibromo－4，5－dimethoxy－phenyl)－methane；该化合物通过抑制蛋白酪氨酸磷脂酶1B的活性，增强胰岛素受体敏感性，对胰岛素抵抗类2型糖尿病具有良好的治疗作用。
申请人：中国科学院海洋研究所
地址：266071 山东省青岛市南海路7号
国籍：CN
代理机构：沈阳科苑专利商标代理有限公司
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PTP1B抑制剂改善胰岛素抵抗作用的实验研究
PTP1B抑制剂改善胰岛素抵抗作用的实验研究张晓琳;田金英;陶荣亚;贺伊博;叶菲;肖志艳【期刊名称】《中国药理通讯》【年(卷),期】2009(026)002【摘要】目的：研究苯并呋喃．苯氧乙酸类化合物CCF06240对蛋白酪氨酸磷酸酶1B（Protein tyrosine phosphates 1B，PTP1B）活性的抑制作用，探讨其对高脂饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠的胰岛素增敏作用及其作用机制。
方法：以体外酶学方法观察药物对基因重组人PTP1B活性的影响。
雄性C57BL／6j小鼠经高脂高糖饲料诱导形成肥胖的胰岛素抵抗动物模型（IRF）。
以小鼠口服葡萄糖耐量实验（OGTT）中葡萄糖负荷后血糖水平的变化评价动物对葡萄糖的耐受能力。
采用胰岛素耐量实验（ITT）和正常葡萄糖水平的高胰岛素钳夹（正糖钳）实验评价机体的胰岛素敏感性。
结果：化合物CCF06240对基因重组人PTP1B活性有较强的抑制作用，其IC50为9．6×10-7M。
连续灌胃给予IRF小鼠CCF0624010mg／kg ／day，与模型对照组比较，CCF06240组动物体重降低17％（p〈0．001），血甘油二酯降低77％，总胆固醇降低7I％，非禁食状态下血糖降低20％，禁食2h后血糖降低25％（p〈0．001）。
【总页数】1页(P64)【作者】张晓琳;田金英;陶荣亚;贺伊博;叶菲;肖志艳【作者单位】中国医学科学院药物研究所,北京100050【正文语种】中文【中图分类】R587.1【相关文献】1.泻心汤改善地塞米松致大鼠胰岛素抵抗作用的实验研究 [J], 韩超;潘竞锵;郑琳颖;李博萍2.以PTP1B为靶点探讨芪葛七味颗粒对胰岛素抵抗HepG2细胞的作用及机制 [J], 吴琼;何宇霞;刘聪;倪艳;郝旭亮3.葛根素抗氧化作用与改善胰岛素抵抗综合征模型大鼠胰岛素敏感性、血压和血脂作用的实验研究 [J], 玉从容;吕俊华;王丹4.白子菜对HepG2细胞胰岛素抵抗改善作用的实验研究 [J], 韦乃球;冼寒梅;杨柯;郝永靖5.黄芪多糖抑制2型糖尿病大鼠肝脏PTP1B的表达改善胰岛素抵抗的机制 [J], 欧阳静萍;王念;张德玲;邹丰;刘坚;杨海鹭;徐怡因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
PTP1B 抑制剂研究进展资料
图5 N-草酰氨基苯甲酸衍生物．
2.1.2 水杨酸类化合物 研究表明，水杨酸酯类化合物( 如图6 ) 易与PTP1B“第二结合位点”上的 Phe52结 合， 这是该类化合物对PTP1B选择性高 的原因所在[22]。含有N-Boc-苯丙氨酸侧 链的二酸类化合物（6）（Ki=0.16μmol/L） 和丙二酸类似物（7）（Ki=3.2μmol/L） PTP1B在胰岛素信号通路中的调控 作用
糖尿病和肥胖都伴随着胰岛素敏感组 织中的胰岛素敏感性降低即胰岛素抵 抗，原因是由于胰岛素信号在传导中 信号减弱或紊乱，从而引起肌肉、肝 脏及脂肪组织中的糖脂代谢平衡失调。
图4 PTPs play an important role in insulin signaling pathway.
2.1.5 拟肽类物质 肽类物质（15）是一种活性很强的 PTP 酶抑制剂，其IC50 仅为5μmol/L。对酪氨 酸芳环修饰所得 的衍生物（16）( Ki =0.22μmol/L ) 的抑制活性则大大增强。 因为分子中有多个羟基的缘故 ，（16） 的细胞穿透性较低。但这些肽类衍生物 （见图 8 ）对 LAR和SHP -2的选择性更强。
1 PTP-1B的结构特点及其作用机制 1.1 PTP-1B的结构特点 PTP1B含有435个氨基酸残基， 并具有 PTP酶家 族的所有保守序列（见图1）。PTP1B的活性位 点位于214~221残基形成的 P-折叠，含有催化性 的 Cys 215， 用以结合底物中的磷酸基； 另一个 WPD折叠则主要负责底物的识别， 用以形成结 合口袋一侧的边缘，其中含有保守性极强的 Asp181；Q折叠含有 Gln262， 水解催化时形成 的中间体半胱氨酸磷酸。
具有生物活性的芳基咪唑并邻菲啰啉衍生物的合成及用作pH荧光传感探针
具有生物活性的芳基咪唑并邻菲啰啉衍生物的合成及用作pH荧光传感探针柴金华;王越;徐德青;王雪;朱长安;国阳;张成路【摘要】以1,10-邻菲啰啉为基本骨架设计合成了6种咪唑[4,5-f][1,10]邻菲啰啉的衍生物(3a~3f)；研究了目标化合物对蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的抑制作用,其最高抑制率可达(84.56±1.78)%,是潜在的PTP1B的抑制剂药物；基于1,10-邻菲啰啉优良的光学性能,通过荧光测试研究了不同pH对化合物3a~3f的影响,探讨了化合物在Britton-Robison( B-R)缓冲溶液中的质子化和去质子化现象；以硫酸奎宁为参比,计算了相应的荧光量子产率.结果表明,目标化合物均有较高的荧光量子产率,最高可达0.53.%Six kinds of imidazo[4,5-f][1,10]phenanthroline derivatives(3a-3f) were designed and synthe-sized based on[1,10]phenanthroline skeleton. The inhibition of the target compounds on PTP1B was studied and the highest inhibition rate could be up to( 84.56±1.78 )%. The results indicated that the target com-pounds could be used as the potential PTP1 B inhibitors and provide important therapy reference for the modernII diabetes and obesity. Owing to the excellent optical performance of 1,10-phenanthroline, the effects of pH on the luminescence properties of the target products(3a-3f) were also studied and the phenomenon of the protonation and deprotonation in the B-R buffer solution were explored. Taking quinine bisulphate as a refe-rence, the highest luminescence quantum yield of compounds 3 was 0.53. With the increase in pH value, the luminescence intensity of compounds 3 increased. In the range of pH=6-8, compounds 3 gave a strong and steadyluminescence. However, the luminescence intensity of compounds 3 reduced when pH value was higher than 8. As a result, compounds 3 could be used as pH luminescence sensing probe.【期刊名称】《高等学校化学学报》【年(卷),期】2014(000)004【总页数】5页(P750-754)【关键词】咪唑4,5-f1,10邻菲啰啉;蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂;pH荧光传感探针;荧光量子产率【作者】柴金华;王越;徐德青;王雪;朱长安;国阳;张成路【作者单位】辽宁省生物与制药重点实验室，辽宁师范大学化学化工学院，大连116029;辽宁省生物与制药重点实验室，辽宁师范大学化学化工学院，大连116029;辽宁省生物与制药重点实验室，辽宁师范大学化学化工学院，大连116029;辽宁省生物与制药重点实验室，辽宁师范大学化学化工学院，大连116029;辽宁省生物与制药重点实验室，辽宁师范大学化学化工学院，大连116029;辽宁省生物与制药重点实验室，辽宁师范大学化学化工学院，大连116029;辽宁省生物与制药重点实验室，辽宁师范大学化学化工学院，大连116029【正文语种】中文【中图分类】O626.23目前，Ⅱ型糖尿病已成为人类常见的慢性病，我国肥胖者中的30%患有Ⅱ型糖尿病［1，2］.近年来，随着遗传学的发展，发现蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)可增加胰岛素和瘦蛋白的活性，达到治疗Ⅱ型糖尿病和肥胖病的目的［3］.苯并咪唑类衍生物具有优良的药理学活性，广泛应用于医药和农药等方面［4～6］，可作为抗癌［7～10］和抗菌［11］药物，还可作为酶抑制剂［12～16］.1，10-邻菲啰啉具有良好的荧光性能，苯并咪唑类衍生物具有优良的药理学活性，根据活性叠加原理，本文设计合成了复合型多功能目标化合物3，合成路线如Scheme 1所示.研究了目标产物的生物药理活性，并探究了化合物的分子结构对荧光量子产率的影响［17，18］.根据酸碱条件下荧光发射峰强度的规律性变化，目标化合物可用于周围环境pH的检测［19，20］.实验结果表明，该类化合物可作为pH荧光传感探针［21，22］.1.1 仪器与试剂Bruker AvanceⅢ-500 MHz核磁共振光谱仪(TMS为内标);Bruker AXS Tensor 27型红外光谱仪(KBr压片);Agilent Technologies GC/TOF CA156型高分辨质谱仪;日立F-7000型荧光光度计(1 cm荧光池);岛津760CRT双光束紫外-可见分光光度计.吡啶-2-甲醛和2-呋喃甲醛(分析纯，百灵威科技公司);1，1'-联萘-2，2'-二酚(DL-BINOL)由β-萘酚制得.1.2 实验过程在氮气气氛下，向三口烧瓶中加入化合物1(0.21 g，0.001 mol)和10 mL冰醋酸，室温下搅拌溶解，加入醋酸铵(1.54 g，0.02 mol)，升温至60℃，搅拌30 min，得淡黄色溶液，然后向体系中加入芳香醛(0.001 mol)，升温至90℃，反应7 h，冷却至室温，将反应液倒入100 mL冰水中，用浓氨水中和至pH=6～7，室温下搅拌1 h，过滤，固体用蒸馏水洗涤，再用适量石油醚洗涤，经柱层析分离(乙醇作洗脱剂)得目标产物，收率63%～92%.2-(2-吡啶基)-1H-咪唑［4，5-f］［1，10］邻菲啰啉(3a):橘黄色固体，m.p.220～221 ℃变黑，收率78%.IR(KBr)，˜ν/cm-1:3340，3138，1663，1599，1443，1388;1H NMR(DMSO-d6，500 MHz)，δ:14.38(s，1H，—NH)，9.06～9.05(t，J=3.1 Hz，4H，PyH)，8.80～8.79(d，J=4.15 Hz，1H，PyH)，8.44～8.43(d，J=7.85 Hz，1H，PyH)，8.07～8.04(d，J=7.35 Hz，1H，PyH)，7.84～7.82(q，J=4.3 Hz，2H，PyH)，7.56～7.54(d，J=5.6 Hz，1H，PyH);13C NMR(DMSO-d6，125 MHz)，δ:150.2，149.2，148.3，147.9，143.8，137.6，129.9，124.3，123.3，121.1;HRMS(positive-SIMS)(C19H11N5计算值)，m/z:297.1019(297.1014)［M+1］.2-(2-呋喃基)-1H-咪唑［4，5-f］［1，10］邻菲啰啉(3b):棕黄色固体，m.p.300～302℃，收率72%.IR(KBr)，˜ν/cm-1:3321，3138，1672，1599，1462，1388，1169;1H NMR(DMSO-d6，500 MHz)，δ:14.04(s，1H，—NH)，9.05 ～9.04(dd，J=1.45 Hz，J=4.1 Hz，2H，PyH)，8.95～8.94(t，J=7.1 Hz，2H，PyH)，8.00～7.99(d，J=1.1 Hz，1H，FuH)，7.84～7.82(q，J=4.3 Hz，2H，PyH)，7.31～7.30(d，J=3.25 Hz，1H，FuH)，6.79 ～6.78(q，J=1.75 Hz，1H，FuH);13C NMR(DMSO-d6，125 MHz)，δ:154.0，148.4，146.3，143.3，141.3，139.8，133.4，127.8，121.7，112.0，109.8;HRMS(positive-SIMS)(C17H10N4O计算值)，m/z:286.0857(286.0855)［M+1］.2，2'-{二(1H-咪唑［4，5-f］［1，10］邻菲啰啉)}-(乙烷-1，2-二氧基)二苯(3c):白色固体，m.p.274～275℃，收率80%.IR(KBr)，˜ν/cm-1:3349，3130，1663，1590，1453，1398，1169;1H NMR(DMSO-d6，500 MHz)，δ:13.36(s，2H，—NH)，8.82(s，4H，PyH)，8.02 ～8.00(t，J=7.4 Hz，4H，PyH)，7.85～7.83(t，J=7.4 Hz，2H，PhH)，7.52～7.49(d，J=7.25 Hz，2H，PhH)，7.43～7.41(t，J=8.2 Hz，2H，PhH)，7.29～7.27(q，J=4 Hz，4H，PyH)，7.11～7.08(d，J=7.45 Hz，2H，PhH)，4.91(s，4H，—CH2CH2—);13CNMR(DMSO-d6，125 MHz)，δ:155.2，152.9，148.3，148.1，147.7，137.1，131.1，130.1，129.3，128.3，121.8，120.9，116.5，116.1，68.2;HRMS(positive-SIMS)(C40H26N9O2计算值)，m/z:650.2180(650.2179)［M+1］.2-{3-(2，2'-羟基-1，1'-联二萘基)}-1H-咪唑［4，5-f］［1，10］邻菲啰啉(3d):淡黄色固体，m.p.276～277℃，收率67%.IR(KBr)，˜ν/cm-1:3432，3331，3120，1654，1599，1453，1398，1150;1H NMR(DMSO-d6，500 MHz)，δ:14.38(s，1H，—NH)，13.73(s，1H，—OH)，13.06(s，1H，—OH)，9.05(s，2H，PyH)，8.97(s，2H，PyH)，8.86(s，1H，PhH)，8.11～8.06(q，J=9.15 Hz，2H，PyH)，8.01～8.00(t，J=8.15 Hz，1H，PhH)，7.94(s，1H，PhH)，7.77(s，1H，PhH)，7.69～7.68(t，J=9.2 Hz，1H，PhH)，7.44～7.38(m，2H，PhH)，7.36～7.33(d，J=7.8 Hz，1H，PhH)，7.30 ～7.27(d，J=7.85 Hz，1H，PhH)，7.16～7.14(t，J=8.5 Hz，1H，PhH)，7.05～7.03(t，J=8.4 Hz，1H，PhH);13C NMR(DMSO-d6，125 MHz)，δ:160.2，158.4，152.9，148.4，147.9，137.4，137.3，134.1，134.0，130.0，129.7，129.5，128.7，128.1，126.3，126.1，125.8，124.4，123.9，121.1，119.8;HRMS(positive-SIMS)(C33H20N4O2计算值)，m/z:504.1589(504.1586)［M+1］.2-{3-(2，2'-羟基-3-甲酰基-1，1'-联二萘基)}-1H-咪唑［4，5-f］［1，10］邻菲啰啉(3e):黄棕色固体，m.p.300～301℃，收率63%.IR(KBr)，˜ν/cm-1:3440，3331，3157，1645，1627，1507，1453，1334，1169;1H NMR(DMSO-d6，500 MHz)，δ:14.38(s，1H，—NH)，12.96(s，1H，—OH)，11.93(s，1H，—OH)，9.34(s，1H，—CHO)，9.04～9.03(t，J=3 Hz，2H，PyH)，8.94(s，2H，PyH)，8.88～8.86(t，J=7.95 Hz，1H，PhH)，8.07～8.05(t，J=8.1 Hz，1H，PhH)，7.94 ～7.90(q，J=5.7 Hz，2H，PyH)，7.78～7.76(q，J=4.25 Hz，1H，PhH)，7.43～7.38(m，2H，PhH)，7.35～7.32(d，J=7.15 Hz，1H，PhH)，7.29～7.26(d，J=6.9 Hz，1H，PhH)，7.23～7.20(d，J=6.85 Hz，1H，PhH)，7.08 ～7.06(q，J=4.95 Hz，J=8.15 Hz，2H，PhH);13C NMR(DMSO-d6，125 MHz)，δ:189.5，155.3，152.5，148.9，147.3，143.4，137.3，137.2，133.6，133.2，132.9，129.7，128.5，127.4，127.3，126.1，126.0，123.7，121.3，120.8;HRMS(positive-SIMS)(C34H20N4O3计算值)，m/z:532.1538(532.1535)［M+1］.2-二茂铁基-1H-咪唑［4，5-f］［1，10］邻菲啰啉(3f):红色固体，m.p.260～261℃变黑，收率92%.IR(KBr)，˜ν/cm-1:3331，3111，1654，1608，1453，1398，481;1H NMR(DMSO-d6，500 MHz)，δ:13.32(s，1H，—NH)，9.03 ～9.02(dd，J=1.65 Hz，J=4.2 Hz，2H，PyH)，8.91～8.90(t，J=7.8 Hz，2H，PyH)，7.83～7.81(q，J=4 Hz，2H，PyH)，5.17 ～5.16(d，J=1.7 Hz，J=3.35 Hz，2H，FcH)，4.53 ～4.52(t，J=1.4 Hz，2H，FcH)，4.16(s，5H，FcH);13C NMR(DMSO-d6，125 MHz)，δ:152.1，148.5，147.8，143.4，137.2，129.4，121.3，74.2，70.1，69.5，67.7;HRMS(positive-SIMS)(C23H16FeN4计算值)，m/z:404.0729(404.0724)［M+1］.2.1 PTP1B抑制活性PTP1B抑制活性测试由上海国家药物筛选中心完成，结果如表1所示.研究结果表明，化合物3b的抑制浓度为(59.21±3.81)%;化合物3d的抑制浓度为(84.22±0.32)%;化合物3e的抑制浓度为(84.56±1.78)%;化合物3f的抑制浓度为(65.07±1.07)%.其中二茂铁及BINOL咪唑类衍生物的抑制率分别高达60%和80%以上，说明BINOL和二茂铁骨架在抑制PTP1B的过程中起着关键作用，此结果为Ⅱ型糖尿病和肥胖症的治疗提供了参考依据.2.2 pH荧光传感探针性能将B-R缓冲溶液与待测样品的乙腈溶液(10-5mol/L)按体积比1∶1混合.测得化合物3a～3f的最大波长分别为275，274，275，227，274和274 nm，以最大波长为激发波长测得荧光光谱.利用公式Φ=ΦR×(I×AR×η2)/(IR×A×ηR2)计算得到化合物3a～3f的荧光量子产率Φ分别为0.27，0.45，0.40，0.21，0.53，0.39. pH对荧光光谱的影响如图1和图2所示.由图1和图2可见，在酸性条件下，随着pH值的增大荧光强度逐渐增大，发射波长略有红移，这是由于氮原子上的孤对p-电子与氢质子(H+)结合，发生质子化，导致分子的共轭性减弱，荧光强度也随之降低;在碱性条件下，荧光强度随着pH值的增大而下降，发射波长略有蓝移，其原因是在氮原子上形成1个负电荷，破坏了整个分子体系的共轭芳香结构，导致荧光强度降低.官能团及空间结构对荧光量子产率的影响如下:由于化合物3d和3e中的1个羟基与咪唑环N3原子形成分子内氢键，会使荧光强度降低，同时化合物3d中的另一个羟基也参与质子化和去质子化过程，使其荧光量子产率降低，而化合物3e中另一个羟基与甲酰基形成分子内氢键，整个分子形成刚性大共轭体系，荧光量子产率最高;比较化合物3a和3b，呋喃基元比吡啶环使共轭体系电子云密度更高;化合物3c为含有苯基的具有双咪唑并邻菲啰啉结构，产生附加荧光强度，但其空间位阻较大且醚键中的氧原子也可与咪唑环N3原子上的氢原子形成分子内氢键，使荧光强度降低，化合物3f中虽只有1个二茂铁基元，但它比苯基具有更高芳香性，产生较高的荧光量子产率;化合物3b，3c，3d和3e出现了2个发射峰，由于该类化合物存在2个激发态，即第一电子激发单重态(S1)和第二电子激发单重态(S2)，它们之间的能量差很小，并且S1和S2的表面能接近平行，延缓了S2→S1的内转换，因此产生了S2→S0的跃迁和S1→S0的跃迁而出现2个发射带.综上所述，咪唑［4，5］［1，10］邻菲啰啉的衍生物具有较强的PTP1B抑制活性，最高抑制率达84.56%，可作为潜在的治疗Ⅱ型糖尿病和肥胖症的药物;目标产物的荧光性能研究结果表明，化合物3a～3f的荧光量子产率均较高，且在酸性溶液中荧光强度随着pH升高而逐渐增强，在碱性溶液中荧光强度随着pH升高而逐渐减弱，表明目标分子可作为pH荧光传感探针.［1］ Khala-Nezhad A.，Soltanirad M.N.，Mohabatker H.，Bioorg.Med.Chem.，2005，13(6)，1931—1938［2］ Wang H.Z.，Song L.，Chin.J.Med.Chem.，2000，10(2)，92—94(王惠贞，宋琳.中国药物化学杂志，2000，10(2)，92—94)［3］ Baleizao C.，Nagl S.，Scha M.，Berberan-Santos M.N.，Wolfbes O.S.，Anal.Chem.，2008，16(1)，6449—6457［4］ Hakan G.，Seckin Ö.，Sulhiye Y.，Eur.Med.Chem.，2005，40(4)，1062—1069［5］ Wu Q.，Mei W.J.，Wu W.L.，Chen Y.H.，Zeng L.L.，Zheng W.J.，Chem.J.Chinese Universities，2013，34(8)，1863—1867(吴琼，梅文杰，吴韦黎，陈燕华，曾玲莉，郑文杰.高等学校化学学报，2013，34(8)，1863—1867) ［6］Mariola A.，Lilian Y.M.，Amparo T.，Eur.J.Pharma.Sci.，2004，21(5)，323—329［7］ Iwao E.，Yamamoto K.，Yokoyama Y.，Hirayama F.，Haga K.，J.Infect.Chemother.，2004，10(2)，90—96［8］ Cambot L.，Cantuel M.，Leydet Y.，Jonusauskas G.，Bassani D.M.，McClenaghan N.D.，Coord.Chem.Rev.，2008，252，2572—2584［9］ Scaltrito D.V.，Thompson D.W.，O’Callaghan J.A.，Meyer G.J.，Coord.Chem.Rev.，2000，31(52)，243—266［10］ McBride C.M.，Renhowe P.A.，Gesner T.G.，Jansen J.M.，Lin J.，Ma S.，Zhou Y.，Shafer C.M.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2006，16(14)，3789—3792［11］ Hasegawa M.，Nishigaki N.，Washio Y.，J.Med.Chem.，2007，50(18)，4453—4470［12］ Chen B.，Tian M.，Wang L.Y.，Chin.J.App.Chem.，2005，22(10)，1087—1091(陈邦，田敏，王陆瑶.应用化学，2005，22(10)，1087—1091) ［13］ Wolfbels O.S.，Anal.Chem.，2008，80，4269—4283［14］ Seaton A.，Higgins C.，Mann J.，Baron A.，Bailly C.，Neidle S.，van den Berg H.，Eur.J.Canaer.，2003，39(17)，2548—2555［15］ Wei Y.J.，Li N.，Qin S.J.，Spectroscopy and Spectral Analysis，2004，24(6)，647—651(魏永巨，李娜，秦身钧.光谱学与光谱分析，2004，24(6)，647—651)［16］ Zhang H.G.，Tao X.T.，Chen K.S.，Yuan C.X.，Yan S.N.，Jiang M.H.，Chin.Chem.Lett.，2011，22(9)，1051—1054(张海高，陶显庭，陈凯胜，袁春雪，闫世娜，蒋敏华.化学通报，2011，22(9)，1051—1054)［17］Xu H.H.，Tao X.，Li Y.Q.，Shen Y.Z.，Wei Y.H.，Polyhedron，2012，33(1)，347—352［18］ Lenaerts P.，Storms A.，Mullens J.，D’Hae J.，Görller-Walrand C.，Binnemans K.，Driesen K.，Chem.Mater.，2005，17(20)，5194—5201 ［19］ Cheng F.X.，Tang N.，mun.，2008，11(5)，506—508［20］ Li Y.M.，Huai Y.W.，Hui X.，Li X.X.，Spectrochimica Acta Part A，2004，60(8)，1865—1872［21］ Zhang H.G.，Tao X.T.，Chen K.S.，Yuan C.X.，Yan S.N.，Jiang M.H.，Chin.Chem.Lett.，2011，22(6)，647—650(张海高，陶显庭，陈凯胜，袁春雪，闫世娜，蒋敏华.中国化学快报，2011，22(6)，647—650)［22］ Cheng F.X.，Tang N.，Chen J.S.，Wang F.，Chen L.H.，mun.，2011，14(6)，852—855【相关文献】［1］ Khala-Nezhad A.，Soltanirad M.N.，Mohabatker H.，Bioorg.Med.Chem.，2005，13(6)，1931—1938［2］ Wang H.Z.，Song L.，Chin.J.Med.Chem.，2000，10(2)，92—94(王惠贞，宋琳.中国药物化学杂志，2000，10(2)，92—94)［3］Baleizao C.，Nagl S.，Scha M.，Berberan-Santos M.N.，Wolfbes O.S.，Anal.Chem.，2008，16(1)，6449—6457［4］ Hakan G.，Seckin Ö.，Sulhiye Y.，Eur.Med.Chem.，2005，40(4)，1062—1069［5］ Wu Q.，Mei W.J.，Wu W.L.，Chen Y.H.，Zeng L.L.，Zheng W.J.，Chem.J.Chinese Universities，2013，34(8)，1863—1867(吴琼，梅文杰，吴韦黎，陈燕华，曾玲莉，郑文杰.高等学校化学学报，2013，34(8)，1863—1867)［6］ Mariola A.，Lilian Y.M.，Amparo T.，Eur.J.Pharma.Sci.，2004，21(5)，323—329 ［7］Iwao E.，Yamamoto K.，Yokoyama Y.，Hirayama F.，Haga K.，J.Infect.Chemother.，2004，10(2)，90—96［8］ Cambot L.，Cantuel M.，Leydet Y.，Jonusauskas G.，Bassani D.M.，McClenaghan N.D.，Coord.Chem.Rev.，2008，252，2572—2584［9］Scaltrito D.V.，Thompson D.W.，O’Callaghan J.A.，Meyer G.J.，Coord.Chem.Rev.，2000，31(52)，243—266［10］ McBride C.M.，Renhowe P.A.，Gesner T.G.，Jansen J.M.，Lin J.，Ma S.，Zhou Y.，Shafer C.M.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2006，16(14)，3789—3792［11］ Hasegawa M.，Nishigaki N.，Washio Y.，J.Med.Chem.，2007，50(18)，4453—4470［12］ Chen B.，Tian M.，Wang L.Y.，Chin.J.App.Chem.，2005，22(10)，1087—1091(陈邦，田敏，王陆瑶.应用化学，2005，22(10)，1087—1091)［13］ Wolfbels O.S.，Anal.Chem.，2008，80，4269—4283［14］ Seaton A.，Higgins C.，Mann J.，Baron A.，Bailly C.，Neidle S.，van den Berg H.，Eur.J.Canaer.，2003，39(17)，2548—2555［15］ Wei Y.J.，Li N.，Qin S.J.，Spectroscopy and Spectral Analysis，2004，24(6)，647—651(魏永巨，李娜，秦身钧.光谱学与光谱分析，2004，24(6)，647—651)［16］ Zhang H.G.，Tao X.T.，Chen K.S.，Yuan C.X.，Yan S.N.，Jiang M.H.，Chin.Chem.Lett.，2011，22(9)，1051—1054(张海高，陶显庭，陈凯胜，袁春雪，闫世娜，蒋敏华.化学通报，2011，22(9)，1051—1054)［17］ Xu H.H.，Tao X.，Li Y.Q.，Shen Y.Z.，Wei Y.H.，Polyhedron，2012，33(1)，347—352［18］ Lenaerts P.，Storms A.，Mullens J.，D’Hae J.，Görller-Walrand C.，Binnemans K.，Driesen K.，Chem.Mater.，2005，17(20)，5194—5201［19］ Cheng F.X.，Tang N.，mun.，2008，11(5)，506—508［20］ Li Y.M.，Huai Y.W.，Hui X.，Li X.X.，Spectrochimica Acta Part A，2004，60(8)，1865—1872［21］ Zhang H.G.，Tao X.T.，Chen K.S.，Yuan C.X.，Yan S.N.，Jiang M.H.，Chin.Chem.Lett.，2011，22(6)，647—650(张海高，陶显庭，陈凯胜，袁春雪，闫世娜，蒋敏华.中国化学快报，2011，22(6)，647—650)［22］ Cheng F.X.，Tang N.，Chen J.S.，Wang F.，Chen L.H.，mun.，2011，14(6)，852—855(Ed.:P，H，N，K)。
PTP1B对卵巢癌生长增殖调控分子机制的研究的开题报告
PTP1B对卵巢癌生长增殖调控分子机制的研究的开题报告1. 研究背景卵巢癌是女性生殖系统常见恶性肿瘤之一，其致死率较高。
PTP1B 是一种非受体型酪氨酸磷酸酶，具有重要的调节作用。
研究发现，PTP1B 在多种癌症中的表达水平升高，而其对癌细胞增殖、转移和耐药性的影响也越来越受到关注。
然而，目前对PTP1B在卵巢癌生长增殖调控中的分子机制还知之甚少，因此需要进行进一步的深入研究。
2. 研究目的本研究旨在探讨PTP1B在卵巢癌生长增殖中的作用及其分子机制，为进一步研究卵巢癌的发生和发展提供新的分子靶点和治疗策略。
3. 研究内容及方案（1）构建PTP1B基因敲除的卵巢癌细胞株，并采用CCK-8法和克隆形成实验检测PTP1B基因对卵巢癌细胞增殖的影响。
（2）利用Western blot方法检测PTP1B基因敲除对相关信号通路（如PI3K/AKT、MAPK/ERK等）的影响，并探索PTP1B在信号通路中的位置和作用机制。
（3）利用RNA测序技术，筛选具有差异表达的基因，并采用KEGG 富集分析和GO分析方法对这些基因进行准确定位和生物学进化分类，探究PTP1B影响卵巢癌细胞增殖的分子机制及信号通路。
（4）验证RNA测序结果，并进一步研究PTP1B在卵巢癌细胞的转移和耐药性中的调节作用。
（5）利用小鼠移植瘤模型，验证PTP1B在卵巢癌细胞生长和转移中的作用，并探究PTP1B作为靶点的治疗策略。
4. 研究意义本研究将揭示PTP1B在卵巢癌细胞增殖、转移和耐药性中的作用及分子机制，为进一步研究卵巢癌的发生、发展和治疗提供新的思路和方向。
同时，本研究还将为发现更多的癌细胞调节靶点提供参考，为精准医学和个性化治疗打下基础。
咪唑[1,2-b]哒嗪类mTOR抑制剂的三维定量构效关系及分子对接研究
0.140 6.854 6.447 0.407 6.835 0.019
0.170 6.770 5.987 0.783 6.761 0.009
0.371 556P 5.539
0.030 5399 0.170
0.320 <5495 <5.410
0.085 <5.406 0.089
第12期
王小平，等：咪唑［1,2 —哒嗪类mTOR抑制剂的三维定量构效关系及分子对接研究
关键词：咪唑［1,2 — !］哒嗪；mTOR抑制剂；三维定量构效关系；分子对接
中图分类号：R914
文献标识码:A
文章编号：1008 — 021X（2021）12 — 0001 — 07
3D —QSAR and Molecular Docking Research of Imidazo[1,2 —!) pyridazine Derivatives as mTOR inHibitors
0皿
HH
0.042
7.377
7.163 0214 7.112 0.265
0.05S 7.237 5.500 1.737 7.243 -0.006
0.032 7.495 6.673 0.822 7.456 0.039
0.120 5.080
5.112 -0.03 5.019 0.061
0.125 5.Q96 工0力 0.019 5.035 0.061
6.9638
7.600 0.03S 7.531 0.107
0力0 6.114
6.173 -0.05 6.176 ■0.062
0.130 6.SS6 6.285 0.601 6.SS4 0.002
・4・
山东化工 SHANDONG CHEMICAL INDUSTRY
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［ 关键词］ 白酪氨酸磷酸酯酶 ｌ 咪唑烷二酮 ； 蛋 Ｂ； 糖尿病 ； 计算机辅助药物设计 ； 分子对接 ； 胰岛素抵抗 ［ 中图分类号］ ９ ４２ Ｒ １． ［ 文献标识码 】 Ａ ［ 文章编号］０ ６ ８４ （０ ８ ０ －４ ８ ０ １０ — １７ ２０ ）４Ｏ ４ － ４
Ｍ ｏ ｅ ｕｌ ｒｄｏ ｋ ｎｇ ｓｕｄ ｅ ｎ ｉ ｚ ｌｄ ｎ ｄｉ ｎｅｂａ ｅ ＰＴＰ１ ｉ ｉ ｉｏ ｓ ｌｃ ａ ｃ ｉ ｔ ｉ ｓｏ ｉ ｄａ ｏ ｉ ｉ ｅ ｏ ｓ ｄｅ ｅ ｉｈ ｒｔａ ｅｏｉｉａ ｌ ａ ｄ ｉ Ｐ Ｐ ． ｈ ｓ ｏ ｃ ｌ ｏ ｌ ｒ ｌ ｕｅ ｅ ｓ ｏ ｋｎ ｃｒｓｗ ｒ ｈｇｅ ｎ ｔ ｒ ｎ ｌ ｉ ｎ Ｔ １ Ｔ ｅｅｍ ｌ ｕｅ ｃ ｕｄｆ ｍ ｅ ｈ ｈ ｇ ｇ ｎ Ｂ ｅ ｓ ｏ
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第ｌ ４卷４ 期
２０ ０ ８年 １ ２月
天 津 医 科 大 学 学 报
Ｊ ＯＵＲＮＡＬ ＯＦ Ｔ ＡＮＪＮ ＭＥＤＩ ＡＬ ＶＥ ｎ Ｉ Ｉ Ｃ ＵＮＩ ＲＳ
Ｖｏ ．１ Ｎｏ ４ １ ４． ． Ｄｅ ． ０ ８ ｃ２ｏ
咪唑烷二酮类 Ｐ Ｐ Ｂ抑制剂 的分子对接研究 Ｔ １
平 川 ， 王润玲 刘梦 源 ， 为人 ２周 慧 ’ ， 徐
（． 医科大 学药学 院药 物化学 教研 室 ， 津 ３０ ７ ；． １ 天津 天 ００ ０ ２天津药 物研究 院 ）
Ｉ 摘要 】目的： 设计蛋白酪氨酸磷酸酯酶 Ｉ Ｐ Ｐ Ｂ 抑制 剂。方 法： Ｂ（Ｔ １ ） 利用 Ｃ ｅ Ｏ ｉ ０ ８ 制出 ７ 个 具有 咪唑烷二 ｈ ｍ ｆｃ ２ ０ 绘 ｅ ０
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酮结构母核的小分子化合物平 面结构， 然后利用 Ｓｈｏｉｇｒ ｕｔ ２０ ｃ ｒ ｎ ｅ Ｓ ｉ ０ ７构建小分子化合物库 、 白结 构优 化 、 ｄ ｅ 蛋 分子对 接 。结摹 ： 分子对接研究表明 ， 设计的小分 子化合物大部分对接得分优于原始配体 ， 都可与活性位点底部和顶部 的残 基形成氢键 ． 而原始配体 只能与活性位点顶部的残基形成氢键 。 结论 ： 设计小分子与 Ｐ Ｐ Ｂ的结合能力理论上优于原 Ｔ１ 始配体 。
２ ｉｎｉ Ｉｓｔｔ ｏ ａｍ ｃｕ ｃｌ ｅｅｒｈ ． ａｊ ｔｕ Ｐ ｒ ａｅｔ ａＲ ｓａｃ ） Ｔ ｎｎ ｉ ｅ ｆ ｈ ｉ
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