空心胶囊培训资料
空心胶囊与胶皮
二、空心胶囊与胶皮空心胶囊是由明胶加辅料制成，分为空心胶囊与胶皮两种。
空心胶囊呈圆筒状，是由帽和体两节套合而成的质硬且有弹性囊，分透明、半透明、不透明三种。
胶皮是软胶囊剂的囊壁，液体药液被包裹于胶皮内，形成具有较大弹性的胶囊。
（一）空心胶囊的制备与质量1. 原材料的性质与要求空心胶囊的主要原料是明胶。
明胶的分子量约为17 5000~450 000，分子中含有肽键，可因水解断键成低分子量的水解明胶，最终成为α氨基酸。
水解明胶的粘度、冻胶力等逐渐消失。
明胶不溶于水，但能吸水膨胀呈胶体状态，具有较大粘度。
明胶为两性化合物，在等电点时，明胶的粘度、表面活性、溶解度、透明度、膨胀度为最小，而胶冻的熔点最高。
将明胶溶液冷却成胶冻后的硬度称为胶冻力，胶冻力愈大，制得的空心胶囊坚固而有弹性。
明胶的粘度和胶冻力对空心胶囊质量有影响。
明胶的浓度与胶囊壁的厚薄相关，胶质的来源不同，明胶的物理性质各异，如以骨骼为原料制得的骨明胶质地坚硬，性脆而透明度差；以猪皮为原料制得的猪皮明胶，其可塑性，透明度好，两者混合使用较为理想。
2. 胶液的组成除明胶外，其他附加剂也是胶液的重要组成成分。
为改善空心胶囊性质，往往加入适量的增塑剂，遮光剂和防腐剂等。
明胶易吸湿或易脱水，加入羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、山梨醇或甘油可增加空心胶囊的可塑性和弹性。
加入琼脂能增加胶液的胶冻力。
加入十二烷基硫酸钠能增加空心胶囊的光泽。
为了防止空心胶囊在贮存中发生霉变，加入适量的防腐剂。
加入2%~3%的二氧化钛可作遮光剂，制得的空心胶囊适于填充光敏药物。
必要时还可加入芳香矫味剂、食用色素等。
3.空心胶囊的制备空心胶囊的生产过程大体分为溶胶、蘸胶、干燥、脱膜、截割及整理六个工序，并可由自动化生产线来完成。
通常采用胶囊膜法，即将不锈钢制的胶囊模浸入胶液中而形成囊壁。
由于空心胶囊制备工艺条件要求较高，一般由专门的工厂生产，操作环境的温度应为10~25℃，相对湿度为35%~45%，空气净化度应达到10 000级。
硬胶囊剂空心胶囊壳的基础知识
硬胶囊剂空心胶囊壳的基础知识子炎1、概述胶囊剂是仅次于片剂的第二大口服剂型。
早在1834年，在法国就出现了明胶胶囊的专利。
随后，明胶胶囊的应用被传播到世界其他地区。
到了1846年，也是在法国，有人发明了两片式的硬胶囊。
与之相应的胶囊生产设备也在不断的发展。
同时生产囊壳和囊帽的机器大约在1931年出现，那时的设备生产原理已经和现代的生产设备基本一致了。
经过多年的发展，胶囊在锁合工艺、印花、自动化生产机械适应性、药物控制释放等方面不断改进，不断满足越来越多的制剂需求。
胶囊剂的基本想法是将各种内容物填充入特定的胶囊中。
胶囊内容物可以是粉末、粒子、微丸、微片、微胶囊、甚至是流体或半流体。
随着制剂技术的发展，胶囊本身也随之进一步发展为硬胶囊和软胶囊，临床应用也从普通口服制剂发展控制释放制剂，也开始在吸入制剂、栓剂、诊断试剂等其他特殊制剂方面得到应用。
但目前应用最多的仍然是两片式的硬胶囊制剂，填充的内容物最常见的则是各种粉末或者粒子。
在本文中，未经特殊说明，本文中的胶囊即指这种硬胶囊。
相对于片剂，胶囊剂有其独特的优势和劣势（见表1）。
总体而言，胶囊剂对输入物料的属性的要求更为简单，因此所需的开发过程更短。
但是其预设的胶囊壳的尺寸和制备材质却对制剂处方工艺设计施加了众多限制。
这使得胶囊剂的研发者需要更为全面的了解胶囊剂开发过程中所面临的各种问题和抉择，以尽可能的避免可能出现的处方和工艺问题。
表1. 胶囊剂的优缺点2、胶囊结构和标准尺寸图1. 明胶胶囊壳的结构示意图最为常见的硬胶囊壳是两片式的结构，分为囊体和囊帽（如图1）。
胶囊壳独特设计使得其可以实现预锁、锁合、排气以及调整转向和平行排列等功能。
胶囊在使用前，一般处于预锁状态，在胶囊机填充机的配合下，可以快速实现囊帽囊体分离，内容物填充，囊帽囊体锁死的循环。
商业化的胶囊壳的尺寸已经标准化，从5号到000号，体积从0.13ml到1.37ml逐渐增大。
对于不同型号的胶囊壳而言，其体积大小往往代表了其最大的填充体积，是在进行胶囊剂处方设计，选择胶囊壳型号时需要考虑的重要因素。
明胶空心胶囊
明胶空心胶囊Mingjiao Kongxin JiaonangVacant Gelatin Capsules本品系由胶囊用明胶加辅料制成的空心硬胶囊。
【性状】本品呈圆筒状，系由可套合和锁合的帽和体两节组成的质硬且有弹性的空囊。
囊体应光洁、色泽均匀、切口平整、无变形、无异臭。
本品分为透明（两节均不含遮光剂二氧化钛）、半透明（一节含遮光剂，一节不含）、不透明（两节均含遮光剂）三种。
【鉴别】（1）取本品0.25g，加水50ml，加热使溶化，放冷、摇匀，取溶液5ml，加重铬酸钾试液-稀盐酸（4：1）的混合液数滴，即生产橘黄色絮状沉淀。
（2）取鉴别（1）项下剩余的溶液1ml，加水50ml，摇匀后，加鞣酸试液数滴，即发生浑浊。
（3）取本品约0.3g，置试管中，加钠石灰少许，产生的气体能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。
【检查】松紧度取本品10粒，用拇指与食指轻捏胶囊两端，旋转拔开，不得有粘结、变形或破裂，然后装满滑石粉，将帽、体套合、锁合，逐粒于1m 的高度处直坠于厚度为2cm的木板上，应不漏粉；如有少量漏粉，不得超过1粒。
如超过，应另取10粒复试，均应符合规定脆碎度取本品50粒，置表面皿中，移入盛有硝酸镁饱和溶液的干燥器内，置25±1℃恒温24小时，取出，立即分别逐粒放入直立在木板（厚度2cm）上的玻璃管（内径为24mm，长为200mm）内，将圆柱形砝码（材质为聚四氟乙烯，直径为22mm，重20±0.1g）从玻璃管口处自由落下，视胶囊是否破裂，如有破裂，不得超过5粒。
崩解时限取本品6粒，装满滑石粉，照崩解时限检查法(附录ⅩＡ)胶囊剂项下的方法,加挡板进行检查，各粒均应在10分钟内全部溶化或崩解。
如有1粒不能全部溶化或崩解，应另取6粒复试，均应符合规定。
亚硫酸盐(以SO2计)取本品5.0g，置长颈圆底烧瓶中，加热水100ml使溶化，加磷酸2ml与碳酸氢钠0.5g，即时连接冷凝管，以0.05mol/L碘溶液15ml 为接收液，收集馏出液50ml，加水至100ml，摇匀，量取50ml，置水浴上蒸发，随时补充水适量，蒸至溶液几乎无色，加水至40ml，照硫酸盐检查法（附录ⅧB）检查，如显浑浊，与标准硫酸钾溶液 3.75ml制成的对照液比较，不得更浓（0.01％）。
空心胶囊工艺验证.知识讲解
********胶囊有限公司验证文件验证类别：工艺验证项目名称：明胶空心胶囊工艺验证文件编号：完成日期：年月日保存期限：年月日验证方案审批附：验证方案具体内容验证方案目录1. 验证方案审批42.验证目的53.验证说明54.验证小组成员及其职责55.描述56.验证内容67.文件格式及批准138.偏离及变更控制139. 再验证确认1310.附件索引131. 验证方案审批明胶空心胶囊工艺验证方案2.验证目的本产品工艺验证方案的目的在于为评价明胶空心胶囊生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变化因素提供系统的验证，用以证明产品及其生产质量管理文件规定的工艺条件、操作程序、设备、原材料能适合生产需要，以保证实现在正常的生产条件下，按现在的生产工艺规程生产出符合质量标准的明胶空心胶囊，并确认生产过程的稳定性及生产系统的可靠性。
3.验证说明本次验证方案适用于明胶空心胶囊的工艺验证与评价，并且在正式实施验证活动之前验证方案必须获得批准。
4.验证小组成员及其职责➢质量部（QA）负责审核验证方案，撰写验证报告，提供有关GMP文件并协同组织实施验证活动。
➢生产部负责起草验证方案，并具体实施验证活动。
➢质量部（QC）负责采样分析并提供检验报告等原始记录并协助验证活动。
➢设备部负责提供本次验证过程中设备相关资料。
➢质量部经理负责批准评估验证方案和验证报告及其验证结论。
5.描述➢明胶空心胶囊是我公司唯一的产品，为了更好地保障产品质量，生产出稳定均匀的明胶空心胶囊，首先本公司对生产厂房、公用工程系统及设备按公司《验证管理程序》均进行了全面的验证、文件系统按GMP要求进行了全面的修订完善、人员也进行了全面系统的培训。
我们拟在产品生产三批的同时，对明胶空心胶囊生产工艺进行三个批次的验证，以考察该品种在生产过程中的稳定性，保证在规定的条件下始终如一地生产出质量可靠的产品。
产品生产工艺包括工艺条件、操作程序和设备使用三大方面，文件执行依据为《明胶空心胶囊工艺规程》、岗位操作标准操作规程、清洁标准操作规程、批生产记录等。
药品包装技术06(空心胶囊)
（二）工艺流程
胶囊生产工艺的基本原理自从1883年发明以来几乎没 有改变，但机械化和自动化使产量和质量提高。
溶胶
配色
蘸胶
干燥
印字
套合
切割
脱模
注：明胶溶液：温度80℃ ，浓度30％
（三）设备及厂房
1、洁净厂房
厂区：环境整洁，对生产无污染； 厂房：按工艺流程及30万级空气洁净度合理布局；有
第六节 空心胶囊
本节主要内容： 空心胶囊的概念、特点、发展、制备、用途等。
一、概述
（一）、空心胶囊的概念及发展历史
空心胶囊的概念： 胶囊的英文为“capsule”，意思为一只小盒子或容器。
人们用胶囊描述一种固体制剂剂型。医药行业也经常使 用明胶胶囊或两件式胶囊。
用胶囊的目的：遮盖药品难闻的气味。
微胶囊形状呈球形、卵形及不规则形，一般直径在5～ 400µm。
微胶囊可制成各种剂型，如片剂、混悬剂等用于临床， 延缓药物作用，增加药物的稳定性，遮盖苦味臭味、减 少配伍禁忌等。
7、毫微型胶囊 毫微型胶囊或毫微型颗粒（简称毫微囊或微球），比
微型胶囊更细微化。是利用天然高分子化合物如明胶、 白蛋白、玉米朊、人血清蛋白、牛血清蛋白及纤维素 等制成的包裹药物的微粒，直径10～100nm。
5、平皿菌落计数法
取均匀供试液各1ml，置4个Φ90mm灭菌的平皿中，加 预先熔化并放冷至45℃的培养基约15～20ml，混匀， 待凝固后，倒置培养。
细菌计数：
缓冲液：0.9％生理盐水；培养基：营养琼脂
温度：30～35℃；
培养：2个平皿培养48h。
霉菌计数： 缓冲液：0.9％生理盐水；培养基：虎红琼脂 温度：20～25℃； 培养：2个平皿培养120h，2个平皿培养72h。
胶囊岗位培训2019
生产中的注意事项
•修约规则：四舍六入五成双。 •口诀：四舍六入五考虑，五后非零则进一，五后全零看五 前，五前偶舍奇进一，不论数字多少位，都要一次修约成。 •例：平均片重0.21255——记录填写：0.2126 •平均片重0.21254——记录填写：0.2125 •平均片重0.21256——记录填写：0.2126 •平均片重0.212551——记录填写：0.2126 •平均片重0.212451——记录填写：0.2125 •平均片重0.2125499 ——记录填写：0.2125
崩润 解滑 剂剂
消毒 囊 壳
包 料材装
外包装
成品抽样 化验
生产中的注意事项
•开班需严格检查所用模具是否正确。胶囊的 型号随着由小到大，胶囊的容量由大到小。
•胶囊剂计算囊壳重量需称50粒空囊壳以上来 计算囊壳的平均重量。
•胶囊剂需检测溶出度，颗粒剂需检测溶化性， 送化验室检验合格后方可生产。
生产中的注意事项
•胶囊剂的抛光以保证胶囊成品光亮无粉尘，石蜡加入 量根据粉尘量大小尽量少加。
•胶囊剂的生产过程中，灯检工序很重要。灯检的意义 在于发现残次胶囊，如囊壳质量是否有砂眼、空壳、 劈壳、双帽、囊壳印字不全、囊壳锁合是否不完全等。
•颗粒剂、干混悬剂生产过程中，除严格控制装量外， 需监测每袋热封及外观是否合格，杜绝漏袋、空袋进 入下道工序。
缓释舒安灵--------己酮可可碱缓释 捷瑞宁--------------复方氨酚烷胺胶囊 扑热息痛-----------对乙酰氨基酚 新诺明--------------复方磺胺甲噁唑 小儿速效-----------小儿氨酚黄那敏颗粒 扑尔敏--------------马来酸氯苯那敏
2019年6月25日
记录填写注意事项 • 记录有效数字根据具体情况及相关规定进
空心胶囊的制备PPT
1、硬胶囊剂生产工艺流程
一、硬胶囊剂生产工艺流程 号，号数越大，容积越小。
我国硬胶囊标准共分为6个型号0、1、2、3、4、5号，号数越大，容积越小。 操作环境的温度应为10—25°C，相对湿度为35％-45％，空气洁净度为300000级。 操作环境的温度应为10—25°C，相对湿度为35％-45％，空气洁净度为300000级。 安全型胶囊：当胶囊的体帽锁紧后，很难不经破坏地把胶囊打开，型号分为A、B、C、D、E共5种规格。 最理想贮存条件：相对湿度50%，温度21℃。 2、硬胶囊剂的生产过程 空心胶囊的生产过程分为：溶胶、蘸胶、干燥、脱模、截割、套合等工序。 操作环境的温度应为10—25°C，相对湿度为35％-45％，空气洁净度为300000级。 二、硬胶囊剂的生产过程 我国硬胶囊标准共分为6个型号0、1、2、3、4、5号，号数越大，容积越小。 操作环境的温度应为10—25°C，相对湿度为35％-45％，空气洁净度为300000级。 项目10-任务1：胶囊剂（硬）生产设备之1——空心胶囊的制备 一、硬胶囊剂生产工艺流程 二、硬胶囊剂的生产过程 2、硬胶囊剂的生产过程 最理想贮存条件：相对湿度50%，温度21℃。 二、硬胶囊剂的生产过程
我国硬胶囊标准共分为6个型号0、1、2、3、4、5号，号数越大，容积越小。
其容积相当于标准胶囊的0、1、2容、3、积4号相规格当。 于标准胶囊的0、1、2、3、4号规格。
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药品生产技术课程
项目10-任务1：胶囊剂（硬）生产设备之1——空心胶囊的制备
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台面
碎片
-停机清理模孔
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3.ZANASI系列充填机㈡
(二)分离工位故障
症状
1.废品盒内剔大量 未分离胶囊
原因/诊断
调整
-分离真空度太低
a.清洁真空过滤器
b.清除阻塞真空管路内的污物或胶囊碎片
c.排除真空管路泄漏及密封橡胶圈磨损
漏气
-模具型号不对、
a.检查标记或测量模孔直径,判别其型号
物料的流动性太差或太好,粘性大,
可压缩性差并成形困难,熔点低,带
静电,比重不均匀。
物料的流动性差，粘性大，吸湿性强
物料的流动性差，粘性大，吸湿性强
与颗粒大小、形状、硬度、均匀度有
关，或物料可压缩性差、成形困难。
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5.充填机良好的工作状态
l 模具清洁、完好 l 模具安装正确（同心度、平行度） l 胶囊下料、定向及入模准确 l 真空分离系统工作正常，真空度符合要求 l 充填工位调节恰当 l 锁合工位符合要求（锁合距离、锁合力） l 真空吸尘有效 l 机器各工位同步良好，运行平稳，无异常响声
重力夯实法 干燥失重法 或水分仪 静电测量仪
熔点测定仪
比重测量法
改变粒径或形状 加强工艺
加抗静电剂 环境增湿，电场 调整配方或改 变充填方式 调整配方
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3.充填物料的特性 ㈢
B.生化特性 --配方应保证主药的生物活性 --如配方中遇有腐蚀性、毒性、易燃易爆性物质，或清洁机器时 清洁剂与物料发生化学反应时，操作、维修人员必须采取防护措 施。
-调整其同心度
-更换错误模具或扩大模孔 内径
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2.充填的缺陷原因及诊断㈡
症状
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为什么要举办本次空心胶囊培训班
1、药检所有宣贯新标准的责任，企业有自觉执行的义务
2、标准提高了，企业怎么办？
3、标准为什么提高？
4、本次培训班解决什么问题？
1、药检所为企业而忧
2010年版中国药典收载了胶囊空心胶囊、胶囊用明胶，药检所应该让企业知道具体的内容：方法的改变，某些项目指标的提高、新增的项目等，所以化药室的同志们精心准备了这次理论培训与实验课。
为什么说企业应该自觉执行新标准？
有4个理由。
（1）明胶、空心胶囊姓“药”？姓“包”？还是姓“辅”？
从药监局成立，这样的争论与争议已经够了！！！
2000年版中国药典收载了空心胶囊；
2001年2月，国家局又明确规定空心胶囊按药包材管理；
空心胶囊生产企业的许可证又是《药品生产许可证》；
胶囊用明胶原执行标准为国家药品包装容器（材料）标准YBB00252004；《药品管理法》102条对辅料的解释是：生产药品
和调配处方时所用的赋形剂和附加剂，而空心胶囊更符合赋形剂的特点；
现在，尘埃落定，一切争论可以停止，2010年版中国药典二部按“药用辅料”收载了二品种，所以明胶和空心胶囊姓“辅”。
（2）既是“药用辅料”那就应该自觉执行国家局2006年3月23日印发的（国食药监安[2006]120号）《药用辅料生产质量管理规范》（简称药用辅料GMP）
且看以下条款：
27条：企业应按质量标准对物料进行检验，并审核供应商的检验报告，这里的物料，应该指生产空心胶囊的原料与辅料如明胶、二氧化钛、着色剂等。
57条：生产过程中的工艺用水应符合产品工艺要求，一般情况下，应符合饮用水质量标准，当对水质有更高要求时，企业应建立包括理化特性，细菌总数，不可检出微生物的标准。
73条：质量管理部门应负责辅料生产全过程的质量管理和检验，质量管理部门应配备一定数量的质量管理人员和检验人员，并有与辅料生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器和设备。
77条：成品应由质量管理部门检验并符合标准，不合格产品不得放行出厂。
试问：空心胶囊生产企业是不是应该达到上述要求呢？
（3）再请看浙江省食品药品监督管理局2002年印发的《浙江省新开办药用空心胶囊生产企业验收标准（试行）》中的几条：
3-3条有符合药用空心胶囊生产要求的纯化水制水设备
3-4条生产和检验用仪器符合生产和检验要求
4-4条原料、辅料按批取样检验
7-6条质量管理部门履行审核不合格品处理程序的职责，履行对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告的职责。
试问：空心胶囊生产企业真正具备这些条件了吗？
（4）再来看浙江省局2006年对空心胶囊企业的“客户”——药品生产企业“药用辅料使用管理的暂行规定”与胶囊生产企业有关的几条：
1、药品生产企业应使用经国家或省食品药品监督管理部门批准，持有药用辅料批准文号的辅料，并对药品生产中使用的辅料质量负责。
2、药品生产企业应制订对辅料供应商进行审计：资质证明、厂房设施设备条件、质量保证体系、产品标准、供应能力、企业信誉，对主要辅料必须进行现场考核，作出质量保证体系的评估。
3、对购入的辅料应要求辅料生产企业提供质量检验合格报告。
4、辅料使用前必须按标准逐批进行全检，配备相应的检验仪器。
试问：空心胶囊生产企业假如不能保证产品质量，你的客户还会采购吗？
3、标准提高了，企业怎么办？
标准怎么提高了？
（1）、看名称：
明胶空心胶囊≠空心胶囊≠药用空心胶囊
胶囊用明胶≠明胶≠药用明胶
a.空心胶囊有以明胶为原料的，也有以海藻多糖和羟丙基纤维素为原料的植物明胶，2010版药典针对的是明胶为原料的，空心胶囊可以销售给药品生产企业，而成“药用”，也可以销售给食品生产企业和保健品生产企业而成“食用”。
b.明胶有食用、药用、医用、工业用，胶囊用明胶只能是食用和药用。
（2）看检验项目
明胶空心胶囊（2010版）空心胶囊（2000版）
松紧度≤1粒≤2粒
脆碎度≤5粒≤15粒
亚硫酸盐≤0.01% ≤0.02%
重金属≤40/百万≤50/百万
新增项目:对羟基苯甲酸酯类、环氧乙烷、铬
胶囊用明胶（2010版）胶囊用明胶（YBB00252004）
酸碱度 4.0～7.2 PH 3.6～7.6 电导率0.5mS/cm 1.0mS/cm
新增项目:过氧化物、砷盐
2、企业应为质量安全设置底线
做到常规项目企业自检
大型仪器检测项目让检测中心“千呼万唤快出来”
因为我们已经在蹉跎中不知不觉过了“十年”
“十年磨一剑：剑不利，理还乱”——这是我们监管部门的现状
“唯上而不唯法：迷信领导怎么说，不信法规怎么写”——这是我们我们一些企业的生存现状
“葡萄熟了吗？青而涩，湿而滞”——这是我们企业整合扩张后的生产管理现状
“奔驰宝马车好吗？好的呢，你的胶囊质量好吗？不知道”。
——这是我们企业产品质量的现状
标准为什么提高？
3、标准提高是势所必然
（1）供大于求
中国空心胶囊用量约1000亿粒左右，250条全自动生产线就
能满足市场要求，而全国有139家胶囊生产企业，分享约15亿元多的销售额，浙江省企业占30%以上的份额，辉瑞公司全球九大胶囊部之一——苏州胶囊也占有30%左右中国市场，全国产量远远大于需求，价格无序竞争，设备投资的不平衡，质量优势的极大反差，需要统一的较高标准来约束。
（2）国家胶囊行业协会的要求
早在2005年底，国家胶囊行业协会就希望他们所讨论的质量标准能进入2010版药典，检验项目能全部吸收。
以遏制空心胶囊市场的无序和恶心竞争，坚决清除使用工业明胶---蓝矾皮胶为原料的行为，提高行业的诚信度和树立品牌。
（3）与国际接轨的需要
全球，中国的胶囊生产量占到世界的三分之一，能进入国际市场是国产企业的期盼，但进入的门槛也高，而符合较高要求的质量标准的产品是走向世界的先决条件。
4、这次培训解决什么问题？
通过培训真正了解标准的变化——看到差距
通过培训将情况及时反馈给企业负责人——引起重视
通过培训熟悉起来、掌握起来——真正做起来
如果产品质量的最低保证——检验都不能保证，我们还能做什么？
“人心齐，泰山移，检测仪器乃小事”——“检测中心”尽快运行关键是你们该真正做起来！！！
碰到问题，药检所的大门随时为你们敞开着！。