达托霉素治疗菌血症及感染性心内膜炎的研究进展
达托霉素治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌性人工瓣膜心内膜炎伴旁瓣脓肿
院时血培养显示的阳性 Ｍ Ｓ Ｒ Ａ结果 ， 他随后接受利
奈唑胺治疗 ， 而后继发 菌血症。尽管败血性栓塞体 征（ 指趾呈青紫色） 还在扩展 ， 但患者拒绝行瓣膜置
％＿ 学嚣 ； ｝ ； ｝ Ｅ ０；
周 ｖ１５ ， ０ ０ ） 耐 甲氧西林金黄色葡萄球 ｓ． 周 Ｐ＝ ． １ ， 菌 比例随时间而上升 （ 每年增加 ３７ 。在另一所地 ．）
声心动 图检查 ， 显示脓肿体积显著缩小 ， 并未见进一 步的栓塞事件或心脏传 导阻滞存在 ， 临床症状继续
本研究发现， Ｒ Ａ菌血症 患者倾 向于老年人 ， Ｍ Ｓ
更可能人院之前已罹患此症。由于病死 率高 ， 必须 确保 Ｍ Ｓ 菌血症患 者能被识 别 ， ＲＡ 并接受适 当 治
疗。由于大部分经验式治疗社区获得性脓毒血症未
区综合医院的流行病学调查结果与牛津大学教学医
院相 似 。
换和脓肿 引流术。 由于该患者 仍处于菌血 症状态 中， 决定给予达托霉 素治疗 ， 量 ６ ｇｋ ，ｄ后血 剂 ａ ｒ ／ｇ ５ 培养结果显阴性。达托霉素治疗 的第 １ 天， 患者的 １ 肾功能继人院后的初见成效开始 日渐好转 。血培养 持续 阴性 ， 患者表现出明显 的临床改善。经食道超
维普资讯
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国外 医药抗生索 分册 ２０ ０６年 １ 月第 ２ ７卷第 ｌ 期
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２ 一 １ 入院患者的耐甲氧西林金黄色葡萄球 菌 ７ Ｏ
菌血症 ：９ 短于 Ｍ Ｓ ＳＡ菌血 症 或 无 菌 血 症 患 者 的 １４ （ ０ ｄ Ｐ＜ ００ １ 。１９ ．０ ） ９７年 ４月 一２０ ０３年 ３月 从 社 区人 院 的
达托霉素介绍
•
感染性心内膜炎治疗新药———达托霉素,中 国 临 床 药 理 学 杂 志 第26卷 第6期 2010年6月(总第128期)
手术指征
协和住院医师手册 第二版
ABX指南
肾功能不全患者的药代动力学
•肥胖：不用调整剂量 •儿童：＜18岁无数据 •老人：无调整剂量的依据，＞65岁有效率低，不良反应高
感染性心内膜炎-天然瓣膜-培养阳性
桑德福抗微生物治疗指南 43版
感染性心内膜炎-天然瓣膜-培养阳性
桑德福抗微生物治疗指南 43版
治疗感染性心内膜炎的临床研究
禁忌：过敏
妊娠分级： B级 哺乳： 慎用 药物过量：透析可清除 血透：4小时可清除15%，高通量透析会增加清除量 腹透：48h可消除11%
说明书
不良反应
复杂性皮肤感染 不良反应发生率＞2% 金黄色葡萄球菌血症/心内膜炎 不良反应发生率＞5%
说明书
药物相互作用
• 协同作用（体外研究） – 氨基糖苷类 – Β-内酰胺类药物 – 利福平 • 不是细胞色素P450的阻滞剂或诱导剂
• 体外活性：很强的广谱抗革兰阳性菌的活性，但对革兰阴性菌无效。
– – – – 葡萄球菌：包括MRSA、MRSE 链球菌：包括青霉素敏感和耐药的肺炎链球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌和草绿色链球菌 肠球菌：包括万古霉素敏感和耐药的菌株 艰难梭状芽胞杆菌和痤疮丙酸杆菌
•
体内活性:
– – – – – 艰难梭菌引起的仓鼠大肠验证模型，达托霉素比万古霉素强100倍 MRS引起的大鼠心内膜炎，优于万古霉素 金葡菌与肠球菌引起的小鼠骨感染，有效 肺炎链球菌和耐喹诺酮菌株引起的家兔脑膜炎模型，较好 肺炎链球菌引起的支气管肺泡肺炎模型，无效 由于肺部气道具有独特组织构造，其含有复杂的
注射用达托霉素说明书
注射用达托霉素注射用达托霉素，适应症为金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药）导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血流感染（菌血症）。
如果确定或怀疑的病原体包括革兰阴性菌或厌氧菌，则临床上可采用联合抗菌治疗。
在患有由金黄色葡萄球菌引起的左侧感染性心内膜炎的患者中，尚未证实克必信的有效性。
在金黄色葡萄球菌血流感染的患者中进行的克必信临床试验，包含来自左侧感染性心内膜炎患者的资料；在这些患者中，疗效不佳（见临床研究）。
在人工瓣膜心内膜炎或脑膜炎患者中，尚未对克必信进行评价。
若患者患有持续性或复发性金黄色葡萄球菌感染，或临床疗效欠佳，应该重复进行血培养。
如果金黄色葡萄球菌的血培养为阳性，则应采用标准操作规程进行该菌株的MIC药敏试验，并且应进行诊断性评估，以排除罕见的感染病灶存在（见注意事项）。
本药不适用于治疗肺炎。
应获得适当的标本进行微生物学检查，以便分离和鉴定引起感染的病原体，并测定其对达托霉素的敏感性。
当等待试验结果时，可以采用经验性治疗。
根据微生物学检查结果，应对抗菌治疗进行调整。
为了延缓耐药性的发展，并维持本药和其它抗菌药的疗效，克必信应仅用来治疗被确定或强烈怀疑由敏感菌引起的感染。
在获得培养和药敏结果后，应考虑选择或调整抗菌治疗。
缺乏这些资料的情况下，当地的流行病学和敏感性趋势有助于经验性治疗的抗菌药物选择。
目录1. 1成份2. 2适应症3. 3用法用量1. 4不良反应5禁忌2.3. 6注意事项1. 7包装成份达托霉素适应症金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药）导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血流感染（菌血症）。
如果确定或怀疑的病原体包括革兰阴性菌或厌氧菌，则临床上可采用联合抗菌治疗。
在患有由金黄色葡萄球菌引起的左侧感染性心内膜炎的患者中，尚未证实克必信的有效性。
在金黄色葡萄球菌血流感染的患者中进行的克必信临床试验，包含来自左侧感染性心内膜炎患者的资料；在这些患者中，疗效不佳（见临床研究）。
达托霉素
10~12mg/kg/24h，疗程为﹥6周(IIb-C)；当DAP用于上述感染治疗时，可考虑与头孢他洛林或 氨苄西林合用，特别是在持续菌血症或肠球菌对DAP的MIC值位于敏感折点内但较高时(如 3μg/mL，敏感折点为≦4μg/mL)(IIb-C)。但在体外试验中庆大霉素、利福平和替加环素与DAP 合用不具协同效应，应避免选用
[3] Habib G, Lancellotti P, Antunes MJ, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis. European Heart Journal, 2015
英国抗菌化疗协会(BSAC)和中华医学会指南
①经验性治疗
②葡萄球菌NVE
9
③葡萄球菌PVE
[4] Gould FK, Denning DW, Elliott TS, et al. Guidelines for the diagnosis and antibiotic treatment of endocarditis in adults: a report of the Working Party of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. J Antimicrob Chemother 2012; 67: 269–289
手工筛选标准： DAP疗程≥3d，基 线CPK正常、至少1次CPK随访、开 始DAP治疗 后的7d内无手术史、无
其他引起CPK ↑原因
无任何肌病相 关证据
1:1匹配，匹配原则：DAP疗程相等， 整个疗程无CPK增高及肌病相关症状
2024年达托霉素市场发展现状
达托霉素市场发展现状引言达托霉素是一种广谱的抗生素，常用于治疗多种细菌引起的感染，如呼吸道感染、皮肤和软组织感染等。
它属于大环内酯类药物，具有良好的抗菌活性和渗透性，在临床上应用广泛。
本文旨在探讨达托霉素市场发展现状，并对未来的市场趋势进行分析。
市场规模与增长趋势近年来，达托霉素市场呈现出稳步增长的态势。
根据市场研究数据显示，2019年全球达托霉素市场规模达到X亿美元，预计到2025年将增长至Y亿美元。
市场规模的快速增长主要受以下几个因素的影响：1.高效抗菌谱：达托霉素对多种细菌具有较强的抗菌活性，包括耐药菌株。
如MRSA（金黄色葡萄球菌耐甲氧西林菌株）等细菌引起的感染，达托霉素表现出较高的疗效，这为其市场需求提供了坚实基础。
2.药物疗效的改进：随着科学技术的进步和药物研发的不断推进，达托霉素的疗效逐渐得到了提高。
新的配方和剂型的引入，也为患者提供了更为便捷和有效的治疗选择。
3.全球老龄化人口增加：随着全球老龄化程度的加深，慢性疾病的发病率上升，导致感染性疾病的发生率也相应增加。
而达托霉素在老年人中的应用较为广泛，因此市场需求呈现出明显增长势头。
市场竞争格局目前，达托霉素市场的竞争格局较为激烈。
除了原研企业的产品，也出现了多个仿制药企业投放到市场。
主要的市场竞争因素包括价格、产品质量、市场渠道和品牌影响力等。
1.原研企业的优势：原研企业在药物研发和生产上具有较高的技术实力和经验，他们可以依靠自身的强大研发平台，维持与竞争对手的差异化竞争。
2.仿制药的崛起：仿制药在价格上具有明显优势，这使得一些患者和医疗机构倾向于选择仿制药。
一些仿制药企业通过降低成本，在市场竞争中占据一定的份额。
3.品牌影响力：在医药市场中，知名原研企业具有较高的品牌影响力，这使得一些患者和医生更加信任其产品的疗效和质量。
因此，品牌建设和品牌推广对于企业在市场竞争中具有重要作用。
市场发展机遇与挑战虽然达托霉素市场面临一些机遇，但也存在一些挑战需要应对。
达托霉素的作用与功效
达托霉素的作用与功效达托霉素是一种广谱抗生素，常用于治疗呼吸道和泌尿道感染等疾病。
它的作用机制是通过抑制细菌蛋白质合成来杀死细菌或抑制它们的生长。
达托霉素被广泛用于临床治疗，并被认为是安全有效的药物之一。
以下是达托霉素的作用和功效的详细介绍。
1. 抗菌谱广泛：达托霉素对多种细菌具有优良的抗菌活性。
它对革兰氏阳性菌和阴性菌都有杀灭作用，包括耐药菌株。
因此，达托霉素被广泛应用于治疗和预防细菌感染。
2. 高渗透性：达托霉素在体内的分布均匀，可以迅速进入各种组织和体液。
它可以通过细胞膜进入细菌细胞，并在细菌内部积累。
达托霉素对细菌的渗透性能够使其在细菌感染时迅速达到治疗浓度，发挥有效的杀菌作用。
3. 持久的杀菌活性：达托霉素的半衰期较长，使其具有持续的治疗效果。
通过一天一次的给药，可以保持达到有效治疗浓度达12-24小时，从而实现对细菌的持续杀菌作用。
4. 广泛用于呼吸道感染：达托霉素在治疗呼吸道感染方面表现出色。
它可以用于治疗细菌性鼻窦炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等上呼吸道和下呼吸道感染。
达托霉素能迅速进入呼吸道组织并在肺组织中积累，从而实现有效的杀菌作用。
5. 治疗泌尿道感染：达托霉素也被广泛应用于治疗泌尿道感染。
它可以用于治疗尿路感染、肾盂肾炎和前列腺炎等疾病。
达托霉素进入泌尿道组织后能够在尿液中高浓度存在，从而对泌尿道感染的细菌起到杀菌作用。
6. 高效克服耐药性：达托霉素对耐药细菌株表现出高度的活性。
它不仅对传统的对青霉素、头孢菌素和万古霉素产生耐药性的细菌表现出杀菌作用，而且对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和产大肠杆菌（ESBL）的细菌产生的耐药性也表现出优良的杀菌效果。
7. 老年和儿童患者的良好耐受性：与其他一些广谱抗生素相比，达托霉素在老年和儿童患者中的耐受性良好。
它对胃肠道的刺激作用较轻，不会引起严重的胃肠道反应，这对老年和儿童患者来说非常重要。
总之，达托霉素是一种广谱抗生素，具有广谱的抗菌活性，可用于呼吸道和泌尿道感染的治疗。
达托霉素
达托霉素
达托霉素是由Lilly（礼来）公司最初研究,在2012年湖北威德利化学科技有限公司通过高新技术仿制环脂肽类抗生素--达托霉素（Daptomycin）,达托霉素是继万古霉素之后第二代糖肽类抗生素药，湖北威德利化学科技有限公司通过链霉菌发酵液中提取得到，具有不同的化学结构，而且其作用与其他抗生素不同，是万古霉素有效的替代者。
基本信息：
[产品名称]：达托霉素
[中文同义名]：达妥霉素
[英文名]：Daptomycin
[CAS No]：103060-53-3
[分子量]：1620.67
[分子式]：C72H101N17O26
[质量标准]：企业出口标准
[包装规格]：100克/袋，1KG/铝听。
[质量标准]：含量≥93.0%
产品优势：我司研发达托霉素的外观是黄.色或者淡黄.色精细无定形粉末，在达托霉素HPLC 和达托霉素IR以及达托霉素UV均符合国外药典注册标准规定，达托霉素比旋度是+17°到+28°，达托霉素酸碱度PH呈偏酸性，在3到5之间，我司的达托霉素原料产品质量高于国外注册标准，如炽灼残渣国外标准规定是≤4%，而我司可以达到≤2%以下。
含量更是高于规定的93%以上，达到98%以上。
更详细的其他指标信息可以向我司销售经理索要详细质检报告。
储存建议：湖北威德利化学科技有限公司建议达托霉素于密闭容器储存，温度在-20℃到5℃之间，如需运输，请保持温度为2℃到8℃。
达托霉素药理特性
等级* 评论
A-II
不建议在万古霉素中加入庆大霉素(A-II) 或利福平(A-I)
达托霉素
6 mg/kg/剂 IV QD
A-I
一些专家建议使用更高剂量，8-10 mg/kg/天 IV QD (B-III)
*推荐度和证据等级分类
• 推荐的治疗持续时间
– 非复杂性菌血症 – 至少 2 周 – 复杂性菌血症 – 4-6 周 – 自体瓣膜感染性心内膜炎– 6 周
Clinical Infectious Diseases 2004;38:994-1000 3
Anti MRSA 比较 – 分类
Brand Name Cubicin ® Tygacil ® Zyvox ® Vancocin® Targocid ®
Daptomycin Tigecycline
US Launch 2003
（二）自体瓣膜心内膜炎的治疗
Donald P. Levine1，Kenneth C. Lamp DAPTOMYCIN FOR NATIVE VALVE ENDOCARDITIS: EXPERIENCE FROM A REGISTRY 10th International Symposium on Modern Concepts in Endocarditis and Cardiovascular Infections Naples, Italy, April 26-28, 2009
症状缓解时间（天）
Outcome of patients in the two study groups : daptomycin versus vancomycin
达托霉素48小时症状缓解，细菌学清除以及总体 临床反应与万古霉素相比有统计学差异
MRSA 指南
Percent Success
Adapted from Sakoulas, et. al., 2004 JCM 42:2398; Moise-Broder et al. 2004 CID 38: 1700-5; Hidayat et al. 2006 Arch Intern Med 166:2138-2144; Moise wt al. 2007 AAC 51:2582-6
Days
Lodise TP, et al. Clin Infect Dis. 2009;49(4):507-514
制定指南的背景-治疗策略的变化
• 现在对MRSA的治疗不像以前那么简单
– 环境在变化,我们不能再单纯的推荐万古霉素 – 还有其他选择:
• 一些“老”的药物
– Clindamycin-in some settings – TMP/SMX-in some settings
Making the Recommendations
• 2007年专家组第一次聚集讨论 • 使用PUBMED去搜索以及回顾分析发表在 1961-2010期间的英文文献，使用如下搜索 词:
– Methicillin-resistant Staphylococcus aureus – MRSA
• 主要关注人类的试验，但也包括了一些动 物模型的试验以及体外活性试验。 • 同时涵盖了一些国内会议的文摘。
19
Clinical Topics Addressed
1. 2. 3. 4. 5. 6. 皮肤及软组织感染 周期性复发的皮肤及软组 织感染 MRSA血流感染以及心内 膜炎 MRSA 肺炎 MRSA 骨和关节感染 MRSA 中枢神经感染 联合治疗或辅助治疗 万古霉素的剂量和检测 万古霉素的敏感性试验 持续性血流感染以及万古 霉素治疗失败的管理 11. MRSA 新生儿感染 7. 8. 9. 10.
MRSA 菌血症的治疗
MRSA 菌血症的治疗MRSA菌血症的治疗包括立即控制感染源(如，移除感染的血管导管和/或引流脓性积液)，以及开始恰当的抗生素治疗。
初始治疗MRSA菌血症的初始治疗包括万古霉素单药治疗；达托霉素可作为替代药物。
头孢吡普也有可能作为替代药物，迄今为止，该药在美国还不能使用。
根据临床情况调整治疗方案开始对MRSA菌血症进行抗生素治疗后，应复行血培养以证实菌血症消退。
持续存在菌血症(即，开始治疗后48-72小时)会导致并发症发病率和死亡率升高。
如果启动治疗后48-72小时内菌血症未消退，应开展进一步评估。
初始治疗效果较好初始治疗的临床效果较好表现为启动治疗后48-72小时内菌血症消退、发热缓解且临床表现改善。
上述患者的最佳治疗方法尚不明确；目前，单药治疗(万古霉素或达托霉素)仍是标准疗法。
但仍需进一步研究联合方案，一些研究者提出，若患者的菌血症感染源不明确且有不良结局的危险因素(包括危重症、65岁以上、肾脏疾病、脊椎感染、注射吸毒和/或既往万古霉素治疗)，则可以使用联合方案。
单药治疗−对于经过万古霉素初始治疗后临床改善的MRSA菌血症患者，我们会继续使用万古霉素治疗；达托霉素可作为替代药物。
头孢吡普也有可能作为替代药物，迄今为止，该药在美国还不能使用。
在可用替考拉宁的地区，有人将其作为金黄色葡萄球菌菌血症初始治疗的首选药物，而另一些人倾向于将其用于不耐受万古霉素的患者。
初始治疗效果不佳如果初始治疗的临床效果不佳，即48-72小时后仍有菌血症、持续发热以及临床表现未改善，则需进一步评估调整抗生素治疗方案。
具体如下：临床评估应评估患者是否存在可能需要引流的隐匿性感染病灶。
应根据病史和体格检查的结果调整影像学检查方法。
如果可行，应清除持续存在的感染灶，例如深部骨感染、脓肿、留置的假体装置或血管内感染源。
应仔细回顾抗生素药敏试验结果(包括原始分离株以及突破性感染菌株的结果)，以确定菌株对万古霉素和其他药物的敏感性。
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当有游离钙离子存在时，达托霉素结合到革兰阳性细
菌 的 细 胞 膜 上，其亲脂 尾 不 可逆 地 插 入 细 胞 膜中；第
D-Al L-As
L-As
GI D-Se 3-Me-Glu(L-Threo)
L-Or
L-Ky
C=O
GI
Q
L-Th
L-As L-As L-Tr
N
=O Decanoic
acid
2 步：通 过 寡 聚 化作用 (oligomerization)，达托 霉素的亲脂尾在细菌细 胞膜上起“离子通道” 的作用；第3步：细菌细 胞内的钾离子(可能还有 其他离子)通过该“离子 通道”大量外流，因而细 菌细 胞 迅 速 除 极，继而
1.3 药动学
因口服达托霉素的生物利用度低，不能达到临床有
效治疗浓度，故只能通过iv给药。给予健康志愿者不同剂
量的达托霉素(iv, qd)时，其主要的药动学参数如表1[5]。
达托霉素的t1/2较长(约8 h)，因此可每日给药1次。
图3 达托霉素的作用机制 Figure 3 The action mechanism of daptomycin
1 达托霉素的药理学 1.1 化学结构
1983年，Eli Lilly制药公司从玫瑰孢链霉菌(Streptomyces roseosporus)发酵液中提取出达托霉素。但由于 其bid给药方法引起骨骼肌毒性，于1991年被迫自动放弃 了临床试验。1997年，Cubist获准继续研发达托霉素，通 过对其药效学及药动学的研究，改变给药方法，减小毒
Brauers等[9]在人体中非最大血清药物浓度下进行 达托霉素的杀菌活性试验，结果表明，当达托霉素的血
清浓度为22.0和4.8 mg/L时，其杀菌活性分别为100%(7 株 /7株)和43.3% (3株 /7株)，而万古霉素在血清浓度 18.0 mg/L时的杀菌活性仅为28.5% (2株/7株)。
图2 达托霉素的亲水核与亲脂尾 Figure 2 The hydrophilic ring and
lipophilic tail of daptomycin
失去合成DNA、RNA及 大分子蛋白质的能力， 导 致 细 菌 死亡。虽 然 细
菌被杀死，但并未溶菌，因此引起炎性反应的活性最小。
达托霉素的杀菌作用速度快、且具浓度依赖性[4](图3)。
多重耐药革兰阳性细菌有快速有效的浓度依赖性杀菌作用，已被批准治疗革兰阳性细菌引起的皮肤与皮肤组织感染、
金葡菌性菌血症或右侧心内膜炎。达托霉素6 mg/(kg·d), iv治疗对甲氧西林敏感的金葡菌(MSSA)或耐甲氧西林金葡菌
(MRSA)性菌血症及右侧心内膜炎的疗效不亚于传统疗法，安全性及耐受性好。
· 220 ·
World Notes on Antibiotics, 2007, Vol. 28, No. 5
图1 达托霉素的化学结构 Figure 1 The chemical structure of daptomycin
究表明，达托霉素新颖的化学结构使其具有独特的抗
菌 机制，即 达 托 霉 素 的“分 步 作用”模 式 [ 2 -3]。第1步：
性，并于1999年进入临床试验，2003年在美国上市。 达托霉素的分子式为C72H101N17O26，相对分子质量
为1 620，是由13个氨基酸组成的环脂肽类，具有1个亲水 核及1个亲脂尾[1]( 图1、图2)。 1.2 作用机制
通过高分 辨率及数字化原子力显微镜(A F M ) 研
收稿日期：2007-03-20 作者简介：徐业成，在读硕士研究生，主要从事心内科临床及电生理研究。
达托霉素对需氧及厌氧MSSA、MRSA、万古霉素 中度敏感金葡菌(VISA)、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球 菌(CoNS)以及VRE均有杀菌作用[10-11](表2、表3)。
已经证实，达托霉素与利福平在治疗耐利奈唑胺的 VRE感染时有协同作用[12]。动物试验证实，短程庆大霉 素与达托霉素6或8 mg/kg联用治疗金葡菌感染可产生最 大的协同杀菌作用，而且毒性很小[13]。达托霉素与氨基 糖苷类(如庆大霉素、阿米卡星)联用治疗肠球菌感染时 是否有协同作用仍存在争议[4]。 1.5 耐药性
细菌（株数） MSSA（1 090）
MIC50（μg/mL） 0.25
MIC90（μg/mL） 0.5
MIC范围(μg/mL) 0.06~1.0
MRSA（773）
0.25
0.5
≤0.016~1.0
万古霉素敏感的粪大肠杆菌（674）
0.51.00.0源自~2.0A组β-溶血性链球菌（84）
≤0.06
≤0.06
98.6 ± 12.0 747 ± 91 8.9 ± 1.3 104 ± 13.0 8.1 ± 1.0
133 ± 13.5 1 130 ± 117
9.0 ± 1.2 92.0 ± 12.0
7.2 ± 0.8
141.1 ± 24.0 1039 ± 179
7.9 ± 0.6 98.3 ± 16.9
8.8 ± 2.2
药动学参数
4 (n=6)
6 (n=6)
剂量 [mg/(kg·d)] 8 (n=6)
10 (n=9)
12 (n=9)
Cmax (μg/mL) AUC1~24 (mg·h/L) t1/2 (h) VD (mL/kg) CLT (mL/kg)
57.8 ± 3.0 484 ± 75 8.1 ±1.0 96 ± 9.0 8.3 ± 1.3
关键词：达托霉素；菌血症；心内膜炎；葡萄球菌
中图分类号：R978.1+9, R969.4
文献标识码：A
文章编号：1001-8751(2007)05-0219-06
Progress in the Treatment of Bacteremia and Infective Endocarditis by Daptomycin
183.7 ± 25.0 1 277 ± 253
7.7 ± 1.0 97.6 ± 17.9
9.0 ± 2.7
表2 达托霉素对2003年收集于美国医院的2 759株细菌的抗菌活性
Table 2 Antibacterial activity of daptomycin against 2 759 US hospital isolates in 2003
80%从肾小球滤出，66%以药物原形排 泄，其余从粪便排出。肾功能受损时， t1/2可延长至30 h以上，此时需调整给药 剂量。对肌酐清除率＜30 mL/min、行 间断血液透析或腹膜透析患者而言， 建议每48 h给药1次。对轻度肝功能损 害者无须调整给药剂量。达托霉素与 血清蛋白结合率达92%，因此药物主要 分布在血浆中。研究证实，肺表面活性 物质可使达托霉素失活，导致其治疗 肺炎时疗效不佳，故有关达托霉素治 疗肺炎的临床试验已被迫终止，目前 不推荐采用达托霉素治疗肺炎[6-7]。 1.4 药效学
虽然Silverman等[14]未观察到对达托霉素的固有耐 药，但Liebowitz等研究发现，达托霉素在16×MIC浓度 治疗肺炎链球菌感染时，固有耐药的发生率为1.2×10-6； 治疗金葡菌感染时，固有耐药的发生率为7.0×10-10。迄今 已有数例关于免疫缺陷患者因长期使用达托霉素而使 细菌产生耐药性的报道。有报道指出，2005年从4例患者 中分离出对达托霉素耐药的肠球菌和葡萄球菌，2006年 从2例患者中分离出耐达托霉素的葡萄球菌[15-16]。Skiest 等报道1例因化脓性关节炎并发MRSA菌血症患者，2年
Key words: daptomycin; bacteremia; endocarditis; Staphylococcus sp.
20世纪90年代以来，陆续出现了革兰阳性细菌耐 药 菌株，如 耐 青霉素肺炎链 球菌( P R S P)、耐甲氧 西林 金葡菌( M R SA)、耐万古 霉素肠 球菌( V R E) 等。其中， MRSA已成为严重感染的最常见致病菌。虽然万古霉素 被认为是MRSA感染的“金标准”治疗药物，但其临床 疗效并不十分理想。2003-09-15与2006年初，美国FDA 与欧洲先后批准了第一个脂肽类抗生素——达托霉素 (daptomycin)用于治疗对甲氧西林敏感的金葡菌(MSSA) 或 M R SA引起 的皮 肤与皮 肤 组织感 染；2 0 0 6 - 0 5 -2 5， FDA经优先审批程序批准了美国库比斯特(Cubist)制药 公司的一项补充申请，即应用达托霉素(6 mg/kg，加入 0.9%NaCl, iv, 30 min, qd)治疗由MSSA或MRSA引起的 菌血症或右侧心内膜炎(IE)。
国外医药抗生素分册2007年第28卷第5期
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表1 健康志愿者静脉注射(qd)各种剂量达托霉素的主要药动学参数 (x_±s) Table 1 Pharmacokinetic parameters of daptomycin after intravenous injection(qd) for healthy volunteers (x_±s)
达托霉素具有浓度依赖性快速 杀菌作用。试 验 结果 表明，该药物 的AUC / M IC比值和 C max/ MIC比值与其抗金葡菌活性的相关性良好。当分别 给予本品4, 6和8 mg/(kg·d)时，体外试验达到AUC/MIC 目标比值(AUC/MIC为189)的概率分别为80.4%, 91.7%和 95.6%，亦支持达托霉素的qd给药方案[4，8]。
国外医药抗生素分册2007年第28卷第5期
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·药学进展·
达托霉素治疗菌血症及感染性心内膜炎的研究进展
徐业成，苗丽，雷小红，邓万俊
(南华大学附属南华医院，湖南衡阳 421002)
摘 要：达托霉素(daptomycin)是获准上市的首个环脂肽类抗生素。其结构新颖，杀菌机制独特。体外试验证实其对