嗜铬细胞瘤诊治进展
转移性嗜铬细胞瘤
转移性嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的诊断及治疗进展杨嘉鑫，郑杨煌，施鸿金，王海峰，左毅刚，王剑松，张劲松昆明医科大学第二附属医院泌尿外科，昆明650101摘要：嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（PPGL）是起源于肾上腺髓质或肾上腺外副神经节的副神经节瘤，可导致难治性高血压和高血压危象。
在第5版世界卫生组织的神经内分泌肿瘤分类中PPGL被认为是恶性肿瘤。
有研究建立了联合临床、病理、分子标志物的预测模型评估PPGL的转移风险；间碘苄基胍（MIBG）显像和18F-脱氧葡萄糖PET/CT 对定位转移性PPGL的灵敏度和特异度明显优于CT；大约40%的PPGL与已知致病基因的胚系突变有关，因此基因检测可用于肿瘤复发或多发的诊断。
手术切除是治疗PPGL最有效的方法，然而对于转移性PPGL而言只能作为一种姑息性选择。
化疗对转移性PPGL整体效果不佳，131I-MIBG和肽放射性核素治疗转移性PPGL更有优势。
目前抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂以及程序性死亡受体1免疫检查点抑制剂的治疗价值有限，但随着新靶点的发现，靶向药物仍具有巨大潜力。
关键词：嗜铬细胞瘤；副神经节瘤；肿瘤转移；诊断；治疗doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.19.028中图分类号：R739.4 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）19-0111-05嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（PPGL）是一种分泌儿茶酚胺的神经内分泌肿瘤，组织来源于神经嵴，当位于肾上腺髓质时称为嗜铬细胞瘤，位于肾上腺外自主神经副神经节时称为副神经节瘤。
嗜铬细胞瘤也可称为肾上腺内交感神经节瘤。
80%~85%的PPGL 来自肾上腺髓质，肾上腺外副神经节的副神经节瘤占15%~20%［1］。
在第5版世界卫生组织的神经内分泌肿瘤分类中，PPGL被归类在非上皮性神经内分泌肿瘤，由于目前尚无可靠的组织学或分子标志物诊断PPGL的良恶性，PPGL均被认为是恶性［2］。
嗜铬细胞瘤诊治进展详解演示文稿
• Cholelithiasis • Cutaneous lesions • Cerebellar haemangioblastoma • Cushing’s syndrome
相关疾病
➢ 多发性内分泌肿瘤综合征 IIa
甲状腺髓样癌 甲旁亢（增生） 嗜铬细胞瘤
➢ 多发性内分泌肿瘤综合征 IIb
Vo Hippel-Lindau disease （VHL综合征）
➢ 一种常染色体显性遗传肿瘤综合征
➢ 症状
CNS血管细胞瘤、视网膜血管瘤、肾细胞癌、 内脏囊肿、嗜铬细胞瘤和胰岛细胞肿瘤
这些病人中有25％－35％有单侧嗜铬细胞瘤， 15％－20％有胰岛细胞瘤
Sturge-weber综合征
➢ Sturge(1987)和weber(1936)先后提出而得名 ➢ 可能是由于交感神经系统障碍引起血管扩张，但血管
假性嗜铬细胞瘤常见原因
➢ 其他发作性高血压原因
急性间歇性发热 急性或慢性中毒 脊髓痨危象 可乐定、甲基多巴骤停
诊断
➢ 病史 ➢ 体检 ➢ 相关的实验室检查
血、尿儿茶酚胺及其代谢产物测定 药理试验 影像血检查等
➢ 同时还需排除继发性高血压的其他疾病
那些病人需作嗜铬细胞瘤的 筛选检查？
瘤之间所见黑色素难以内胚层畸形解释
➢ 主要表现：
面部血管痣 早期出现癫痫发作 面部血管痣的对侧偏瘫和发育不全 乳儿期以后颅骨X线片上有双边形钙化，同时颅狭小征和颅
骨增厚
诱发嗜铬细胞瘤释放儿茶酚胺的 常见因素
➢ 自发性分泌 运动 弯腰压迫 排尿 排便 腹部压迫 麻醉诱导 触摸肿瘤 用劲如分娩期
因为将去甲肾上腺素转变为肾上腺素的PNMT（苯乙醇N－甲苯转 移酶）需要高浓度的皮质醇才能激活，只有肾上腺髓质及主动脉 旁嗜铬体才具备此条件
中国泌尿外科疾病诊疗指南-嗜铬细胞瘤
• 流行病学和病因学
嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（PHEO/PGL）占高血压病人的0.1%～0.6% 年发病率3～4 / 100万人，人群中约50～75%的PHEO/PGL未被诊断， 目前约25%的PHEO系影像学偶然发现 男女发病率无明显差别，可以发生于任何年龄 PGL占全部嗜铬细胞肿瘤的15%～24%[7, 8]。
控制心律失常 高血压危象的处理 术前药物准备的时间 推荐至少10～14天[5]，发作频繁者需4～6周
• 术前准备良好的标准
• • • • 1）血压稳定在120/80 mmHg左右，心率＜80~90次/分； 2）无阵发性血压升高、心悸、多汗等现象； 3）体重呈增加趋势，红细胞压积＜45%； 4）轻度鼻塞，四肢末端发凉感消失或有温暖感，甲床红润 等表明微循环灌注良好。
• 临床表现
高血压 头痛、心悸、多汗“三联征” 血糖增高
• 诊断
• • • • 可疑病人的筛查 定性诊断 影像解剖和功能定位诊断 基因筛查
• 可疑病人筛查
• • • • • • • （1）伴有头痛、心悸、大汗等“三联征”的高血压； （2）顽固性高血压； （3）血压易变不稳定者； （4）麻醉、手术、血管造影检查、妊娠中血压升高或波动剧烈者； （5）PHEO/PGL家族遗传背景者； （6）肾上腺偶发瘤； （7）特发性扩张性心肌病。
• 预后和随访
随访方案
推荐术后10～14天复查血尿生化指标，判断肿瘤是否残留、有无转移等 散发病例单侧肾上腺切除者每年一次，至少连续10年 高危群体（SDHB突变、PGL、肿瘤体积巨大）和遗传性PHEO/PGL者每 6`12个月复查1次临床和生化指标，终生随访
谢谢！
备注：血浆游离MNs和尿分馏的MNs升高≥正常值上限4倍以上，诊断 PHEO/PGL的可能几乎100%
嗜铬细胞瘤诊治的进展
药物治疗的最新研究进展
新型药物的研发
针对嗜铬细胞瘤的发病机制， 研发新型的靶向药物，提高疗 效和安全性。
个体化治疗的研究
根据患者的基因组、表型等特 征，制定个体化的药物治疗方 案，提高治疗效果。
联合治疗的研究
探索多种药物的联合应用，以 提高疗效和减少副作用。
03
嗜铬细胞瘤的手术治疗进展
手术指征与原则
药物治疗
近年来，一些药物如酪氨酸酶抑 制剂等被用于术前准备，以降低 肿瘤组织活性，减少术中出血。
机器人手术
随着机器人技术的不断发展，越 来越多的医生开始采用机器人进 行嗜铬细胞瘤的手术治疗，具有 创伤小、恢复快等优点。
联合治疗
对于无法通过手术切除的肿瘤， 医生可能会采用联合治疗的方式， 如放疗、化疗等，以提高治疗效 果。
05
嗜铬细胞瘤的基因治疗进展
基因治疗的目的与原则
目的
通过修改或纠正异常基因，达到预防、 控制和治疗疾病的目的。
VS
原则
安全、有效、可行、可控，符合伦理道德 。
基因治疗方法与技术
01
02
03
基因转移技术
将正常基因导入靶细胞， 以取代或修复异常基因。
基因编辑技术
通过CRISPR-Cas9等基因 编辑工具，对异常基因进 行精确修复过阻断肾上腺素与α受体的结合， 降低血压和心率，缓解症状。常用 药物有酚妥拉明、哌唑嗪等。
100%
β受体拮抗剂
通过阻断肾上腺素与β受体的结合， 降低心肌收缩力和心率，降低血压。 常用药物有普萘洛尔、阿替洛尔等。
80%
钙通道拮抗剂
通过抑制钙离子进入细胞，降低心 肌收缩力和心率，降低血压。常用 药物有维拉帕米、地尔硫䓬等。
嗜铬细胞瘤诊治进展
嗜铬细胞瘤诊治进展背景介绍嗜铬细胞瘤是一种罕见的神经内分泌肿瘤，通常起源于肾上腺或副交感神经系统的嗜铬细胞。
它们可以分泌儿茶酚胺激素（如肾上腺素和去甲肾上腺素），导致高血压，心动过速和出汗等症状。
因为嗜铬细胞瘤的症状和其他常见疾病非常相似，如高血压和焦虑症，因此它们的诊断和治疗一直是一个挑战。
诊断进展最近的研究表明，许多嗜铬细胞瘤与遗传突变相关联，如多发性内分泌腺瘤和神经纤维瘤病。
因此，家族史是嗜铬细胞瘤疑似患者应该询问的重要问题之一。
现在，诊断嗜铬细胞瘤的关键是通过测量尿液中儿茶酚胺代谢物的含量来检测。
这种检查可以检测到大约90%的嗜铬细胞瘤，但是它有一些缺陷，例如低敏感性和不良特异性。
最近，一些新技术被开发用于诊断嗜铬细胞瘤。
例如，底物类胶体传感器（SBP）和电化学传感器（e-sensor）可以在病人血液或尿液中检测到高灵敏度、高特异性的儿茶酚胺代谢物。
治疗进展嗜铬细胞瘤的治疗目标是完全摘除肿瘤，但该疾病常常处于恶性状态并会迁移到其他部位。
手术切除有助于大多数患者，但对于转移性嗜铬细胞瘤患者，手术可能不是最佳选择。
现在，一些新的治疗方法被开发用于治疗嗜铬细胞瘤。
例如，放射性核素治疗（RNT）和放射性树脂微球治疗（SIRT）可以用于治疗嗜铬细胞瘤的转移性病变。
此外，融合蛋白靶向治疗和免疫疗法也是当前研究的热点。
嗜铬细胞瘤是一种难于诊断和治疗的神经内分泌肿瘤。
最近的研究发展了一些新技术和治疗方法，为嗜铬细胞瘤患者提供了更好的设施。
尽管如此，更多的研究仍然需要开展，以便更好地理解嗜铬细胞瘤的发病机制和治疗方法的有效性和安全性。
嗜铬细胞瘤的诊断和治疗(附36例报告)
嗜铬细胞瘤的诊断和治疗(附36例报告)刘传信; 蓝建勇; 李芳萍【期刊名称】《《实用临床医学》》【年(卷),期】2001(002)001【摘要】目的 :探讨嗜铬细胞瘤的诊断和治疗。
方法 :对 36例嗜铬细胞瘤患者的诊治进行回顾性总结。
结果 :36例患者均手术治疗并经病理证实为嗜铬细胞瘤 ,肿瘤大小为0 .4cm× 0 .5cm× 0 .6cm～15cm× 15cm× 15cm ,重量为 4～ 45 0 g。
位于肾上腺者 2 9例 ,肾上腺外 7例 ;术后复发 1例 ,死亡 1例 ,其他随访 1～ 5年未发现复发 ,恶变及转移。
结论 :VMA及VMA/Cr值与肿瘤的大小及功能活跃程度有关 ,与临床表现及血压无正相关关系 ;手术治疗是本病根本及有效的治疗方法 ;充分的术前准备是手术顺利进行及成功的重要保证 ;术后应长期随访及定期检查血压和VMA。
【总页数】2页(P66-67)【作者】刘传信; 蓝建勇; 李芳萍【作者单位】广东省番禺市新造医院外科广东番禺 511400; 广东省广州市中山医科大学孙逸仙纪念医院内分泌科广东广州 510120【正文语种】中文【中图分类】R736.6【相关文献】1.膀胱嗜铬细胞瘤的诊断与治疗(附7例报告) [J], 李虎;梁朝朝;朱永士;郝宗耀;张桃福;江长琴;胡怀远;常全森2.妊娠合并嗜铬细胞瘤的诊断与治疗(附3例报告) [J], 金小岩;张萌;王吉文3.膀胱嗜铬细胞瘤骨转移的诊断与治疗(附1例报告) [J], 柯庆华;周世琼;蔡君;蒋代文;杨继元4.心脏嗜铬细胞瘤的诊断及外科治疗(附3例报告) [J], 张超纪;苗齐;刘兴荣;曾正培;李汉忠;罗爱伦;张抒扬5.嗜铬细胞瘤诊断及治疗(附132例报告) [J], 张淑建因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
嗜铬细胞瘤扩容方案
嗜铬细胞瘤扩容方案摘要嗜铬细胞瘤（PPGL）是一种罕见的神经内分泌肿瘤，其处理方式需要符合患者的特定需求。
本文针对嗜铬细胞瘤的扩容方案进行了详细讨论，旨在为医生提供实用的指导，以便更好地管理和治疗患者。
引言嗜铬细胞瘤是一种由产生嗜铬细胞的神经内分泌细胞形成的肿瘤。
该肿瘤常常分布在肾上腺和副肾上腺，并可以分泌多种儿茶酚胺类物质，如肾上腺素和去甲肾上腺素。
嗜铬细胞瘤的扩容方案需要个体化管理，以满足患者的特定需求和疗效期望。
1. 病情评估在确定嗜铬细胞瘤的扩容方案之前，首先需要对患者的病情进行全面评估。
这包括了临床表现、肿瘤大小、存在的转移情况以及儿茶酚胺类物质的分泌情况等。
通过充分评估患者的病情，可以更好地制定个性化的治疗计划。
2. 手术治疗对于可行的患者，外科手术是嗜铬细胞瘤的首选治疗方法。
扩容方案应该包括手术前的准备和手术过程中的注意事项。
手术前的准备包括术前检查、肿瘤标记物的检测以及术前用药的选择等。
手术过程中需要密切监测患者的血压和心率，并在必要时采取相应的处理措施。
3. 药物治疗对于不适合手术的患者或术后复发的患者，药物治疗是一个重要的选择。
嗜铬细胞瘤常常对化疗药物和靶向治疗药物敏感。
在制定药物治疗方案时，需要考虑患者的病情特点以及药物的副作用和疗效预期。
3.1 化疗药物化疗药物的选择应基于患者的病情和药物的药理特性。
常用的化疗药物包括环磷酰胺、卡铂和顺铂等。
化疗方案可以单药或联合用药，具体选择应根据患者的病情进行决策。
在化疗过程中，需要定期监测患者的血液学指标和肿瘤指标，并及时调整药物剂量。
3.2 靶向治疗药物靶向治疗药物是一种针对特定分子靶点的药物，可以有效抑制肿瘤生长和扩散。
对于嗜铬细胞瘤，多巴胺受体拮抗剂和多巴胺β受体阻断剂是常用的靶向治疗药物。
这些药物可以通过调节儿茶酚胺类物质在体内的水平，达到控制肿瘤生长的效果。
4. 支持治疗除了药物治疗外，支持治疗也是嗜铬细胞瘤扩容方案中的重要组成部分。
嗜铬细胞瘤的临床诊治进展
PPGL的基因检测
指南内容 推荐：推荐对所有 PPGL 患者均应进行基因检测 推荐：对疑似有胚系突变的患者，应根据患者的肿瘤定位和儿茶酚胺生化表型 选择不同类型的基因检测 建议：建议对所有恶性PPGL 患者检测 SDHB 基因 建议：应到有条件的正规实验室进行基因检测，并进行相关的有针对性的基因 检测咨询
Raber et al：PPGL患者直立位时对血清3-甲氧基去甲肾上腺素缺乏反应。 Lenders et al ： 80例原发性高血压患者坐位采血清3-甲氧基去甲肾上腺素比仰 卧位休息30分钟后明显高出。 872例PPGL患者坐位采血增加2.8倍假阳性。
Arch Intern Med. 2000;160:2957–2963. Clin Chem. 2007;53:352–354.
嗜铬细胞瘤
Pheochromocytoma and Paraganglioma (PPGL)
南京鼓楼医院病例回顾
主诉 临床表现 高血压病史 一般情况 生化检测 激素检测
其它检查
男性，72岁， 因“反复发作性头痛、多汗3年，伴阵发性心悸半月”
女性，48岁， 因“体检发现右肾上腺肿瘤一周”
阵发性头痛、大汗淋漓、心悸伴有恶心及干呕，发作时间约2小时，休 无任何不适症状 息后自行缓解，近一年体重下降20斤
指南内容
证据等级
推荐：诊断 PPGL 的首选生化检验为测定血游离MNs 或尿 MNs 浓度
高质量
检测方法建议：使用液相色谱串联质谱分析(LC-MS/MS)或 液相色谱电化学检测方法(LC-ECD)
低质量
体位建议：对患者抽血检测血MNs时，应采取平卧位，诊断时也应采用相同体 位的参考范围
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瘤之间所见黑色素难以内胚层畸形解释 ➢ 主要表现：
面部血管痣 早期出现癫痫发作 面部血管痣的对侧偏瘫和发育不全 乳儿期以后颅骨X线片上有双边形钙化，同时颅狭小征和颅
骨增厚
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面部潮红（舒血管肠肽、P物质） 便秘（鸦片类、生长抑素） 腹泻（血管活性肠肽、血清素、胃泌素） 面色苍白、血管收缩（神经肽Y） 低血压或休克（舒血管肠肽、肾上腺髓质素） 等等
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临床表现
➢ 症状
头痛、多汗症、心悸、焦虑、震颤、恶心、呕吐、腹 痛和胸痛、体重下降、呼吸困难、怕热、便秘、肢体 感觉异常、抽搐
诱发嗜铬细胞瘤释放儿茶酚胺的 常见因素
➢ 自发性分泌 运动 弯腰压迫 排尿 排便 腹部压迫 麻醉诱导 触摸肿瘤 用劲如分娩期
➢ 注射某些药物：组织胺、酪胺、胍乙啶、胰高血 糖素、纳络酮、灭吐灵、氟哌多利、ACTH、细 胞毒药物
➢ 三环类抗忧郁药 ➢ 吩噻嗪类
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假性嗜铬细胞瘤常见原因
➢ 焦虑状态 ➢ 高肾上腺素性原发性高血压 ➢ 绝经期血管舒缩不稳定状态 ➢ 高通气状态 ➢ 过度咖啡摄入 ➢ 戒酒综合征 ➢ 间脑性癫痫（自发性癫痫） ➢ 自发性高反射状态 ➢ 甲状腺机能亢进
➢ FOUR Cs
• Cholelithiasis • Cutaneous lesions • Cerebellar haemangioblastoma • Cushing’s syndrome
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相关疾病
➢ 多发性内分泌肿瘤综合征 IIa
甲状腺髓样癌 甲旁亢（增生） 嗜铬细胞瘤
➢ 多发性内分泌肿瘤综合征 IIb
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Vo Hippel-Lindau disease （VHL综合征）
➢ 一种常染色体显性遗传肿瘤综合征 ➢ 症状
CNS血管细胞瘤、视网膜血管瘤、肾细胞癌、 内脏囊肿、嗜铬细胞瘤和胰岛细胞肿瘤
这些病人中有25％－35％有单侧嗜铬细胞瘤， 15％－20％有胰岛细胞瘤
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Sturge-weber综合征
➢ 体征
高血压（持续性和/或发作性）、直立性低血压。心动 过速、心动过缓、尿后心动过速、苍白或陈红、震颤、 Raynaud’s phenomenon、甲状腺肿大（间歇性）、发 热
➢ 并发症
左心室功能不全、肺水肿、循环性休克、脑血管意外、 麻痹性肠梗阻
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Aide-menoire to important of
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发病率
➢ 虽然嗜铬细胞瘤是一种少见的继发性高血压原因 之一，有报告指出它在高血压中所占比例低于 1％，但因其早发现和治疗而可治愈，需引起临床 医师足够的重视
➢ 有一组研究指出，嗜铬细胞瘤每年的发病率为 0.8/10万；有一种尸检报告指出，约有半数的嗜 铬细胞瘤死后才明确诊断，表明该瘤仍经常被漏 诊
phaeochromocytomas
➢ SIX Hs
• Hypertension • Headache • Hyperhidrosis • Hypomotility of gut • Hyperglycemia • Hypermetabolism
➢ RULE of 10
• 10 percent hypermetabolism • 10 percent hyperglycaemia • 10 percent malignant • 10 percent extra-adrenal • 10 percent occur children
更少见：胸内（主要在后纵隔或脊柱旁）、颈部、颅内
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激素分泌
➢ 髓质嗜铬细胞瘤
产生去甲肾上腺素和肾上腺素，以前者为主 极少数只分泌肾上腺素 家族性者可以肾上腺素为主
➢ 肾上腺外的嗜铬细胞瘤，
除主动脉旁嗜铬体（zuckerkandle organ）所致者外， 只产生去甲肾上腺素，不能合成肾上腺素
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部位
➢ 位于肾上腺者约占80－90％ 大多数为一侧性 少数为双侧性或为肾上腺瘤与另一侧为肾上腺外瘤并存
• 这种多发性嗜铬细胞瘤较多见于儿童和家族性患者
➢ 肾上腺外嗜铬细胞瘤 主要位于腹部，多在腹主动脉旁（约10－15％） 其他少见部位：
• 肾门、Leabharlann 上极、肝门区、肝及下腔静脉之间 • 近胰头部位、髂窝或近髂窝血管处如卵巢、膀胱内、直肠后
嗜铬细胞瘤诊治进展
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嗜铬细胞瘤
➢ 定义 ➢ 流行病学 ➢ 临床表现 ➢ 诊断 ➢ 治疗
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嗜铬细胞瘤 （pheochromocytoma）
➢ 起源于神经外胚层嗜铬细胞的肿瘤，因其 细胞内儿茶酚胺与重铬酸盐盐氧化反应呈 暗黑色而得名
➢ 分泌儿茶酚胺的肿瘤，可以是肾上腺髓质 的嗜铬细胞瘤，也可以是副交感神经瘤， 神经节瘤，或神经细胞瘤等
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筛选指标
➢ 高血压呈阵发性表现，典型的三联征包括头痛、 心悸和出汗
➢ 顽固性高血压 ➢ 突出的血压不稳定 ➢ 在麻醉、手术或血管造影时严重的血压升高反应 ➢ 麻醉、手术、妊娠期不能解释的低血压 ➢ 嗜铬细胞瘤家族史，或相关的家族性疾病如MEN-
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假性嗜铬细胞瘤常见原因
➢ 其他发作性高血压原因
急性间歇性发热 急性或慢性中毒 脊髓痨危象 可乐定、甲基多巴骤停
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诊断
➢ 病史 ➢ 体检 ➢ 相关的实验室检查
血、尿儿茶酚胺及其代谢产物测定 药理试验 影像血检查等
➢ 同时还需排除继发性高血压的其他疾病
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那些病人需作嗜铬细胞瘤的 筛选检查？
如上所述
Marfanoid phenotype 内脏神经瘤
➢ 神经皮下综合征
神经纤维瘤病
von Hippel-Lindau disease 毛细血管扩张性共济失调 节结性硬化症 sturge-weber综合征
➢ 多发性肿瘤三联综合征
肾上腺外副交感神经瘤 胃上皮样平滑肌肉瘤 肺软骨瘤
因为将去甲肾上腺素转变为肾上腺素的PNMT（苯乙醇N－甲苯转 移酶）需要高浓度的皮质醇才能激活，只有肾上腺髓质及主动脉 旁嗜铬体才具备此条件
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合成儿茶酚胺的原料是酪氨酸，后者是从食物摄取 或在肝脏中从苯丙氨酸转变而来
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➢ 嗜铬细胞瘤可以产生多种肽类激素，其中 一部分可能引起嗜铬细胞瘤中一些 不典型症状