药物分布

进入细胞间
液，与组织蛋白结合达到平衡
透过
细胞膜进入细胞
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药物的体内分布过程
一般组织
药理效应
D
分布
血浆
作用部位
D
+
吸收
P
分布
R+D
RD
D＇ PD
D‘ 代谢
P＇D 非特异性结合
D 贮存
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排泄 排泄物 D + D＇
D：药物；D＇：代谢物；P：血浆蛋白；
P＇：组织蛋白；R：受体
• 脂肪组织内的药物分布会降低某些药物如农药、 杀虫剂等毒物的血药浓度从而减轻机体毒性。
• 药物脂溶性高利于在脂肪中的分布和蓄积，由 于脂肪组织中血管较少并且流速较慢，体内脂 肪可以有药物贮库作用。
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第八节 药物的体内分布与制剂设计
一、微粒给药系统在血液循环中的处置
——微粒系统给药后的体内分布过程 1. 在血液中分布，并随血液进行全身循环。在此过程中
C血＞C组时：药物主要与血浆蛋白结合 V < 真实分布容积
C血＜C组时：药物较多的分布在组织中 V > 真实分布容积
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一些药物在正常人体内的表观分布容积（Vd）
药物
安替比林 异戊巴比妥
地西泮 生长激素
肝素 胰岛素 利多卡因
Vd（L/kg） 0.48～0.70 0.50～1.11 0.18～1.30 0.071～0.093 0.055～0.059 0.054～0.112 0.58～1.91
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血浆蛋白 17
（二）蛋白结合与药效
• 可降低药物的分布与消除速度， 延长作用时间
• 有减毒和保护机体的作用 • 血浆游离药物浓度和药物疗效
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（三）影响蛋白结合因素
• 药物理化性质
• 给药剂量
• 药物蛋白亲和力
• 药物相互作用
• 动物种差
• 性别差异
• 生理、病理状态
内吞
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（二）粒径对分布的影响
粒径大于7μm：被最小的肺血管机械地截留 粒径小于7μm：被肝和脾中的单核巨噬细胞摄取 粒径小于0.2μm：大大增加进入体循环分布的量 粒径小于0.01μm：可进入骨髓
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（三）电荷对分布的影响
•带正电的微粒很容易被白细胞吸附和吞噬 •带负电的微粒则由于排斥作用不易被白细胞吞噬 •微粒的表面ζ电势可影响其和血浆蛋白的结合 •微粒表面负电势的绝对值越高，越易被血小板附着
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五、提高药物脑内分布的方法
1. 颈动脉灌注高渗甘露醇溶液 2. 对药物结构进行改造，增加化合物脂溶性。 3. 制备纳米载药系统粒，粒径小于100nm，对纳米粒进
行表面进行聚乙二醇修饰 4. 利用脑毛细血管内皮细胞上存在的特异性载体，如氨
基酸载体、己糖载体、单羧酸载体等，在载药微粒表 面连接上相应的配体，促进药物透过血脑屏障。 5. 通过鼻腔途径给药，嗅神经通路、嗅黏膜上皮通路、 血液循环通路。
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二、组织分布与化学结构
• 结构差异（脂溶性）
– 戊巴比妥与硫喷妥
• 构型差异
– 普萘洛尔 、环己烯巴比妥、布洛芬
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三、药物的体内分布与蓄积
蓄积概念：药物连续应用时，某组织中的药 物浓度有逐渐升高的趋势
蓄积产生原因
• 药物对某些组织有特殊亲和性 • 药物从组织解脱入血的速度比
]


[Df ] [Db ] [Df] Nhomakorabea
K 1 [Df ] [nP] K 1 [Df
]
——Df和nP是影响血浆蛋白结合率的重要因素
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血浆蛋白结合的特点
• 转运速度取决于血液中游离型药物浓度 • 蛋白结合的可逆性、饱和性、竞争性 • 蛋白结合可作为药物贮库 • 置换现象
——微粒表面的电荷对药物的细胞内转运具有重要意义
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（三）微粒的生物降解对体内分布的影响 • 微粒给药系统的材料大都为高分子聚合物，
受各种酶催化可发生降解发应 如胰蛋白酶、淀粉酶等
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（四）病理生理状况对分布的影响
• 血管通透性发生改变，会明显影响微粒系统的分布 • EPR(Enhancing permeability and retaintion) 效应
成分同血浆类似， 蛋白质含量较低
淋巴结控制淋巴流动， 内有吞噬细胞
流速1.0-1.6ml/（kg•h） 流入血管量1-2L/天
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二、从血液向淋巴液的转运
• 药物由毛细血管进入淋巴管的限速因素是通透性 较小的毛细血管壁。
• 药物从毛细血管向末梢组织淋巴液的转运速度：
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第五节 血细胞内分布
• 意义：红细胞常被用作生物膜的物质转运模型， 需要了解其转运机制
• 红细胞的物质转运包括被动扩散、促进扩散、
主动转运等三种转运机制
– 体外药物的红细胞转运：和解离度和脂溶性有关 – 体内药物的红细胞转运：还取决于蛋白结合率
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第六节 胎儿内分布
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三、药物理化性质的对分布的影响
被动转运：脂溶性、分子量、解离度 媒介转运：蛋白结合、分子结构 胞饮与吞噬作用 ：分子量和微粒 制剂因素使药物络合、增溶、微粒化、胶
体化以及乳化后可影响药物在体内的分布
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四、药物与组织亲和力对分布的影响
– 不同组织对药物的亲和力 如蛋白、脂肪、DNA、酶以及粘多糖等与 药物非特异性结合，引起特征分布
微粒会和血浆蛋白结合；会被巨噬细胞吞噬或被酶降 解。 2. 穿过血管壁，在组织间隙积聚。 3. 通过细胞的内化作用向细胞内转运。 4. 细胞核内转运。
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二、影响微粒给药系统体内分布的因素 （一）细胞对微粒的作用
膜间转运和接触释放
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吸附；融合
• 分子量大于5000的药物主要经淋巴转运；分子量 5000以下的药物主要经血液转运
• 脂质体、微球、毫微粒、复合乳剂、纳米制剂等 载体制剂淋巴分布的倾向性高，不同乳剂给药的 淋巴浓度以W/O/W型＞W/O型＞O/W型为序。
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四、从消化管向淋巴液的转运 口服或直肠给药时
大部分接进入血液， 2% 进入淋巴液
肝＞肠＞颈部＞皮肤＞肌肉
• 大分子药物的转运，可用淋巴药物浓度(CL)和血 浆药物浓度(CP)的比值R来表示
R CL PS CP L PS
L为淋巴流量；P为透过性; S为表面积
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三、从组织液向淋巴液的转运
• 物质从组织液向淋巴液的转运主要取决于物质的 性质和分子量的大小
第四章 药物的分布
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第一节 概 述
定义： 药物的分布（distribution）是指药物从 给药部位吸收进入血液后，由循环系统 运送至体内各脏器、组织、体液和细胞 的转运过程。
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药物体内转运的基本过程
药物与血浆蛋白结合达到平衡 游离
药物透过毛细血管壁
大分子物质通过肠管时，以淋巴转运为主
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第四节 脑内分布
一、血脑屏障概念： 脑组织对外来物质有选择的摄取的能
力称为血脑屏障（blood-brain barrier BBB），其功能在于保护中枢神经系统 使其具有稳定的化学环境。
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脑屏障的生理基础：
– 神经胶质细胞 – 无膜孔的毛细血管壁 – 脂质屏障
药物
萘啶酸 去甲替林
保泰松 普鲁卡因胺
茶碱 华法林
Vd（L/kg） 0.26～0.45 22.5～56.90 0.04～0.15 1.74～2.22 0.33～0.74
0.09～0.24
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第二节 影响分布的因素
一、体内循环与血管透过性对分布的影响 二、药物血浆蛋白结合力对分布的影响 三、药物理化性质对药物分布的影响 四、药物与组织亲和力的影响 五、药物相互作用对分布的影响
占体重% 13 4 41 58
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四、表观分布容积
2. 意义
——药物分布的特性参数，评价药物的分布程度
药物不与血浆或组织蛋白结合,接近真实分布容 积
伊文思兰——血浆容积
溴离子——细胞外液容积
安替比林——体液总容积
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四、表观分布容积
药物与血浆或组织蛋白结合时：
15 45 24
15 5
2 1
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血流量 (ml/100g组织·min)
55 165 450
3 5
1 1
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血管通透性： 药物透过毛细血管壁的方式有：
被动扩散：大部分药物 微孔途径：小分子药物（分子量200～800）
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二、药物血浆蛋白结合对分布的影响
药物和体内蛋白反应生成药物-蛋白质复合物的 过程称为药物-蛋白结合（drug-protein binding）
纳米粒能穿透肿瘤的毛细血管壁的“缝隙”进入肿瘤 组织，而肿瘤组织的淋巴系统回流不完善，造成粒子在 肿瘤部位蓄积