生物大分子药物研究前沿87页PPT
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生物医药进展 PPT课件
在人乳腺癌的小鼠模型中，组合HDI/TRAIL-R 疗法的效果。 该项研究是与墨尔本大学、德国国立肿瘤疾 病研究中心以及日本顺天大学免疫学部的 研究人员合作完成的。
Vorinostat诱导内源凋亡通路
通过与小鼠单克隆抗体MD5-1（选择性活 化DR5死亡受体）的组合
产生了协同反应 可以在体外和体内快速诱导乳腺癌细胞 的凋亡。
药效和毒性属于分子设计的内在参数，还可以通过改 善化学结构来进行调整
溶解性就是另一回事了，解决化合物溶解性问题的首选方案一般 是让化合物形成盐离子，但这很少能真正起作用。
溶解性太低为给药带来了诸多难题
--如导致口服药的生物药效太低 服用周期内生物药效波动太大
配药麻烦且不容易配成 可能还必须添加强效的助溶剂，这些助溶剂会有不 良的副作用。
不容忽视。
开发基于纳米微粒的给药系统并且成功上市 是这十年中制药界最重要的进步
二十世纪七八十年代
人们对胶囊技术抱有 浓厚的兴趣
凭借脂质体聚合物结构不会引起生物排斥的特点 ，纳米微粒最终脱颖而出
----研究者们逐渐习惯在药物开发早期就开始考虑它们的给药方式 ，这种做法的好处也逐渐显现，特别是对于配药困难的分子，其中 包括完整性极差或者水溶性极低的分子。
实验药ABT-737是一种有前景的组合 HDI疗法的候选药物
前幸存蛋白（pro-survival protein） Bcl-2家族的靶向抑制剂 一些Bcl-2蛋白阻止线粒体膜变得可渗透，导 致胞质内的半胱天冬酶活化，通过切割一 系列胞质蛋白质诱导凋亡。
（二）组合疗法
默克公司新获授权的 HDI Vorinostat
肿瘤学药物的研究人员正在研发利用细胞死 亡途径，如程序性细胞凋亡的方式来杀死 肿瘤细胞的新途径，
药学分子生物PPT课件
“Cellular” Genomes
Viruses Procaryotes
Eucaryotes
Nucleus
Capsid
Plasmids
Viral genome
Bacterial chromosome
Chromosomes (Nuclear genome)
Mitochondrial genome
Chloroplast genome
八、原核和真核细胞中基因和顺反子的关系
原核-单顺反子 真核-多顺反子
第三节、基因组
基因组：携带生物体全部遗传信息的核酸量。
基因组就是一个物种中所有 基因的整体组成。人类基因 组有两层意义：遗传信息和 遗传物质。要揭开生命的奥 秘，就需要从整体水平研究 基因的存在、基因的结构与 功能、基因之间的相互关系。
★KpnⅠ家族：
人类和灵长类DNA经KpnⅠ酶解后，产生4个片 段（、、、），这些就被命名为KpnⅠ家族。人 类基因组中的KpnⅠ序列约在3-6%，也是散在分 布的。功能尚不清楚。
2高度重复序列： 高度重复顺序不能转录，它们参与染色体结构 的维持，形成结构基因间隔。分布于着丝点、 端粒区、结构基因两侧
5.细菌中的DNA大部分是用于编码蛋白质，只 有一小部分是不翻译的。
6.结构基因重复序列少，基因组中仅有少数基 因存在基因重叠现象
7. 单个染色体呈环状，染色体DNA并不和蛋白 质固定结合。
五、 真核生物基因特征
基因的不连续性
1.基因家族
真核细胞基因组中有许多来源相同，结构相似， 功能相关的基因，这样的一组基因称基因家族
含量最高的一种染色体蛋 白质，带大量精氨酸和组 氨酸（碱性氨基酸）分为 ，有H1、H2A、H2B、 H3、H4五种
生物医用高分子概述优秀PPT
生物降解材料
生物降解材料是指在生理环境下构 成材料的分子能自动断裂、从大分 子变成小分子、从不溶解变成能溶 解，从而能逐渐被机体代谢或吸收 的材料
生物降解材料分类
来源 材料种类
材料举例
天然无机物
羟基磷灰石 珊瑚礁等
天然材料
天然衍生 材料
甲壳素、壳聚糖、海藻酸 盐、胶原蛋白、 葡聚糖
、透明质酸、明胶、琼脂 等
生物医用高分子概述
生物医用高分子内容
1、医用高分子概述 2、生物降解高分子 3、聚乳酸 (聚丙交酯) 4、聚内酯的改性 5、血液相容性高分子 6、药物释放体系 7、组织工程
1、医用高分子概述
Concept of Bio-medical Polymer
生物医用材料
国际标准化组织（ISO）的定义： 生物医用材料是指以医疗为目的，用于和活组织 接触以形成功能的无生命材料，包括具有生物相 容性的或生物降解的材料。
酸、多肽、自由基对材料的生物降解作用
要求又高、又严格
生物相容性分类和要求
生物相容性
血液相容性
抗血小板血栓形成 抗凝血性 抗溶血性 抗白细胞减少性 抗补体系统亢进性 抗血浆蛋白吸附性 抗细胞因子吸附性
组织相容性
细胞粘附性 无抑制细胞生长性 细胞激活性 抗细胞原生质转化性 抗炎症性 无抗原性 无诱变性 无致癌性 无致畸性
• 半体内应用的材料（ex vivo）
一般在体外应用，但应用时和体内的呼吸 系统、血液循环系统或体液相连接的材料 人工胃、肺、导管、透析器、透析膜、 接触眼镜、……
• 体外应用的材料（in vitro）
医疗器械、酶、抗体、细胞、激素等的担 体、分离材料、人工代谢器、生物传感器、
……
药用高分子材料的生物性能PPT课件
细胞因子释放研究
研究药用高分子材料对细胞因子释放的影响，以评估其对免疫系统的影响。
免疫细胞功能研究
分析药用高分子材料对免疫细胞功能的影响，以评估其对免疫系统的作用。
过敏反应研究
评估药用高分子材料是否会引起过敏反应，以及过敏反应的类型和程度。
药用高分子材料的免疫学评价
研究药用高分子材料作为药物载体的药物释放行为，包括释放速率、释放机制等。
药用高分子材料的应用领域
总结词：随着医药行业的不断发展，药用高分子材料的应用前景广阔，未来将朝着智能化、个性化、高效化的方向发展。
药用高分子材料的发展趋势
药用高分子材料的生物性能
02
是指药用高分子材料与生物体之间的相互适应性，以及材料对生物体的生理功能的影响程度。
生物相容性
药用高分子材料在体内应无毒或低毒，不产生有害代谢产物，对组织、细胞和器官无毒性损害。
致畸致癌性评价
研究药用高分子材料是否具有致畸、致癌的潜在风险，为临床应用提供安全性依据。
慢性毒性评价
长期观察药用高分子材料对动物的影响，以预测其对人体的潜在危害。
急性毒性评价
通过动物实验评估药用高分子材料的急性毒性，以确定其安全剂量范围。
药用高分子材料的毒理学评价
免疫原性评价
检测药用高分子材料是否能够引发免疫反应，以及反应的强度和类型。
药物释放性能研究
生物利用度研究
药效学研究
药物相互作用研究
评估药用高分子材料中药物的吸收、分布、代谢和排泄情况，以评价其生物利用度。
研究药用高分子材料中药物的药效学作用，包括药理作用、作用机制等。
评估药用高分子材料中药物与其他药物或物质相互作用的可能性及影响。
药用高分子材料的药理学评价
中国药科大学中药分析技术课件-生物大分子分析
化学和生物化学方法
自溶法：自溶法是在一定的pH和温度条件下， 利用组织细胞内自身的酶系统将细胞破碎的方 法。自溶法需要较长的时间，常添加少量的防 腐剂如甲苯、氯仿等防止细菌污染。
酶解法：利用各种水解酶和溶菌酶、纤维素酶、 蜗牛酶、半纤维素酶、几丁质酶和脂酶等专一 性地将细胞壁分解，使细胞内含物释放出来。 适于制备大分子核酸材料的破壁。
所的沉淀溶于少量缓冲液中，或以固体 形式保存，都相当稳定。
有机溶剂沉淀
其它特殊方法
PEG沉淀 以鱼精蛋白沉淀去除核酸 耐热蛋白可以加热处理等。
大分子的层析
凝胶过滤 离子交换 亲和层析 反相层析 疏水层析
凝胶过滤层析原理
样品或溶液进入胶体情形
葡聚糖凝胶
1. Sephadex G系列：是最早推出的介质， 有各种适用分子量范围，如G-10，15， 25，50，75，100，150，200等，数字越 大，表示凝胶孔径越大，使用的分子量 也越大。注意 G-150 以上的凝胶，在高 压下会被压垮而使流速变慢，甚至无法 流通，应改用 Sephacryl 或 Sepharose 系 列。 G-25 以下者，可用作蛋白质的脱盐 (desalting) 用
亲和色谱法由于具有极高的生物特异性，分离 目的物受理化相似杂质的干扰极少，能从比较 复杂的细胞提取液或细菌发酵液中一步分离提 取出所需的物质，提取倍数可达一百倍以上。
总得来说，早期分离提纯的方法，选择的原则一 般是从低分辨率到高分辨率，而且负荷量较大为 合适。
随着许多新技术的建立，一个特异性方法其分辨 率很高，便意味着提纯步骤的简化，提纯步骤减 少，回收率便高，具有生物活性物质变性的危险 性就小，这是所有从事生物分离者所希望的。
难以离心？？？ 过滤，加助滤剂（硅藻土等，小
生物大分子药物研究前沿ppt
近三年主要生物技术药物销售额
销售额（$,billion)
35
33
30
27
25
25
20 20
19
18
2006 2007 2008
15.5 10.6
12.5 11 9
6.77.6 8
6.57.4 8
0
Monoclonal Antibodies
Vaccines Erythropoietin TNF Blockers
（二）生物药物的生产
高效表达系统 生产工艺质量控制
生物制药的生产—表达系统
原核表达 表达系统
真核表达
大肠杆菌 枯草杆菌 青枯病产碱杆菌 假单胞菌 NPro自身蛋白酶融合技术，NAFT(山德士公 司，新微生物表达系统)
酵母 丝状真菌 昆虫/杆状病毒表达系统 植物 哺乳动物细胞表达系统 转基因动物生物反应器
（一）药物设计--药物靶点研究
探讨致病分子机理，寻找合适的药物治疗新靶点 单个靶点的多种生物学功能及精细调控 单个靶点的多种存在形式:亚型 个体化治疗，针对特异人群的靶向诊断试剂和治疗药物 多个信号途径的相互作用：网络病理学 从老药中寻找治疗疾病的新靶点：不明确靶点的老药有17% 发现老药的新型治疗用途
年销售额 40 亿美元的基因工程药物
至2010年底，FDA 共批准250种生物技术药物上市 2007年销售额超过40亿美元的药物有16种，基因工程药物占据7种： 1. 治疗非霍奇金淋巴瘤的 anti-CD20 抗体 Rituxan 2. 治疗乳腺癌的anti-EGFR II 抗体 Herceptin 3. 治疗肿瘤放化疗后出现的白细胞减少的 G-CSF 4. 治疗肺癌、乳腺癌和结直肠癌的 anti-VEGF 抗体 Avastin 5. 治疗类风湿关节炎的 anti-TNFα抗体Enbrel、Remicade
生物大分子 PPT课件
DNA
RNA transcript
mRNA
Protein
Function performed by protein
生物大分子
Example 1
Expression of human insulin in E. coli
生物大分子
Example 2
轉2個 水仙花 和1個細 菌VA合成酶基因的水稻 “金米”
c. electrophoresis
生物大分子
Agarose and polyacrylamide gels
Gel Type 0.3% agarose 0.7% agarose 1.4% agarose 4% acrylamide 10% acrylamide 20% acrylamide
Separation range ( bp) 50000 to 1000 20000 to 300 6000 to 300 1000 to 100 500 to 25 50 to 1
• In 1980, Ada Yonath generated the first threedimensional crystals of a ribosome’s large subunit, and 20 years later Yonath generated ribosome images to determine each atom’s location. Yonath stabilized crystals by freezing them (liquid nitrogen at -196 °C) and she crystallized ribosomes from other resilient microorganisms.
生物制剂的研究进展PPT课件
人类 p75 TNF 受体 IgG1抗体
Concentration (µg/mL)
1000 100 10 1
Infliximab 3 mg q8w Adalimumab 40 mg EOW Etanercept 25 mg twice weekly
0.1
0
4
8
12
16
20
24
Weeks
q8w, every 8 weeks; EOW, every other week Simulations are based on Zhou H, et al. Int J Clin Pharmacol Ther. 2004;42:267–276 for etanercept; St Clair EW, et al. Arth Rheum. 2002;46:1451–1459 for infliximab; and data on file at Abbott for adalimumab
rilonacept, eta toclizumab belimumab, TACI-Ig, ofatumumab, ocrelizumab, etc ICOS inhibitors, etc
全面认识生物制剂
一大类药物, 发展迅猛, 已广泛用于临床 其间作用机制、疗效和副作用差异巨大, 即使在TNF抑
UCSF-SICCA
15
Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907-916.
生物制剂的作用及疗效
这些生物制剂的治疗作用好象是“定点爆破”或“生物导 弹”，“炸死”肿瘤坏死因子、阻止它们传递疾病“火种”， 使疾病扩散蔓延的作用，因而患者体内的病情活动就更易得到控制。
Concentration (µg/mL)
1000 100 10 1
Infliximab 3 mg q8w Adalimumab 40 mg EOW Etanercept 25 mg twice weekly
0.1
0
4
8
12
16
20
24
Weeks
q8w, every 8 weeks; EOW, every other week Simulations are based on Zhou H, et al. Int J Clin Pharmacol Ther. 2004;42:267–276 for etanercept; St Clair EW, et al. Arth Rheum. 2002;46:1451–1459 for infliximab; and data on file at Abbott for adalimumab
rilonacept, eta toclizumab belimumab, TACI-Ig, ofatumumab, ocrelizumab, etc ICOS inhibitors, etc
全面认识生物制剂
一大类药物, 发展迅猛, 已广泛用于临床 其间作用机制、疗效和副作用差异巨大, 即使在TNF抑
UCSF-SICCA
15
Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907-916.
生物制剂的作用及疗效
这些生物制剂的治疗作用好象是“定点爆破”或“生物导 弹”，“炸死”肿瘤坏死因子、阻止它们传递疾病“火种”， 使疾病扩散蔓延的作用，因而患者体内的病情活动就更易得到控制。
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生物大分子药物研究前沿
•
6、黄金时代是在我们的前面、心急吃不了热汤圆。
•
8、你可以很有个性，但某些时候请收 敛。
•
9、只为成功找方法，不为失败找借口 (蹩脚 的工人 总是说 工具不 好)。
•
10、只要下定决心克服恐惧，便几乎 能克服 任何恐 惧。因 为，请 记住， 除了在 脑海中 ，恐惧 无处藏 身。-- 戴尔． 卡耐基 。
66、节制使快乐增加并使享受加强。 ——德 谟克利 特 67、今天应做的事没有做，明天再早也 是耽误 了。——裴斯 泰洛齐 68、决定一个人的一生，以及整个命运 的，只 是一瞬 之间。 ——歌 德 69、懒人无法享受休息之乐。——拉布 克 70、浪费时间是一桩大罪过。——卢梭
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6、黄金时代是在我们的前面、心急吃不了热汤圆。
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8、你可以很有个性，但某些时候请收 敛。
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9、只为成功找方法，不为失败找借口 (蹩脚 的工人 总是说 工具不 好)。
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10、只要下定决心克服恐惧，便几乎 能克服 任何恐 惧。因 为，请 记住， 除了在 脑海中 ，恐惧 无处藏 身。-- 戴尔． 卡耐基 。
66、节制使快乐增加并使享受加强。 ——德 谟克利 特 67、今天应做的事没有做，明天再早也 是耽误 了。——裴斯 泰洛齐 68、决定一个人的一生，以及整个命运 的，只 是一瞬 之间。 ——歌 德 69、懒人无法享受休息之乐。——拉布 克 70、浪费时间是一桩大罪过。——卢梭