2013年初级药师考试药物化学考点串讲：药物化学结构修饰的常用方法
药物化学结构修饰和新药开发的途径及优化方法
药物化学结构修饰定义:药物的化学结构修饰是基于药物原有的基本化学结构，仅对其中某些官能团进行化学修饰，通过修饰可能会改变原有的理化性质，使药物更适合于临床应用的需求。
药物在研究和应用的过程中，常会出现一些影响药物发挥应有的作用和影响药物应用的因素。
如药代动力学性质不理想而影响药物的吸收，导致生物利用度低，或由于化学结构的特点引起代谢速度过快或过慢等情况;也会由于药物作用的特异性不高，产生毒副作用;还有一些其他原因，如化学稳定性差、溶解性能差、有不良的气味或味道、对机体产生刺激性或疼痛等。
这就需要对药物的化学结构进行修饰，以克服上述缺点，提高药物的活性和增强疗效。
药物化学结构修饰的目的：1、提高药物对靶部位的选择性：抗肿瘤药物磷雌酚-己烯雌酚SMZ--N-酰基--谷氨酰衍生物。
3、延长药物的作用时间：用油剂给药睾酮制成前药氟奋乃静。
4、改善药物的吸收：提高生物利用度增大脂溶性。
5、改善药物的溶解性：阿昔洛韦制成前药苯妥英成酯。
6、降低药物的毒副作用：增加选择性、延长半衰期、提高生物利用度。
7、发挥药物配伍作用。
具体地如下：1 改善药物的吸收性能改善药物吸收的性能是提高药物生物利用度的关键，而药物的吸收性能与其脂溶性和水溶性有密切的关系，当两者的比例适当时，才有利于吸收。
如噻吗洛尔（Timolol）为β受体阻断剂，临床上用于治疗青光眼和降低眼压。
由于极性强（pka9.2）和脂溶性差（lgp=-0.04），难于透过角膜，将其结构中的羟基丁酸酯化后，得到丁酰噻吗洛尔，其脂溶性增高（lgp=2.08），制成的滴眼剂透过角膜的能力增加4～6倍，进入眼球后，经酶水解再生成噻吗洛尔而起作用。
氨苄西林（Ampicillin）含有游离的氨基和羟基，极性较强，口服生物利用度较低，将其羟基制成新戌酰氧甲基酯得到匹氨西林（Pivanpicillin），由于羟基极性基因的酰化，增加了脂溶性，在体内可被定量吸收，酯键在酶催化下水解，产生原药氨苄西林。
2药物的化学结构修饰
药物的化学结构修饰大纲要求：1.总体掌握药物化学结构的修饰对药效的影响，并能熟悉所举药物的修饰目的；2. 药物化学结构修饰的常用方法重点：药物化学结构修饰的常用方法第一节药物的化学结构修饰的作用一、改善药物的吸收性能例：氨苄西林口服吸收差，羧基成酯制成匹氨西林二、延长药物的作用时间例：氟奋乃静羟基制成庚酸酯或癸酸酯三、增加药物对特定部位作用的选择性例：氮芥引入苯丙氨酸制成美法仑，使其较多地富集于肿瘤组织中美法仑氟尿嘧啶制成去氧氟尿苷四、降低药物的毒副作用例：阿司匹林制成贝诺酯五、提高药物的稳定性六、改善药物的溶解性能双氢青蒿素制成青蒿琥酯七、消除不适宜的制剂性质苦味、不良气味例：克林霉素制成磷酸酯，解决疼痛，棕榈酸酯解决味苦第二节药物化学结构修饰的基本方法常用的修饰方法有：酯化和酰胺化、成盐修饰、成环和开环修饰酯化和酰胺化修饰：具有羧基药物的修饰；具有羟基药物的修饰；具有氨基药物的修饰成盐修饰：酸性药物的成盐修饰；碱性药物的成盐修饰一、酯化和酰胺化1、具有羧酸基（－cooh）的药物的修饰：例：贝诺酯（阿司匹林+对乙酰氨基酚）2、含羟基（－oh）药物，修饰方法，以羧酸化合物进行酯化例：维生素a（e）做成维生素a（e）醋酸酯3、含氨基（－nh2）药物的修饰以含羧基的化合物进行酰胺化例：对氨基水杨酸氨基的酰化二、成盐修饰修饰的作用：降低刺激，增加溶解度酸性药物成盐：羧酸类、磺酸类、磺酰胺类、磺酰亚胺类、酰亚胺类、酰脲类、酚类、烯醇类碱性药物成盐：碱性的可制成盐酸盐、硫酸盐三、成环和开环维生素b1季铵口服吸收差，开环修饰得到丙舒硫胺和呋喃硫胺总结：1. 分配系数的概念，官能团对分配系数的影响：烃基、卤素、脂环使药物的脂溶性增大，p 增大；而羟基、羧基、胺可使水溶性增大，p减小。
p过高过低对药效产生不理影响，只有适宜的分配系数才有利于药效的发挥。
2. 基团对药物理化性质的影响，烃基、卤素、羟基和巯基、醚类和硫醚、磺酸、羧酸、酯基、酰胺对药物解离度及药效的影响。
药物化学结构修饰和新药开发的途径及优化方法
药物化学结构修饰和新药开发的途径及优化方法
一、药物化学结构修饰的途径：
1.骨架调整：通过改变药物的骨架结构，可以影响其作用机制和生物分布特性。
如通过合成新的药物类似物，优化其生物可利用性和药代动力学特性。
2.侧团修饰：通过在药物分子的侧链上引入不同的官能团或改变它们的位置和性质，可以调节药物的活性和选择性。
如通过引入疏水基团提高药物的脂溶性，改善其生物利用度。
3.反应位点修饰：改变药物分子内部结构的化学反应位点，可以调节药物分子的活性和药理学特性。
如通过改变药物分子的氢键位点，可以影响药物与靶标的相互作用。
4.指导修饰：通过借鉴已知活性化合物的结构和作用机制，结合计算机辅助设计方法进行修饰，可以加速新药发现的过程。
二、药物开发的优化方法：
1.结构活性关系研究：通过系统地调查和比较一系列结构类似的化合物的活性和药理学特性，分析结构与活性之间的关系，从而指导药物分子的结构修改。
2.高通量筛选：通过自动化设备和方法，对数百上千个化合物进行高效筛选，快速评估它们的活性和选择性，筛选出具有潜在药物活性的候选化合物。
3.合理设计：结合药物分子的三维构象、药理学特性和分子模拟计算等信息，进行合理的药物设计和修饰，以提高药物的活性和选择性。
4.药物代谢动力学研究：通过研究药物在体内的代谢途径、代谢产物和代谢酶的作用机制，优化药物分子的代谢稳定性和代谢途径，提高药物的生物利用度和安全性。
药物分子修饰技巧例题和知识点总结
药物分子修饰技巧例题和知识点总结在药物研发的领域中，药物分子修饰是一项至关重要的技术。
通过对药物分子进行巧妙的修饰，可以改善药物的药代动力学性质、药效学特性、降低毒性以及提高药物的选择性等。
接下来，我们将通过一些具体的例题来深入探讨药物分子修饰的技巧，并对相关知识点进行总结。
一、改善药物的溶解性溶解性是影响药物吸收和生物利用度的重要因素之一。
许多药物由于水溶性差，导致在体内难以溶解和吸收，从而限制了其疗效。
例如，紫杉醇是一种有效的抗癌药物，但由于其水溶性极差，临床应用受到很大限制。
为了改善其溶解性，科研人员在紫杉醇分子上引入了亲水基团，如聚乙二醇（PEG）。
PEG 是一种具有良好水溶性的聚合物，通过与紫杉醇分子共价结合，形成紫杉醇PEG 偶联物，显著提高了紫杉醇的水溶性，从而改善了其在体内的分布和吸收。
知识点总结：1、选择合适的亲水基团：常见的亲水基团包括羟基、羧基、氨基、磺酸基等，以及一些水溶性聚合物如 PEG。
2、考虑修饰位点：要选择对药物活性影响较小的位点进行修饰，以避免降低药效。
3、评估修饰效果：通过实验测定药物的溶解性、稳定性等参数，评估修饰的效果。
二、增强药物的稳定性药物在储存和体内环境中可能会发生降解、氧化等反应，导致药物失活或产生毒性代谢产物。
以阿司匹林为例，阿司匹林在潮湿环境中容易水解生成水杨酸和乙酸。
为了提高阿司匹林的稳定性，可以对其分子结构进行修饰。
比如将羧基进行酯化反应，生成乙酰水杨酸酯，从而降低了羧基的反应活性，提高了药物的稳定性。
知识点总结：1、分析药物不稳定的原因：了解药物可能发生的化学反应，如水解、氧化、光解等。
2、选择合适的修饰方法：根据不稳定的原因，选择相应的修饰策略，如酯化、酰胺化、环化等。
3、进行稳定性测试：在不同条件下（温度、湿度、光照等）对修饰后的药物进行稳定性测试，确保其稳定性得到有效改善。
三、降低药物的毒性药物的毒性是限制其临床应用的重要因素之一。
04结构修饰
先 导 化 合 物 的 优 化 和 结 构 修 饰
生物电子 等排原理
经典生物 电子等排体 非经典生物 电子等排体
结构修饰方法
成盐修饰、酯化修饰、酰胺 化修饰、成环和开环等
前药原理
结构修饰的作用
提高药物的选择性 增加药物的稳定性 延长药物作用时间 改善药物的吸收 改善药物的溶解性 降低药物的毒副作用 消除药物的不良臭味 发挥药物的配伍作用
（二）B型题（配伍选择题）
A．成盐修饰 D．开环修饰 B．成酯修饰 E．成环修饰
OH O2N N N 甲硝唑 CH3 O2N N N
C．成酰胺修饰
OCO(CH2)3CH3 CH3
9．（ B ）
10.（ D ）
H3C N
N
NH2 S N +
OH CI- HCl CH3
H3C N
N
O HC N S CH3 优硫胺 OH S CH3 HCl
选择题 （一）A型题（最佳选择题） 1．以下对前药的描述正确的是（ C ） A．本身具有生物活性，在体内经可控制的代谢作用 后转为无活性和无毒性化合物的药物 B．在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾脏排泄的 药物 C．在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作 用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物 D．在生物体中发现的具有生物活性的化合物 E．又称为先导化合物
维生素C钠盐
2．碱性药物的成盐修饰
结构中含碱性N原子，可与酸成盐。
常用的无机酸：盐酸、氢溴酸、硫 酸或磷酸； 常用的有机酸：乙酸、枸橼酸、酒 石酸、乳酸、乳糖酸等。
13
磷酸可待因
N H · N H Cl
O OH OH O
14
马来酸氯苯那敏
初级药师基础知识(药物化学)-试卷4
初级药师基础知识（药物化学）-试卷4(总分：70.00，做题时间：90分钟)一、 A1型题(总题数：25，分数：50.00)1.为了降低抗肿瘤药物美法仑的毒副作用，可采取的化学修饰方法是（分数：2.00）A.甲酰化修饰√B.开环修饰C.酯化修饰D.成盐修饰E.成环修饰解析：解析：抗肿瘤药物美法仑的化学结构中含有氨基，一般含有氨基的药物可经过甲酰化而使其毒副作用降低。
所以答案为A。
2.通过碱性药物的成盐修饰，可产生的变化是（分数：2.00）A.减少了药物的刺激性B.减少了药物的不良味觉C.降低了药物毒性D.延长了药物作用时间E.以上都正确√解析：解析：一般碱性药物的碱性都是由于药物结构中的氮原子产生的。
碱性药物成盐以后可减少药物的刺激性和不良味觉，降低毒性，延长作用时问。
所以答案为E。
3.药物化学中的所说的“新药”是指（分数：2.00）A.新发现的化学药物B.新合成的化学药物C.药物的原型物D.药物的前体药E.第一次用作药物的新化学实体√解析：解析：化学药物所指的新药是指第一次用作药物的新化学实体(new chemical entities，NCE)。
新药有全新的作用靶点和作用机制。
4.新药的研究过程是指（分数：2.00）A.新药的药效学研究B.新药的药动学研究C.新药的剂型研究D.新药的临床研究E.新药的先导化合物的发现和先导化合物结构优化√解析：解析：新药研究是找到一个可供研究的先导化合物，其研究过程分为先导化合物的产生和先导化合物的优化。
所以答案为E。
5.以下对先导化合物的说法错误的是（分数：2.00）A.又称为前药√B.是通过各种途径和方法得到的具有某种生物或药理活性的化合物C.因具有药动学、药代学、药效学等方面缺点，一般不直接用于临床D.经结构改造后，有可能得到安全、有效及可控的药物E.可经多种途径得到和发现，包括天然活性物质，药物代谢产物，临床药物副作用观察发现等等解析：解析：先导化合物又称原型物，是通过各种途径和方法得到的具有某种生物或药理活性的化合物，但作为药物来讲还不够理想，存在缺点，经结构改造后，有可能得到安全、有效及可控的药物。
药物化学结构修饰的方法
药物化学结构修饰的方法药物化学结构修饰是指通过改变已有药物分子的结构，使其具有更好的药理活性和药物代谢特性的方法。
结构修饰可以改变药物的溶解度、生物利用度、药理活性、药物代谢和体内稳定性等性质。
下面将介绍几种常见的药物化学结构修饰的方法。
1.引入取代基：改变药物分子的活性基团和取代基的位置、种类和数目，以增强或减弱药物的活性。
例如，通过引入羟基、氨基、氧化物或硝基等取代基来增强药物的亲水性，或通过引入苯环、氟原子或氨基甲酰（CONH2）等取代基来增加化合物的疏水性。
2.优化药物的立体结构：通过改变药物分子的手性中心或空间构型，来调节药物与目标受体的亲和力和选择性。
例如，开发立体异构体（如左旋和右旋异构体）可获得更好的药物效果。
3.分子片段拼接：将两个或多个药物分子的活性部分组合在一起，以合成更有效的多功能药物。
这种方法常用于抗癌药物的设计，如通过连接两个抗癌药物模块，可以增强药效并减少治疗副作用。
4.合成多个同分异构体：通过合成药物的多个同分异构体（同分异构体是指分子组成相同但结构不同的化合物），寻找具有更好活性和药代动力学特性的化合物。
这种方法可以通过调整化合物的临床前和临床后药物代谢途径、药动学参数和药理学效果来改进药物。
5.引入配体结构：通过合成含有活性金属离子的金属络合物，以提高药物分子探测特异性和活性。
这种方法常用于放射性药物的设计和开发，用于放射性标记和治疗。
此外，药物化学结构修饰还可以通过合成和设计新颖的杂环化合物、设计药物合成路线和合成策略、改变药物溶解度和稳定性、设计新的靶向药物传递系统等方法来改进药物的性能。
总之，药物化学结构修饰是一种重要的方法，通过改变已有药物分子的结构，可以改善药物的活性、稳定性和生物利用度。
这些方法为药物的发现和研发提供了有力的工具，为新药物的开发提供了启示。
药物的修饰
有机药物(de)化学结构修饰为提高药物(de)治疗效果,降低毒副作用,适应制剂要求,方便应用,可将药物化学结构进行修饰.修饰方法根据药物结构而定,近年来发展很快. 保持药物(de)基本结构,仅在某些功能基上作一定(de)化学结构改变,称为化学结构修饰.药物经化学修饰得到(de)化合物,在人体内又转化为原来(de)药物而发挥药效时,称原来(de)药物为母体药物(Parent Drug),修饰后(de)化合物为药物前体(Prodrug),亦称前体药物,简称前药.第一节有机药物化学结构修饰(de)目(de)药物化学结构修饰(de)目(de)在于：改善药物(de)转运与代谢过程,提高生物利用度；改善药物理化性质和不良嗅味；有利于药物与受体或酶(de)相互作用,引起相应(de)生物化学和生物物理(de)转变.化学结构修饰(de)中心问题是：选择恰当(de)结构改变,使在生理条件下,能释放母体药物,并根据机体组织有酶、受体、pH等条件(de)差异,使母体药物释放有差异,而达到上述目(de).大多数前药在体内主要经酶水解而释放母体药物.一、使药物在特定部位作用：一般情况下,药物(de)作用强度与其血浓度成正变关系.为提高药物(de)作用强度,就必须提高其血药浓度.将药物(de)结构进行修饰,成为无生物活性(de)前药,当药物前体运转到作用部位时,转化为母体药物,发挥其药效.这样,提高药物前体(de)血浓度,仅提高作用部位(de)母体药物浓度,使效力增加,而不显示副作用或较低.如癌细胞组织(de)特点是碱性磷酸酯酶、酰胺酶含量或活性高,pH值低.利用这些特点,设计了抗癌药(de)酯类和酰胺类前药.又如己烯雌酚二磷酸酯是治疗前列腺癌(de)效药物,服用后,到达癌细胞组织时,受酶分解为己烯雌酚,使癌细胞组织中(de)浓度高于正常细胞组织,有利于治疗,较少影响正常细胞.二、提高药物(de)稳定性：有(de)药物还原性较强,贮存过程中不稳定,易氧化分解失效.维生素C具烯二醇结构,还原性强,在存放过程中,极易受空气氧化失效.经修饰为苯甲酸维生素C酯,活性与维生素C相等,稳定性提高,其水溶液也相当稳定. 一些药物不经口服途径给药,疗效显着,但口服给药时,则效果不好.原因之一是这些药物对胃酸不稳定,被其分解失效.如羧苄青霉素口服效果差,其茚满酯则对胃酸稳定,可供口服,吸收性也改善.三、改善药物(de)溶解性：多种酸性或碱性有机药物或其盐类在水中溶度较低,溶解速度也较慢.将其制成适当(de)水溶性盐类,不仅溶度增大,溶解速度也相应提高,更能适应制剂要求.如苯妥英是一种弱酸性癫痫治疗药,一般是口服给药.癫痫发作时,需注射给药,但苯妥英水溶性低,其钠盐虽易溶于水,又碱性太强,易水解析出苯妥英使溶液混浊,而不适用于注射.将其分子引入N-磷酰氧甲基,作成磷酸3-羟基甲苯妥英酯(Phosphoric Acid 3-hydroxymenthyl phenytoin Ester,VI),其二钠盐(de)水溶性比苯妥英高4500倍,能满足注射要求.苯妥英开环形成(de)羧酸(de)氨基乙酸酯盐—苯妥英原(Prophenytoin,VII),水溶度大,在体内分解为脲基二苯乙酸,并自然环合成苯妥英而发挥作用.四、改善药物(de)吸收性：药物(de)吸收与脂水分配系数有关.如林可霉素(de)脂溶性差,脂水分配系数小,吸收不好.2-O-丁酰基林可霉素(de)脂水分配系数增大,吸收也改善,而且在体内(de)酶催化水解快,能达到药物修饰(de)效果.五、延长药物作用时间：药物(de)转运和代谢快,作用时间较短.为了维持有效血浓度,必须反复给药,给治疗带来诸多不便.如修饰结构,可使作用时间延长.如红霉素碱作用时间短,6小时给药一次,修饰为乳糖酸红霉素盐,则作用时间延长,8～12小时给药一次.作用时间短(de)药物,制成大分子盐,一般可使作用时间延长,而且对淋巴系统有高(de)亲和力,浓度高,对治疗有利.链霉素、新霉素、紫霉素(de)聚丙烯酸盐、磺化或磷酸化多聚糖醛酸盐等均有此效果.六、降低药物(de)毒副作用：如菸酸为抗糙皮病(de)维生素,缺点是忍受时性差,并有刺激性,易引起血管扩张、面部潮红和皮肤发痒.羧基经化学修饰后形成菸酰胺,疗效不变,副作用降低.修饰后形成菸羟肟酸,效果相同.毒副作用有(de)某些酸、碱性药物,修饰成适当(de)盐,毒副作用可以减轻.特别是将碱性药物作成氨基酸盐或酸类维生素盐；将酸性药物作成胆碱盐.维生素C氯喹盐(de)毒性比磷酸氯喹低；硫酸双氢链霉素对第八对颅神经及肾脏有毒害,但抗坏血酸、泛酸和氨基酸双氢链霉素(de)急性毒性显着降低,并且溶解度增大,其中以抗坏血酸双氢链霉素(de)LD50最大,毒性最小.胆茶碱对胃肠道(de)刺激性比氨茶碱轻.七、消除药物(de)不良臭味：不少抗生素类药物有很强(de)苦味,用制剂学(de)矫味方法很难奏效.氯霉素、红霉素均有苦味,经成酯修饰为氯霉素棕榈酸酯、红霉素丙酸酯则不再有苦味.抗疟药奎宁也有苦味,成酯修饰为碳酸乙酯奎宁,则苦味消除.八、发挥药物(de)配伍作用：组织胺H1受体拮抗剂有使人困倦(de)副作用,与具兴奋作用(de)黄嘌呤类药物作成盐类供用,H1受体拮抗剂(de)副作用可被黄嘌呤类药物(de)中枢兴奋作用对抗,发挥了药物(de)配伍作用,苯海拉明与8-氯茶碱形成(de)茶苯拉明即为一例.第二节成盐修饰具有酸、碱性(de)药物,常需作成适当(de)盐类供用.同一种酸、碱性药物(de)不同盐类(de)特性难以预测,主要靠实践考察.选择(de)原则首先是生物有效性,兼顾原料来源、价格、结晶难易和收率,以及稳定性、吸潮性和流动性.盐类(de)稳定性（水解性）,一般取决于酸、碱性药物和碱、酸试剂(de)解离常数,解离常数大(de)酸、碱形成(de)盐类(de)稳定性高.一、盐类药物类型：1、具羧基药物(de)盐类：具羧基(de)药物酸性较强,常作成钾、钠或钙盐供用,也作成有机碱盐供临床.2、具酰亚胺基及酰脲基药物(de)盐类：具酰亚胺基及酰脲基药物(de)酸性较具羧基(de)药物低,一般作成钠盐供用.3、具磺酸基、磺酰胺基或磺酰亚胺基药物(de)盐类：具磺酸基药物(de)酸性比具羧基(de)强,一般作成碱金属盐供用；具磺酰胺基(de)药物作成其钠盐,水溶性增大,供配制液体制剂用；具磺酰亚胺基药物(de)酸性比具磺酰胺基(de)强,也作成其钠盐供用,如眼科用药磺胺醋酰钠和甜味剂糖精钠,成钠盐后,水溶性增大.4、具酚羟基及烯醇基药物(de)盐类：酸性较弱,其碱金属盐类水溶液碱性过强,一般不宜制成盐类供药用.只在个别具羟基而结构又较为特殊(de)药,才可作成钠盐供用,如造影剂碘酞钠.烯醇(de)酸性也较弱,其碱金属盐(de)碱性强,具有连烯二醇基团(de)药物(de)酸性较强,可作成钠盐供用,如维生素C与碳酸氢钠反应生成(de)维生素C钠.而且维生素C与碱性药物生成(de)盐,毒副作用一般比碱性药物(de)其它盐弱.维生素C夹竹桃霉素盐肌肉注射给药(de)刺激性比磷酸盐轻.酸性药物成盐(de)类型,按药物本身(de)结构分类,成盐修饰类型如上所述.按其盐类(de)阳离子分为两大类：(1)无机阳离子,包括钠、钾、锂、钙、锌、镁、铋、铝等,占盐类(de)90%左右.其中钾、钠、钙盐约占80%.(2)有机阳离子,包括甲氨基葡萄糖、二乙醇胺、乙二胺、胆碱、普鲁卡因、氯普卡因、二苄乙二胺、三（羟甲基）氨基甲烷和N-苄基苯乙胺等与质子结合形成(de)阳离子.5、碱性药物(de)盐类：具脂肪氨基药物(de)碱性较强,常需作成盐类供药用,如硫酸庆大霉素、硫酸卡那霉素、盐酸土霉素和盐酸金刚烷胺.具芳香氨基药物(de)碱性较弱,可与双羟萘酸形成不溶性盐,能降低毒性,延长作用时间.具氮杂环(de)药物碱性较强,需制成盐类,如磷酸哌嗪、盐酸哌替啶和硫酸奎宁.噻啶和酚嘧啶,与双羟萘酸形成不溶性盐,以适应特殊(de)要求.芳杂环胺(de)碱性较弱,仅与强酸成盐应用,如盐酸硫胺.含氮芳杂环药物也多与强酸成盐,如硝酸毛果芸香碱和盐酸左旋咪唑等.含肼基或胍基(de)碱性药物如双肼肽嗪和链霉素,作成硫酸盐.具季铵碱基药物碱性很强,稳定性差,均需作成盐类,如盐酸小蘖碱和盐酸硫胺.碱性药物盐类品种多.按其盐类(de)阴离子也分为两大类,即无机阴离子类和有机阴离子类.前类最多.由于来源与生理(de)原因,盐酸盐最多,氢卤酸盐占一半以上,硫酸盐也不少.有机阴离子为有机酸阴离子,常见(de)有枸橼酸、酒石酸、苯磺酸、泛酸、抗坏血酸等(de)阴离子.二、选择成盐试剂(de)原则：1、生成之盐应有较好(de)药理作用：试剂本身不干扰机体正常代谢、生理过程或无毒性,最好有解毒作用,盐(de)阴或阳离子为机体成分或经过代谢转化为机体成分.2、生成之盐应有适当(de)pH值：给药途径与盐类药物溶液(de)pH值有密切关系.溶液与血液(de)pH值相差过大,静脉给药时有刺激性,甚至引起静脉炎；肌肉注射,也会有刺激.盐溶液(de)pH值应尽可能为中性或近中性.口服溶液pH范围可大些.pKa和pKb大于10(de)弱酸和弱碱性药物,不宜作成盐供注射用.3、生成之盐应有良好(de)溶解性：低晶格能(de)药物,一般溶点低,水溶性良好.有机胺类药物与有机酸形成(de)盐,水溶性大；有些盐酸盐水溶性低；多羟基酸盐(de)水溶性大,可作成浓溶液.欲延效时,则应选择适当试剂以形成溶度较小(de)盐类.4、生成之盐应有高(de)稳定性：稳定性与吸潮性有关,因此要求盐类(de)吸潮性低,药物处于固态时,稳定性高,吸潮后,表面形成溶液,易发生水解、氧化及聚合等反应,致使变质.5、成盐试剂应来源广、价格低：盐类易结晶,收率高.在药理效力和理化特性基础上,再从生产角度考虑也很重要.盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、钠盐、钾盐等应用得多即如此.三、典型药物(de)成盐修饰：1、对氨基水杨酸：水溶性低(1:600),酸性较强(pKa=,服用时常引起刺激和恶心等副作用.修饰成钠、钾或钙盐,则无酸性,减轻了胃肠道副作用,而疗效保持.三种盐各有特点,钠盐较常用.2、四环素：水溶性小(1:2500),不能配制注射液.盐酸或磷酸盐(de)水溶性增大,盐酸盐稳定性较高.第三节成酯和成酰胺修饰酯类药物前体在体内转化为有生物活性(de)醇或酸而发挥作用.一、具羧基药物(de)成酯修饰：1、醇酯：常见(de)为甲醇和乙醇酯.如氟灭酸(Flufenamic Acid)对皮肤有刺激性,丁酯化修饰成为氟灭酸丁酯,刺激性消失.布洛芬(Ibuprofen)对胃肠道有刺激性,吡啶甲酯化形成布洛芬吡啶甲酯,对胃肠道刺激性改善.2、酚酯：布洛芬对胃肠道有刺激性,其愈创木酚酯则无刺激性.二、具羧基药物(de)成酰胺修饰：应用不如成酯修饰广,常用(de)胺化剂有氨、二甲胺及苯胺等.如丙戊酸钠(Sodium Valproate)为抗癫痫药,对胃肠道有刺激性,吸收快,血浓度波动大.将其羧基修饰为酰胺基,形成丙戊酰胺(Valpromide),毒性减小,吸收较慢,血浓度波动范围小.三、具羟基药物(de)成酯修饰：1、无机酸酯：磷酸和硫酸为多元酸,与醇、酚酯化成单酯后,仍保持其亲水性.氯酚多帕(Fenodopam)(de)作用时间短,将其羟基酯化,形成氯多酚多帕4',8-双硫酸氢酯(Fenoldopam 4',8-bis(hydrosulfate)),作用时间延长.具羟基(de)药物也修饰为碳酸酯以克服其缺点,如碳酸三氯乙醇4-乙酰胺基苯酯和碳酸水杨酸己酯,前者不同程度地克服了母体药物(de)某些缺点,后者比水杨酸(de)刺激性低,毒性小,吸收快.2、脂肪酸酯：从甲酸到十八酸都有应用,以乙酸最为普遍.除直链脂肪酸外,也有支链脂肪酸、取代脂肪酸.如维生素A稳定性不好,酯化形成二甲基棕榈酸维生素A酯,稳定性提高.苯丙酸19-去甲基睾丸素和环戊烷基丙酸睾丸素(de)作用时间分别较其母体长.3、二羧酸单酯：为丁二酸、邻苯二甲酸、马来酸和b,b-二甲戊二酸(de)单酯,以丁二酸单酯最常见.由于结构中保留有亲水基团,是一种增大水溶性(de)方法.二羧酸单酯除形成盐类增大水溶性外,也可与聚乙二醇形成混酯,带有亲水性聚乙氧基,也可使水溶性增大.二羧酸单酯也可与二酰基甘油酯化,改善其理化性质.酸性氨基酸单酯也有应用.4、芳酸酯：苯甲酸酯、对乙酰氨基苯甲酸酯、和磺酸苯甲酸酯等.四、具羧基药物与具羟基药物相互作用成酯修饰：利用该作用形成前药,在体内分解为两种母体药物,各自发挥其药理作用,并克服各自缺点.如贝诺酯为两种解热镇痛药乙酰水杨酸与扑热息痛所成(de)酯,毒副作用较两者为低.再如菸酸与肌醇为肝炎防治药,但吸收性均差,相互作用形成菸酸肌醇酯后,则吸收改善.五、具氨基药物成酰胺修饰：氨基酸为常用(de)酰化剂,因其本身为食物成分,无毒性,最宜选用.不同氨基酸酰化形成(de)酰胺,溶解性和水解性不同,可根据需要进行选择.脂肪酸也是常用(de)酰胺化试剂,又以低级脂肪酸应用最多,如甲酸和乙酸及丁二酸等.芳酸也是常用(de)酰胺化试剂,如苯甲酸、邻苯二甲酸等.第四节其他修饰一、氨甲化修饰：利用Mannich反应,将药物氨甲化,形成Mannich碱,以改善药物(de)理化性质.二、醚化修饰：甾体抗炎药与葡萄糖形成葡萄糖甙,可定位作用于结肠.因结肠细菌产生葡萄糖甙酶,使甙分解生成甾体药物而产生药效.三、药物分子(de)开环和环化修饰：将药物分子作成其开环或环化物供用,开环或环化物进入机体后,再闭环或开环形成母体药物而发挥作用。
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要点1、药物结构修饰的常用方法有：
一、酯化和酰胺化
二、成盐
三、成环和开环
要点2、修饰方法和修饰部位
一、酯化和酰胺化
1.具有羧酸基(-COOH) 的药物的修饰：
例：贝诺酯
既是羧基酯化，又是羟基酯化
2.具羟基(-OH)药物，修饰方法，以羧酸化合物进行酯化
例：维生素A(E)做成维生素A(E) 醋酸酯 3.含氨基(-NH2)药物的修饰
以含羧基的化合物进行酰胺化
例：对氨基水杨酸氨基的酰化
二、成盐修饰
修饰的作用：降低刺激，增加溶解度
酸性的多数制成钠盐
羧酸类、磺酸类、磺酰胺类、磺酰亚胺类、酰亚胺类、酰脲类、酚类、烯醇类碱性的可制成盐酸盐硫酸盐
脂肪胺类、含氮杂环和含氮芳杂环类
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