药物分子设计-生物电子等排ppt课件
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药物的分子设计策略课件
• 在结构上分：大环内酯、多环芳香酮
• 由小分子脂肪酸如乙酸、丙酸和丙二酸等经酶 促Claisen缩合、还原、脱水、环合等反应而生 成。
• 通过遗传操作，将聚酮合酶编码的基因，以组 合的方式（混合、匹配或交换）克隆到微生物 细胞中。
DEBS1
功能单元1
功能单元2
DEBS2
功能单元3
功能单元4
DEBS3
a synthetic compound with a natural product pharmacophore showing competitive inhibition of the natural product substrate
an unmodified natural product
CH3
克拉红霉素
O N
N
O H3C
OH O
喜树碱
CH3
N CH3
HO
O
N
N
O H3C
OH O
拓扑替康
N
CH3
NO O
N N
H3C
依利替康
O
O OH O
NO2
O N N
O H3C
OH O
硝基喜树碱
微生物来源--桔青霉菌的代谢产物
HO
O
O O
H
H3C
O HH
CH3
CH3
H3C
洛伐他汀
HO
O H3C
H3C
糖苷化： 糖苷 氨基糖苷 糖酸苷
氧化还原： 羟基化 氧化 脱甲基化
卤化： 氯代 溴代 碘代
对黄嘌呤氧化酶 和尿激酶的抑制 作用
2. 分子的互补性
• 分子识别是生物体实现特定功能的基本过程， 在生命现象和药物作用中起中心作用
• 由小分子脂肪酸如乙酸、丙酸和丙二酸等经酶 促Claisen缩合、还原、脱水、环合等反应而生 成。
• 通过遗传操作，将聚酮合酶编码的基因，以组 合的方式（混合、匹配或交换）克隆到微生物 细胞中。
DEBS1
功能单元1
功能单元2
DEBS2
功能单元3
功能单元4
DEBS3
a synthetic compound with a natural product pharmacophore showing competitive inhibition of the natural product substrate
an unmodified natural product
CH3
克拉红霉素
O N
N
O H3C
OH O
喜树碱
CH3
N CH3
HO
O
N
N
O H3C
OH O
拓扑替康
N
CH3
NO O
N N
H3C
依利替康
O
O OH O
NO2
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O H3C
OH O
硝基喜树碱
微生物来源--桔青霉菌的代谢产物
HO
O
O O
H
H3C
O HH
CH3
CH3
H3C
洛伐他汀
HO
O H3C
H3C
糖苷化： 糖苷 氨基糖苷 糖酸苷
氧化还原： 羟基化 氧化 脱甲基化
卤化： 氯代 溴代 碘代
对黄嘌呤氧化酶 和尿激酶的抑制 作用
2. 分子的互补性
• 分子识别是生物体实现特定功能的基本过程， 在生命现象和药物作用中起中心作用
基于生物电子等排原理的药物设计PPT课件
1、酯和酰胺的交换
甲亚胺：-N=
CN C
吡啶： N
N
NO2
R
NR2
空间近似基：-(CH2)3-
编辑版pppt
22
第二节 经典的生物电子等排体在新药设计中的应用 一、一价原子或基团的取代
例1:儿茶酚胺类药物的酚羟基被其烷基磺酰胺电
子等排体取代的某些化合物有激动剂活性，而另 一些则为拮抗剂
O H
X
CHOHCH 2 NHCH 3
四价电子等排体原子仅有三个元素构成，=C=、 =N+=和=P+=，这三个基团的形式并不代表三 维特征，多数情况下接近一个四面体。
与环内电子等排体有关的基团是-CH=CH-、S-、-O-、-HN-和-CH2-的相互交换。
编辑版pppt
19
非经典的生物电子等排体，即前述的近代生物 电子等排体概念，它不是刻板地迎合经典生物 电子等排体的立体和电性规则。如下列出了一 些化学结构存在生物电子等排现象，可相互更 换的生物电子等排体
这些含硫的结构，-N=C(SH)-和-NH-C=S作为氧 的电子等排体在类似的生物相中发挥作用。
SH
N
N 6-巯基嘌呤
N
H
N
C2HN
N
N H
H 2N N N
SH
CONH 2CC 2C JH OC COOH
氨基蝶呤
N
N
6-巯基鸟嘌呤
H 2N
N
N H
编辑版pppt
25
例4:巴比妥（barbital）和硫巴比妥
编辑版pppt
13
在药物设计中，可根据π、σm、Es三方面的不同要 求选择有关的取代基。如等电性为主导影响，则可
药物分子设计 ppt课件
先导化合物可以是天然生物活性物质，或已 知活性的药物或化合物结构中，提取出决定 生物活性的部分结构。
一、先导化合物的产生
1、天然生物活性物质——次级代谢产物
其产生的原因尚不清楚，但比较普遍的认识是，次级代 谢产物是生物体为保护自己和繁衍物种而产生的防御性 或引诱性的物质。
例如植物产生萜类物质以模拟昆虫激素，吸引昆虫帮 助授粉。
在合成这类联苯化合物中，发现中间体联苯双酯的保肝作 用强于五味子丙素。
在初期确定五味子丙素的结构时，误将甲氧基和亚甲二氧 基的相对位置定错，按照错误的结构合成的中间体经动物 试验表明其肝脏保护作用强于五昧子丙素。从而发现了具 有肝保护作用和降低转氨酶活性的联苯双酯。
二、先导化合物的优化
• 剖裂(dissection) • 拼合(association) • 局部修饰(local manipulation)
Sorangium cellulosum 纤维堆囊菌
Discodermolide 多羟基-δ-内酯类化合物。
Discodermia dissoluta
毒副作用
骨髓抑制、过敏反应、神经毒性、心脏毒性及消化道症状等
改进：
1、环糊精包合
疏水的内腔 亲水的外壁
2、水溶性高分子支载的紫杉醇前药 聚乙二醇PEG衍生物 聚甲基丙烯酸的共聚物
新药的研究现状：虽然有显著的进步，但研制的成功率 仍很低，就世界范围内统计，平均在7000个合成化合物 中，只有一个可达到开发的实用目的。
研究与开发新药的化学过程：
1、先导化合物的发现(1ead discovery)
2、先导化合物的优化(lead optimization)
先导化合物(1ead compound),或称原形物 (prototype)：具有某种生物活性的结构，但未必 是可实用的药物。
一、先导化合物的产生
1、天然生物活性物质——次级代谢产物
其产生的原因尚不清楚，但比较普遍的认识是，次级代 谢产物是生物体为保护自己和繁衍物种而产生的防御性 或引诱性的物质。
例如植物产生萜类物质以模拟昆虫激素，吸引昆虫帮 助授粉。
在合成这类联苯化合物中，发现中间体联苯双酯的保肝作 用强于五味子丙素。
在初期确定五味子丙素的结构时，误将甲氧基和亚甲二氧 基的相对位置定错，按照错误的结构合成的中间体经动物 试验表明其肝脏保护作用强于五昧子丙素。从而发现了具 有肝保护作用和降低转氨酶活性的联苯双酯。
二、先导化合物的优化
• 剖裂(dissection) • 拼合(association) • 局部修饰(local manipulation)
Sorangium cellulosum 纤维堆囊菌
Discodermolide 多羟基-δ-内酯类化合物。
Discodermia dissoluta
毒副作用
骨髓抑制、过敏反应、神经毒性、心脏毒性及消化道症状等
改进：
1、环糊精包合
疏水的内腔 亲水的外壁
2、水溶性高分子支载的紫杉醇前药 聚乙二醇PEG衍生物 聚甲基丙烯酸的共聚物
新药的研究现状：虽然有显著的进步，但研制的成功率 仍很低，就世界范围内统计，平均在7000个合成化合物 中，只有一个可达到开发的实用目的。
研究与开发新药的化学过程：
1、先导化合物的发现(1ead discovery)
2、先导化合物的优化(lead optimization)
先导化合物(1ead compound),或称原形物 (prototype)：具有某种生物活性的结构，但未必 是可实用的药物。
药学分子生物PPT课件
“Cellular” Genomes
Viruses Procaryotes
Eucaryotes
Nucleus
Capsid
Plasmids
Viral genome
Bacterial chromosome
Chromosomes (Nuclear genome)
Mitochondrial genome
Chloroplast genome
八、原核和真核细胞中基因和顺反子的关系
原核-单顺反子 真核-多顺反子
第三节、基因组
基因组：携带生物体全部遗传信息的核酸量。
基因组就是一个物种中所有 基因的整体组成。人类基因 组有两层意义：遗传信息和 遗传物质。要揭开生命的奥 秘，就需要从整体水平研究 基因的存在、基因的结构与 功能、基因之间的相互关系。
★KpnⅠ家族：
人类和灵长类DNA经KpnⅠ酶解后，产生4个片 段（、、、），这些就被命名为KpnⅠ家族。人 类基因组中的KpnⅠ序列约在3-6%，也是散在分 布的。功能尚不清楚。
2高度重复序列： 高度重复顺序不能转录，它们参与染色体结构 的维持，形成结构基因间隔。分布于着丝点、 端粒区、结构基因两侧
5.细菌中的DNA大部分是用于编码蛋白质，只 有一小部分是不翻译的。
6.结构基因重复序列少，基因组中仅有少数基 因存在基因重叠现象
7. 单个染色体呈环状，染色体DNA并不和蛋白 质固定结合。
五、 真核生物基因特征
基因的不连续性
1.基因家族
真核细胞基因组中有许多来源相同，结构相似， 功能相关的基因，这样的一组基因称基因家族
含量最高的一种染色体蛋 白质，带大量精氨酸和组 氨酸（碱性氨基酸）分为 ，有H1、H2A、H2B、 H3、H4五种
第四章---生物电子等排体原理PPT课件
O N
O
O N
O
.
28
带有碱性氨基的化合物的成环与开环有多种形式，其中菲蔓嗪可 以看做是由麻黄素的闭环形式，它抑制食欲、但无麻黄素或苯丙胺的 中枢兴奋活性。
将末端的N，N-二甲氨基转化为哌啶环后，减小了叔氮的键角， 能改善碱性基团到阴离子的接近程度。因而在新药设计中，这种修饰 常导致较强的生物活性。许多镇静剂二甲氨基丙基侧链变为哌嗪环后， 都具有较强的抗精神病活性。
物，但活性不高，后来在亚胺氮上加上一个苯环，得到了强效抗
组胺药安体根和新安体根。同样，抗胆碱类解痉药的三环酯基，
通过-CH2-与-O-之间的交换，也得到了成功。
•
丁咪胺侧链的-CH2-用-S-取代，得到了甲咪硫胺，更有利于
对改善H2抗组胺活性所要求的电子和构象的效应。同时，对硫胺
部分进一步采用电子等排体进行修饰，由甲咪硫胺变为胍，得到
例如，磺胺噻唑的衍生物，最初是闭环型的，后来将环打开，并 用电子等排体-O-取代-S-，得到了控制糖尿病活性较好的药物氨磺丁 脲，再将氨基用甲基取代，得到毒副作用更小的甲磺丁脲。这些磺胺 类药物的作用机制都是促进胰腺的胰岛素释放机制。
.
25
H2N
OO N SN HS
H2N
OO
H N
SN
H O
H2N Me
OO
H N
SN
H S
OO
H N
SN
H O
.
26
甾体的环（B、C环）打开，也得到了几个具有生物活性的化合 物，如从雌二醇开环到己烯雌酚，以及其它与之有关的非环化合物， 有的具有雌甾烷的活性。
OH OH
HO
HO
HO OH
HO
精品医学课件-基于生物电子等排原理的药物设计
在药物设计中，用－S－替代－O－可显著提高化合物的亲
脂性，常用来设计中枢神经系统药物。如，在研究选择性
多巴胺3亚型（D3）受体激动剂时，以多巴胺(7-37)的类 似物7-38为先导化合物，将其上的－CH2－用－O－取代， 得到化合物7-39，再7-39的－CH2－分别用－O－和－S－ 取代得到7-40、7-41。7-41的亲脂性明显比7-40高。
口服降糖药丁磺酰脲（carbutamide, 7-15）的－ NH2被其生物电子等排体－CH3或Cl取代，分别得 到 甲 磺 丁 脲 和 氯 磺 丙 脲 （ tolutamide, 7-16 ； chloropropamide, 7-17），与母体药物相比，它 们具有更长的生物半衰期和较低的毒性。
Langmuir认为，具有类似电子结构的原子、官能团和分子，其物 理化学性质也相似。元素周期表中同主族的原子由于外层电子相 同或近似，往往可以显示出类似的性质。例如，Cl和Br的化学性 质比C和Cl或Cl和I更为相似。这是因为，虽然Cl和I在同一主族， 最外层电子数也相同，但它们的范德华半径和原子量则有较大差 异（表7-1）。Langmuir概念的关键是最外层电子数目和排列必须 相同，其研究主要集中在元素、无机分子、离子和有机小分子上 。
紫杉醇（paclitaxel，7-29）在体内易发生氧化代谢， 得到6-α-羟基紫杉醇（7-30）。可以用-H的电子等排 体-F在紫杉醇的6位进行替换，得到的化合物（7-31） 具有类似的体内和体外活性，而不易发生6位的羟化反 应，提高了化合物的代谢稳定性。
2、二价原子或基因的交换
生物电子等排体取代最常见于二价原子和基团之间，此处的 立体相似性是借助于键角的相似性实现的
Chapter 7. DDS based on
药物设计原理和方法(3)
Drugs Fut, 1999, 24(8): 853-857.
3.1.3 羟基与甲磺酰氨基的变换
羟基既是氢键的接受体也是氢键的给予体，因此在作等 排体变换时，应考虑到这两种不同的键合能力。酚羟基具
有弱酸性，磺酰氨基也有弱酸性，而且都有形成氢键的能
力，这是它们的共性。
α受体的激动剂
去氧肾上腺素的酚羟基被甲磺酰氨基替代，尽管所得
化合物无酚羟基，但仍具有α受体的激动作用。两者的 pKa分别为9.6、9.1，提示：该酸性基团对激动α受体起
重要作用。
OH HO OH CH3 CH3SO2NH
H N
H N
CH3
Phenylephrine
β受体拮抗剂
异丙肾上腺素的酚羟基用甲磺酰氨基替代，分别得到β受体拮抗剂索特
瑞醇、索他洛尔，口服吸收迅速，生物利用度高，毒性小，同时，因为甲 磺酰氨基不被O-儿茶酚甲基转移酶代谢失活，因而延长了作用时间。两
两年制药企业屡受降价困扰，利润率不断下滑，企业的资 金链相对比较紧张，的确拿不出更多的钱用于新药研发， 也买不起新药项目，只能买相对便宜的仿制药项目。
最近还有一个明显的趋势就是，营销自然人报批品种数
量明显增加。这部分人活跃在各地的终端市场上，数量庞 大，他们中的一些人申报品种也属正常，但迫于资金压力 和承担风险的能力弱，这部分人大都开发仿制药，而且喜 欢选择像奥美拉唑这样已经有了很好的市场基础、疗效确
从奥美拉唑重复开发看我国研发预警机制
《医药经济报 》 2005-7-8
近日，医药界再次传来新药研发领域严重重复开发的消息， 目前国内有高达上百家企业（共300多个受理号）和研发机 构正在对去年刚过行政保护期的经典胃药奥美拉唑展开疯狂 赶仿。奥美拉唑的行政保护于去年11月结束，除了在行政保
3.1.3 羟基与甲磺酰氨基的变换
羟基既是氢键的接受体也是氢键的给予体，因此在作等 排体变换时，应考虑到这两种不同的键合能力。酚羟基具
有弱酸性，磺酰氨基也有弱酸性，而且都有形成氢键的能
力，这是它们的共性。
α受体的激动剂
去氧肾上腺素的酚羟基被甲磺酰氨基替代，尽管所得
化合物无酚羟基，但仍具有α受体的激动作用。两者的 pKa分别为9.6、9.1，提示：该酸性基团对激动α受体起
重要作用。
OH HO OH CH3 CH3SO2NH
H N
H N
CH3
Phenylephrine
β受体拮抗剂
异丙肾上腺素的酚羟基用甲磺酰氨基替代，分别得到β受体拮抗剂索特
瑞醇、索他洛尔，口服吸收迅速，生物利用度高，毒性小，同时，因为甲 磺酰氨基不被O-儿茶酚甲基转移酶代谢失活，因而延长了作用时间。两
两年制药企业屡受降价困扰，利润率不断下滑，企业的资 金链相对比较紧张，的确拿不出更多的钱用于新药研发， 也买不起新药项目，只能买相对便宜的仿制药项目。
最近还有一个明显的趋势就是，营销自然人报批品种数
量明显增加。这部分人活跃在各地的终端市场上，数量庞 大，他们中的一些人申报品种也属正常，但迫于资金压力 和承担风险的能力弱，这部分人大都开发仿制药，而且喜 欢选择像奥美拉唑这样已经有了很好的市场基础、疗效确
从奥美拉唑重复开发看我国研发预警机制
《医药经济报 》 2005-7-8
近日，医药界再次传来新药研发领域严重重复开发的消息， 目前国内有高达上百家企业（共300多个受理号）和研发机 构正在对去年刚过行政保护期的经典胃药奥美拉唑展开疯狂 赶仿。奥美拉唑的行政保护于去年11月结束，除了在行政保
药物分子设计ppt课件
＜5个，氢的受体＜10个和Log P＜5〕中的两条，那么这个化合物在人体中 将很难被吸收。
• TPSA 用于预测化合物的拓扑极性外表积。 • Cytoxicity 预测化合物的细胞毒性。
Hyperchem
Mac, Windows hyperchem/
Hyperchem为您提供：图形界面、半阅历计算方法〔AM1，PM3 等〕、UHF、RHF和CI、密度泛函。可进展单点能、几何优化、分子 轨道分析、蒙特卡罗和分子力学计算、预测可见-紫外光谱。 功能 1.构造输入和对分子操作。 2.显示分子。 3.化学计算。用量子化学或经典势能曲面方法，进展单点、几何优化 和过渡态寻觅计算。可以进展的计算类型有：单点能、几何优化、计 算振动频率得到简正方式、过渡态寻觅、分子动力学模拟、Langevin 动力学模拟、Metropolis Monte Carlo模拟。支持的计算方法有：从头 计算、半阅历方法、分子力学、混合计算等。 4.可以用来研讨的分子特性有：同位素的相对稳定性、生成热、活化 能、原子电荷、HOMO-LUMO能隙、电离势、电子亲和力、偶极矩、 电子能级、MP2电子相关能、CI激发态能量、过渡态构造和能量、非 键相互作用能、UV-VIS吸收谱、IR吸收谱、同位素对振动的影响、对 构造特性的碰撞影响、团簇的稳定性。 5.支持用户定制的外部程序。
CHARMm
Unix/Linux /
CHARMm〔Chemistry at HARvard Macromolecular Mechanics〕 是一个被广泛成认并运用的分子动力学模拟程序，用于生物大分子 的模拟，包括能量最小化、分子动力学和蒙特卡罗模拟等。
CHARMm包含具有专家特点的规范最小化和分子动力学方法， 包括正那么方式计算、相关性分析、量子力学与分子力学相结合的 方法等。
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Mac, Windows hyperchem/
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CHARMm
Unix/Linux /
CHARMm〔Chemistry at HARvard Macromolecular Mechanics〕 是一个被广泛成认并运用的分子动力学模拟程序，用于生物大分子 的模拟，包括能量最小化、分子动力学和蒙特卡罗模拟等。
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07章基于生物电子等排原理的药物设计
疏水性参数
R
P CnC8H17OH CH2O
X
取代基
母体
πx = logPx - logPH
一、生物电子等排体的提出与发展
疏水性参数
πH =0 π＞0 疏水性大于 H，疏水性基团 π＜0 疏水性小于 H，亲水性基团 加和性: Σπ
取代基
Br CH3 H COOH NH2
π 0.86 0.56 0 -0.32 -1.23
径的制剂。（注：改变剂型但不改变给药途径，以及增 加新适应症的注册申请获得批准后不发给新药证书；靶 向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。）
6. 已有国家药品标准的原料药或者制剂。（仿制药）
第三节 Me-Too 药物
一、注册分类（中药） 1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质 中提取的有效成份及其制剂。（注：单一成份的含量应 当占总提取物的90%以上） 2.新发现的药材及其制剂。 3.新的中药材代用品。（注：替代国家药品标准中 药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未 被法定标准收载的药用物质） 4.药材新的药用部位及其制剂。
第三节 Me-Too 药物
一、注册分类（中药，续2） 7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的 制剂。 8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 9.仿制药。
1~6类为新药，7~8类按新药程序申报。
Me-Too 药物举例
NH CH3 NH
S N
N CN
S O
N
CH3
H
H3C
N CH3
NH
OH
CH2
NH2
CH3
一、生物电子等排体的提出与发展
等疏水性电子等排体 等电性电子等排体 等立体性电子等排体 等疏水性-等电性电子等排体 等疏水性-等立体性电子等排体 等电性-等立体性电子等排体 等疏水性-等电性-等立体性电子等排体
第三章药物分子设计的基本原理和方法 ppt课件
ppt课件 28
（2）电性参数
电性参数可用Hammett常数σ（芳香化合物的
取代基的诱导和共轭效应之和）Taft常数σ*（脂
肪族化合物的取代基的诱导和共轭效应）或诱导效 应参数或共轭效应参数表达，可通过相关手册查到。 另外也可用分子的偶极距、解离常数或IR、UV、 NMR、MS等谱学数据作为电性参数。
ppt课件 6
二 先导化合物的优化方法 1 分子中环的改造—开环 可卡因—普鲁卡因。吗啡—左啡诺—非那左辛、 喷他佐辛。阿托品—哌替啶（杜冷丁）--美沙酮
N O H2N COOMe O O O N
可卡因
普鲁卡因
HO HO
HO
A B
O
A B E
N
A B E
N Me Me
D C
E
N
R
C
HO
诺氟沙星
OH
左氟沙星
O O H N
OH
bata受体阻滞剂
HN O
色满卡林 K离子通道开放剂 降低血压
NC N
OH O
ppt课件
8
3 分子中链状部分的改造 将药物分子中的碳链增长或缩短，可以改变活 性，甚至改变活性类型 胡椒碱（抗癫痫）--桂皮酰胺化合物（增强了 抗癫痫活性，减少了合成的难度。 去甲肾上腺素，R基团改变，活性发生变化 。 O
O N
O O
H N
血脑屏障
O O O N + HO O O O O HO H N N H2
多巴胺
ppt课件
20
（4）提高水溶性 青蒿素口服生物利用度低，经琥珀酸 酯化，制成钠盐，增大了水溶性，可注射 给药。 Me
Me
O
O O O
（2）电性参数
电性参数可用Hammett常数σ（芳香化合物的
取代基的诱导和共轭效应之和）Taft常数σ*（脂
肪族化合物的取代基的诱导和共轭效应）或诱导效 应参数或共轭效应参数表达，可通过相关手册查到。 另外也可用分子的偶极距、解离常数或IR、UV、 NMR、MS等谱学数据作为电性参数。
ppt课件 6
二 先导化合物的优化方法 1 分子中环的改造—开环 可卡因—普鲁卡因。吗啡—左啡诺—非那左辛、 喷他佐辛。阿托品—哌替啶（杜冷丁）--美沙酮
N O H2N COOMe O O O N
可卡因
普鲁卡因
HO HO
HO
A B
O
A B E
N
A B E
N Me Me
D C
E
N
R
C
HO
诺氟沙星
OH
左氟沙星
O O H N
OH
bata受体阻滞剂
HN O
色满卡林 K离子通道开放剂 降低血压
NC N
OH O
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8
3 分子中链状部分的改造 将药物分子中的碳链增长或缩短，可以改变活 性，甚至改变活性类型 胡椒碱（抗癫痫）--桂皮酰胺化合物（增强了 抗癫痫活性，减少了合成的难度。 去甲肾上腺素，R基团改变，活性发生变化 。 O
O N
O O
H N
血脑屏障
O O O N + HO O O O O HO H N N H2
多巴胺
ppt课件
20
（4）提高水溶性 青蒿素口服生物利用度低，经琥珀酸 酯化，制成钠盐，增大了水溶性，可注射 给药。 Me
Me
O
O O O
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13
4.4.2 生物电子等排的类型——经典的电 子等排
3. Trivalent atoms and groups a. -CH= -N= b. -P= -As= 4. Tetravalent atoms a. >C< >Si< b. =C= =N+= =P+= 5. Ring equivalents a. -CH=CH- -Sb. -CH= -N= c. -O- -S- -CH2- -NH14
4.4.1 概述——电子等排概念的提出和 发展
1916，有机化学家 Hinsberg提出环等价——芳香环的 等价部分可相互替代：-S-↔-CH=CH- -N= ↔-CH= Hü ckel将环等价概念进一步扩大： -CH3 ↔F CH2= ↔O CH≡ ↔N 1925，有机化学家Grimm：具有同数价电子的原子或 原子团，不论原子个数或电子总数是否相同，都叫电子 等排体 提出氢化物置换规则，扩大了电子等排体的概念：从周 期表中的第IV族起，任何元素的原子与一个或几个氢原 子结合成的分子或原子团当作是假原子。假原子的化学 性质，由其所含的氢原子数目的不同而有差别，但都依 次与其邻近的较高族元素相似： 5 CH ↔N CH2 ↔O CH3 ↔N CH4 ↔F
O
S
N H
N
7
4.4.1 概述——电子等排概念的提出和 发展
1951 Friedman，提出生物电子等排 外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性 或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生 物电子等排体Bioisosterism I: F Cl Br I; OH SH SeH; NH2; CH3 II: O S Se Te; NH; CH2 III: N P As Sb Bi; CH IV: C Si N+ P+ As+ Sb+ (S+) V: -CH=CH- -S- -O- -NH- (in aromatic ring)
12
4.4.2 生物电子等排的类型——经典的电 子等排
1. Univalent atoms and groups a. CH3 NH2 OH F b. Cl PH2 SH c. Br i-Pr d. I t-Bu 2. Bivalent atoms and groups a. -CH2- -NH- -O- -S- -Seb. -COCH2R -CONHR -CO2R -COSR
8
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
4.4.1 概述——电子等排概念的提出和 发展
生物电子等排体具 有相同总数的外层 电子，相似的分子 大小、形状、电子 分布、理化性质、 化学反应性、氢键 形成能力等，且与 生物活性存在相关 性
某些官能团的等电性、等疏水性、等立体性
9
4.4.1 概述——电子等排概念的提出和 发展
运用生物电子等排体的概念不但可设计出具有与原药 物相同药理作用的新药，而且还可生产该药物的拮抗 药，这是因为化学结构高度近似的药物常能与同一受 体或酶结合引起相似的效应（拟似药），或相反地起 抑制的作用（拮抗药）。 以乙酰胆碱结构类似物为例，其中氨甲胆碱、毒蕈碱 都是拟胆碱药。实际上，电子等排体和生物电子等排 体的概念在分子药理学上有广泛的应用，尤其是借变 异的方法或分子改造来设计新的药物时，更经常涉及 生物电子等排体。
3
4.4.1 概述——电子等排概念的提出和发展
生物电子等排体的概念脱胎于物理化学家 Langmuir在1919年提出的化学电子等排 体的概念。 1919, 无机化学家Langmuir将原子总数相 同，电子总数相同，电子的排列状态相同的 分子或原子团，叫电子等排体，或译同电异 素体，isosteres 电子等排体的化学和物理性质相似N2↔CO N2O↔CO2 NO3-↔CO324
氢化物置换规则
C N O F Ne Na
CH
NH CH2
OH NH2 CH3
FH OH2 NH3 CH4
Ar
FH2 OH3 NH4
Si
P
S
Cl
SiH
PH SiH2
SH PH2 SiH3
ClH SH2 PH3 SiH4
6
4.4.1 概述——电子等排概念的提出和 发展
1932，药物化学家 Erlenmeyer 原子团中边界电子或外围电子的数目是决定电子等排 体的条件 用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结 构的关系
药物分子设计-生物电子等排
第四章 药物分子设计的原理和方法
4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 药物设计的基本原则 相似性原理(类似物） 拼合原理 生物电子等排法 前药原理 软药原理
2
4.4
生物电子等排原理
Bioisosterism principles
4.4.1 概述——电子等排概念的提出和发展 4.4.2 生物电子等排分类 4.4.3 生物电子等排原理应用实例
电子等排变换的结果
药效翻转，如由激动作用变为拮抗作用；或反之 对药代动力学性质起到重要的调节作用
11
4.4.2 生物电子等排的类型
经典的电子等排classical isosteres 具有相同数目价电子的不同分子或基团，不论其原子及电 子总数是否相同。可分为一价、二价、三价、四价和环 内等价等。 非经典的电子等排non-classical isosteres 近代生物电子等排体的概念认为：生物电子等排体不仅应 具有相同总数外层电子，还应在分子大小、形状（键角、 杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱导效应、共轭 效应、电荷、偶极等）、脂水分布系数、pKa、化学反 应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。 这些参数并不要求完全相似，仅在某些重要参数上相似 即可。 包括范围较广
10
4.4.1 概述——电子等排概念的提出和 发展
在药物分子设计中，基团或片断的电子等排变换 应考虑如下方面：基团的大小和形状，包括键角、 两面角、在空间的位置和杂化的相似性；电性的 分布，如可极化性、偶极、电荷的离域性和氢键 的形成能力；分子的分配性、化学反应性、代谢 转化的异同性等。
使药效强度发生变化
4.4.2 生物电子等排的类型——经典的电 子等排
3. Trivalent atoms and groups a. -CH= -N= b. -P= -As= 4. Tetravalent atoms a. >C< >Si< b. =C= =N+= =P+= 5. Ring equivalents a. -CH=CH- -Sb. -CH= -N= c. -O- -S- -CH2- -NH14
4.4.1 概述——电子等排概念的提出和 发展
1916，有机化学家 Hinsberg提出环等价——芳香环的 等价部分可相互替代：-S-↔-CH=CH- -N= ↔-CH= Hü ckel将环等价概念进一步扩大： -CH3 ↔F CH2= ↔O CH≡ ↔N 1925，有机化学家Grimm：具有同数价电子的原子或 原子团，不论原子个数或电子总数是否相同，都叫电子 等排体 提出氢化物置换规则，扩大了电子等排体的概念：从周 期表中的第IV族起，任何元素的原子与一个或几个氢原 子结合成的分子或原子团当作是假原子。假原子的化学 性质，由其所含的氢原子数目的不同而有差别，但都依 次与其邻近的较高族元素相似： 5 CH ↔N CH2 ↔O CH3 ↔N CH4 ↔F
O
S
N H
N
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4.4.1 概述——电子等排概念的提出和 发展
1951 Friedman，提出生物电子等排 外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性 或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生 物电子等排体Bioisosterism I: F Cl Br I; OH SH SeH; NH2; CH3 II: O S Se Te; NH; CH2 III: N P As Sb Bi; CH IV: C Si N+ P+ As+ Sb+ (S+) V: -CH=CH- -S- -O- -NH- (in aromatic ring)
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4.4.2 生物电子等排的类型——经典的电 子等排
1. Univalent atoms and groups a. CH3 NH2 OH F b. Cl PH2 SH c. Br i-Pr d. I t-Bu 2. Bivalent atoms and groups a. -CH2- -NH- -O- -S- -Seb. -COCH2R -CONHR -CO2R -COSR
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
4.4.1 概述——电子等排概念的提出和 发展
生物电子等排体具 有相同总数的外层 电子，相似的分子 大小、形状、电子 分布、理化性质、 化学反应性、氢键 形成能力等，且与 生物活性存在相关 性
某些官能团的等电性、等疏水性、等立体性
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4.4.1 概述——电子等排概念的提出和 发展
运用生物电子等排体的概念不但可设计出具有与原药 物相同药理作用的新药，而且还可生产该药物的拮抗 药，这是因为化学结构高度近似的药物常能与同一受 体或酶结合引起相似的效应（拟似药），或相反地起 抑制的作用（拮抗药）。 以乙酰胆碱结构类似物为例，其中氨甲胆碱、毒蕈碱 都是拟胆碱药。实际上，电子等排体和生物电子等排 体的概念在分子药理学上有广泛的应用，尤其是借变 异的方法或分子改造来设计新的药物时，更经常涉及 生物电子等排体。
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4.4.1 概述——电子等排概念的提出和发展
生物电子等排体的概念脱胎于物理化学家 Langmuir在1919年提出的化学电子等排 体的概念。 1919, 无机化学家Langmuir将原子总数相 同，电子总数相同，电子的排列状态相同的 分子或原子团，叫电子等排体，或译同电异 素体，isosteres 电子等排体的化学和物理性质相似N2↔CO N2O↔CO2 NO3-↔CO324
氢化物置换规则
C N O F Ne Na
CH
NH CH2
OH NH2 CH3
FH OH2 NH3 CH4
Ar
FH2 OH3 NH4
Si
P
S
Cl
SiH
PH SiH2
SH PH2 SiH3
ClH SH2 PH3 SiH4
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4.4.1 概述——电子等排概念的提出和 发展
1932，药物化学家 Erlenmeyer 原子团中边界电子或外围电子的数目是决定电子等排 体的条件 用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结 构的关系
药物分子设计-生物电子等排
第四章 药物分子设计的原理和方法
4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 药物设计的基本原则 相似性原理(类似物） 拼合原理 生物电子等排法 前药原理 软药原理
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4.4
生物电子等排原理
Bioisosterism principles
4.4.1 概述——电子等排概念的提出和发展 4.4.2 生物电子等排分类 4.4.3 生物电子等排原理应用实例
电子等排变换的结果
药效翻转，如由激动作用变为拮抗作用；或反之 对药代动力学性质起到重要的调节作用
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4.4.2 生物电子等排的类型
经典的电子等排classical isosteres 具有相同数目价电子的不同分子或基团，不论其原子及电 子总数是否相同。可分为一价、二价、三价、四价和环 内等价等。 非经典的电子等排non-classical isosteres 近代生物电子等排体的概念认为：生物电子等排体不仅应 具有相同总数外层电子，还应在分子大小、形状（键角、 杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱导效应、共轭 效应、电荷、偶极等）、脂水分布系数、pKa、化学反 应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。 这些参数并不要求完全相似，仅在某些重要参数上相似 即可。 包括范围较广
10
4.4.1 概述——电子等排概念的提出和 发展
在药物分子设计中，基团或片断的电子等排变换 应考虑如下方面：基团的大小和形状，包括键角、 两面角、在空间的位置和杂化的相似性；电性的 分布，如可极化性、偶极、电荷的离域性和氢键 的形成能力；分子的分配性、化学反应性、代谢 转化的异同性等。
使药效强度发生变化