蛋白质入核转运机制
26432377_肿瘤相关蛋白分子核转运机制研究进展
综㊀㊀述㊀基金项目:国家自然科学基金(Ｎｏ.８２００２９７１)㊀作者简介:张艺新ꎬ女ꎬ研究方向:肿瘤药理学ꎬＥ－ｍａｉｌ:１１３４８０８６２５＠ｑｑ.ｃｏｍ㊀通信作者:陈真ꎬ女ꎬ博士研究生ꎬ教授ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:药理学ꎬＴｅｌ:０２５－８３２７１１８１ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｃｚｃｐｕ＠１６３.ｃｏｍ肿瘤相关蛋白分子核转运机制研究进展张艺新１ꎬ戴蓓英２ꎬ杨勇３ꎬ陈真１(１.中国药科大学药学院ꎬ江苏南京２１１１９８ꎻ２.中国药科大学药物科学研究院ꎬ江苏南京２１１１９８ꎻ３.中国药科大学基础医学与临床药学学院ꎬ江苏南京２１１１９８)摘要:信号分子的核转运是多种信号传导通路的基础ꎮ肿瘤的发生和发展常与多种信号蛋白异常的亚细胞定位相关ꎬ因此阐明肿瘤相关蛋白的核转运机制对于研究肿瘤的发病机制和开发新的疗法至关重要ꎮ本文介绍了核转运系统的基本组成ꎬ并对多种重要的肿瘤相关蛋白的核转运机制进行综述ꎮ关键词:肿瘤相关蛋白分子ꎻ核转运ꎻ核转运系统ꎻ分子机制中图分类号:Ｒ７３０.２３１㊀文献标识码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２１)１０－０６６８－００５ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２１.１０.０１０Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓＺＨＡＮＧＹｉｘｉｎ１ꎬＤＡＩＢｅｉｙｉｎｇ２ꎬＹＡＮＧＹｏｎｇ３ꎬＣＨＥＮＺｈｅｎ１(１.ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１１１９８ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１１１９８ꎬＣｈｉｎａꎻ３.ＳｃｈｏｏｌｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｙꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１１１９８ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｔｈｅｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｏｆｓｉｇｎａｌｍｏｌｅｃｕｌｅｓｉｓｔｈｅｂａｓｉｓｏｆｍａｎｙｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎｐａｔｈｗａｙｓ.Ｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｕｍｏｒｓａｒｅｏｆｔｅｎｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅａｂｎｏｒｍａｌｓｕｂｃｅｌｌｕｌａｒｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆａｖａｒｉｅｔｙｏｆｓｉｇｎａｌｐｒｏｔｅｉｎｓ.Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅꎬｅｌｕｃｉｄａｔｉｎｇｔｈｅｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｔｕｍｏｒ－ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓｉｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒｓｔｕｄｙｉｎｇｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｔｕｍｏｒｓａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇｎｅｗｔｈｅｒａｐｉｅｓ.Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄｔｈｅｂａｓｉｃｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｏｆｔｈｅｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｓｙｓｔｅｍａｎｄｒｅｖｉｅｗｅｄｔｈｅｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｍａｎｙｉｍｐｏｒｔａｎｔｔｕｍｏｒ－ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:Ｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎꎻＮｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔꎻＮｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｓｙｓｔｅｍꎻＭｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍ㊀㊀细胞的生命活动基于错综复杂的信号传导ꎬ其中多种信号分子的传导依赖于正常运转的核转运系统(ｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｓｙｓｔｅｍꎬＮＴＳ)ꎬ如转录因子入核调控下游靶基因的表达以及靶基因产物出核发挥功能等ꎮ研究表明ꎬ核转运异常会导致某些信号通路的持续激活或抑制ꎬ进而导致包括肿瘤在内的多种疾病的发生ꎮ肿瘤的发生和发展常与多种信号蛋白异常的亚细胞定位相关ꎬ阐明信号蛋白的核转运机制对于研究肿瘤发生发展过程至关重要ꎮ１㊀核转运系统的组成以及核转运机制核转运系统主要由核孔复合体(ｎｕｃｌｅａｒｐｏｒｅｃｏｍｐｌｅｘꎬＮＰＣ)和核转运受体(ｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｒｅｃｅｐｔｏｒｓꎬＮＴＲ)组成ꎬ可允许分子量大于４０ｋＤａ的大分子物质进行选择性的核－质交换ꎮＮＰＣ是镶嵌在核膜上的一种运输通道ꎬ由３０多种核孔蛋白(ｎｕｃｌｅｏｐｏｒｉｎｓꎬＮＵＰ)分别构成胞质纤丝㊁胞质环㊁核质环㊁核篮等ＮＰＣ亚结构[１]ꎮ约三分之一的ＮＵＰｓ都含有苯丙氨酸－甘氨酸(ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ－ｇｌｙｃｉｎｅꎬＦＧ)重复域ꎬ该结构域可延伸至核孔的中央通道ꎬ用于构建选择性相关的网状结构[１－２]ꎮＮＴＲ主要由核蛋白－β(ｋａｒｙｏｐｈｅｒｉｎ－β)超家族组成ꎬ其中１０个参与核输入如ｉｍｐｏｒｔｉｎｓꎬ７个参与核输出如ｅｘｐｏｒｔ￣ｉｎｓꎬ２个参与双向转运ꎬ以及１个尚未鉴定的蛋白[３－４]ꎮ通常ꎬｉｍｐｏｒｔｉｎ－α可识别货物蛋白的核定位序列(ｎｕｃｌｅａｒｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅꎬＮＬＳ)并与之结合ꎬ然后与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－β结合形成 ＮＬＳ/ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α/ｉｍｐｏｒｔｉｎ－β 三聚体[５]ꎮ此外ꎬｉｍｐｏｒｔｉｎ－β也可直接与ＮＬＳ序列结合ꎬ而不依赖于ｉｍｐｏｒｔｉｎ－αꎮ在这两种情况下ꎬｉｍｐｏｒｔｉｎｓ和货物蛋白复合体均可与ＮＵＰ的ＦＧ重复域结合并通过ＮＰＣ进入核内ꎬ然后与Ｒａｎ－ＧＴＰ[Ｒａｎ(ｒａｓ－ｒｅｌａｔｅｄｎｕｃｌｅａｒｐｒｏｔｅｉｎ)ｉｎｃｏｍｐｌｅｘｗｉｔｈＧＴＰ]结合ꎬ从而使货物蛋白与ｉｍｐｏｒｔｉｎｓ解离ꎬ随后ｉｍｐｏｒｔｉｎｓ可与Ｒａｎ结合ꎬ通过其特定的核输出受体ｅｘｐｏｒｔｉｎ－２重新穿梭至胞质内[６]ꎬ以进行下一次的核转运ꎮ值得注意的是ꎬ有些蛋白可直接与ＮＵＰ结合并转运至核内ꎬ而不依赖于ＮＴＲꎬ如β－ｃａｔｅｎｉｎ㊁ＳＭＡＤｓ等[７]ꎮ在出核转运过程中ꎬ货物蛋白可通过其核输出序列(ｎｕｃｌｅａｒｅｘｐｏｒｔｓｅｑｕｅｎｃｅꎬＮＥＳ)与ｅｘｐｏｒｔｉｎｓ和Ｒａｎ－ＧＴＰ在核内形成三聚体ꎬ通过扩散作用出核ꎮ到达胞质后ꎬＧＴＰ被水解成ＧＤＰꎬ货物蛋白被释放至胞质内[５ꎬ８]ꎮ２ 肿瘤相关信号分子的核转运机制２.１㊀ｐ５３信号通路㊀ｐ５３是一种肿瘤抑制蛋白ꎬ可通过调控细胞周期㊁细胞凋亡㊁ＤＮＡ损伤修复等避免癌变的发生ꎬ因此其被称为 基因组守护者 ꎮ临床上约５０％的肿瘤患者都存在ｐ５３的突变[９]ꎮｐ５３中ＮＬＳ的泛素化可阻碍其与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α３结合ꎬ并抑制其向核内转运ꎬ滞留在胞质内的ｐ５３可被蛋白酶体降解ꎬ使得ｐ５３维持在较低的表达水平ꎮ在ＤＮＡ损伤㊁癌基因异常激活等应激条件下ꎬｐ５３泛素化水平降低ꎬ从而导致其ＮＬＳ与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α３结合[１０]ꎬ促进ｐ５３向核内转运ꎬ入核的ｐ５３可形成四聚体ꎬ使其ＮＥＳ被包裹在内ꎬ并导致其不能与ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１结合而被滞留在核内[１１]ꎬ从而持续激活下游信号通路ꎮ综上ꎬ早期ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α３介导的ｐ５３主动转运增强以及后期ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１介导的ｐ５３核输出受阻均与ＤＮＡ损伤㊁癌基因异常激活等应激反应相关[１２]ꎮ此外ｐ５３/ＭＤＭ２调节因子ＲＹＢＰ的亚细胞定位对于ｐ５３功能的发挥十分重要[１３]ꎮＴａｎ等[１３]的研究表明ꎬ野生型ＲＹＢＰ主要定位于核内ꎬ将其ＮＬＳ进行突变后ꎬＲＹＢＰ则主要定位于胞质内ꎮ胞质定位的ＲＹＢＰ突变体可显著抑制ＭＤＭ２介导的ｐ５３泛素化ꎬ从而抑制ｐ５３的降解并促使其向核内转运ꎮ因此ꎬ相比于野生型ＲＹＢＰꎬ定位于胞质的ＲＹＢＰ突变体可显著抑制细胞增殖并诱导其凋亡ꎬ这将为临床肿瘤的治疗提供新的思路[１３]ꎮ核转运复合体除了可以介导ｐ５３的核转运之外ꎬ还参与调控ｐ５３靶基因的表达ꎬ但这种功能不依赖于核转运过程ꎮ例如ｅｘｐｏｒｔｉｎ－２可以与ｐ５３靶基因(如ＴＰ５３－ＡＩＰ)的启动子结合ꎬ从而诱导其表达[１４]ꎮ此外ꎬ靶向ＲＮＡｉ筛选结果显示ꎬＮＵＰ９８可通过与ｐ２１[１５](ＣＤＫＮ１Ａꎬｐ５３下游的细胞周期调控因子[１６])ｍＲＮＡ的３ᶄＵＴＲ区结合ꎬ从而在转录后水平调节ｐ２１的表达ꎬ避免ｐ２１被外泌体降解ꎮｐ２１在肿瘤生物学方面具有复杂的作用ꎬ既可抑制肿瘤的生长ꎬ但是在ｐ５３缺失的情况下又能促进肿瘤细胞的增殖ꎮ其复杂的生物学功能与多种决定因素相关ꎬ其中就包括ｐ２１的亚细胞定位[１７－１８]ꎮ作为ｐ５３的下游靶基因ꎬ核内的ｐ２１通过其对细胞周期的调控作用抑制肿瘤细胞的增殖[１７－１９]ꎬ但是胞质内的ｐ２１可通过抑制ｐｒｏ－ｃａｓｐａｓｅ３㊁ｃａｓｐａｓｅ８ꎬ以及ｃａｓｐａｓｅ１０发挥抗凋亡作用ꎬ因此胞质内的ｐ２１具有致癌性并可导致较差的预后[１７－１９]ꎮＥｘｐｏｒｔｉｎ－１可介导ｐ２１的核输出[２０]ꎬ因此ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１的过表达可促进ｐ２１在胞质中的积累ꎬ从而发挥其促癌作用ꎮ２.２㊀ＷＮＴ/β－ｃａｔｅｎｉｎ信号通路㊀ＣＴＮＮＢ１外显子３的错义突变常会导致ＷＮＴ级联信号的异常激活ꎮ在这一过程中ꎬβ－ｃａｔｅｎｉｎ在核内积聚ꎬ并与淋巴增强因子(ＬＥＦ)/Ｔ细胞因子(ＴＣＦ)相互作用ꎬ驱动ＭＹＣ㊁ＣＣＮＤ１等促癌基因的表达[２１－２２]ꎬ从而促进肝癌的发生ꎮ由于β－ｃａｔｅｎｉｎ不含有ＮＬＳꎬ因此其核转运不依赖于ＮＴＲ和Ｒａｎ－ＧＴＰ[７]ꎬ而是通过直接与ＮＵＰ６２㊁ＮＵＰ９８㊁ＮＵＰ１５３㊁ＮＵＰ３５８结合并向核内转运[２３]ꎮ截短体实验表明ꎬβ－ｃａｔｅｎｉｎ通过其Ｃ端以及ＡＲＭ重复序列(Ａｒｍａｄｉｌｌｏｒｅｐｅａｔｓ)与ＮＵＰ结合被转运至核内[２４]ꎬ同样该区域可与Ｒａｎ－ＢＰ３结合介导β－ｃａｔｅｎｉｎ的出核转运[２４－２５]ꎮ尽管Ｒａｎ－ＢＰ３是ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１的辅助因子ꎬ但是β－ｃａｔｅｎｉｎ的核输出并不依赖于ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１[２５]ꎮ综上所述ꎬβ－ｃａｔｅｎｉｎ的入核和出核转运均不依赖于ＮＴＲꎮ２.３㊀ＮＦ－κＢ信号通路㊀ＮＦ－κＢ信号通路在炎症和免疫反应中发挥重要作用ꎬ并且与炎症相关型肿瘤的发生和发展密切相关ꎮＮＦ－κＢ作为转录因子可激活下游靶基因从而调控细胞增殖㊁凋亡㊁分化㊁应激和免疫应答等细胞活动[２６]ꎮＮＦ－κＢ是由ｐ５０㊁ｐ５２㊁ｐ６５(ＲＥＬＡ)㊁ｃ－ＲＥＬ㊁ＲＥＬＢ５种亚基两两组合形成的二聚体ꎬ多数情况下是由ｐ５０和ｐ６５组成异二聚体[２６]ꎮＩκＢｓ(如ＩκＢα㊁ＩκＢβ)是ＮＦ－κＢ的抑制剂ꎬ其通过与ＮＦ－κＢ结合从而阻碍ＮＦ－κＢ的ＮＬＳ序列与ＮＴＲ结合ꎬ从而将ＮＦ－κＢ阻滞在胞质内[２７]ꎮ当细胞受胞外信号刺激后ꎬＩκＢ激酶复合体使ＩκＢ磷酸化ꎬ随后导致其泛素化并被蛋白酶体降解ꎬ从而暴露ＮＦ－κＢ的ＮＬＳꎬ随后ＮＦ－κＢ可迅速被转运至核内ꎬ诱导相关基因的表达[２７]ꎮＴＮＦ－α可诱导ＮＦ－κＢ(ｐ５０/ｐ６５)向核内转运[２７]ꎬ该转运过程由ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α３以及ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α４介导ꎮ此外ꎬＮＦ－κＢ亚基与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α的结合具有特异性ꎬ如ｐ５２可直接与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α３㊁ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α４㊁ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α５㊁ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α６结合ꎻｃ－ＲＥＬ可与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α５㊁ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α６㊁ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α７结合ꎻＲＥＬＢ可与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α５㊁ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α６结合[２７]ꎮ值得注意的是ꎬＮＦ－κＢ二聚体与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α结合的特异性仅取决于其中一个亚基ꎬ如ＲＥＬＢ介导ｐ５２/ＲＥＬＢ二聚体与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α的结合ꎬｐ５２则介导ｐ５２/ｐ６５二聚体与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α的结合[２８]ꎮＮＦ－κＢ不仅可与ＮＴＲ结合ꎬ同时还可与ＮＵＰ８８相互作用ꎮ过表达的ＮＵＰ８８可抑制ＮＦ－κＢ的核输出ꎬ从而导致其在核内积聚[２９－３１]ꎮ２.４㊀Ｒａｓ/ＭＡＰＫ和ＰＩ３Ｋ/ＡＫＴ信号通路㊀受体酪氨酸激酶(ＲＴＫ)如胰岛素样生长因子受体(ＩＧＦ－Ｒ１)ꎬ可通过Ｒａｓ/Ｒａｆ/ＭＥＫ/ＥＲＫ信号通路促进细胞增殖和存活ꎬ亦可通过ＰＩ３Ｋ/ＡＫＴ信号通路促进蛋白质的合成以及葡萄糖代谢ꎬ最终发挥促肿瘤作用[３２]ꎮ细胞外信号调节激酶(ＥＲＫ１/２)的亚细胞定位对于Ｒａｓ/Ｒａｆ/ＭＥＫ/ＥＲＫ激酶级联反应至关重要ꎮ在生理条件下ꎬＭＥＫ１/２可将ＥＲＫ１/２锚定在细胞质中[３３]ꎮ当接受外界刺激后ꎬＭＥＫ１/２对于ＥＲＫ１/２的磷酸化修饰导致其构象发生改变并与ＭＥＫ１/２亚基分离ꎬ随后ｉｍｐｏｒｔｉｎ－７识别ＥＲＫ１/２激酶插入区中磷酸化的ＳＰＳ(Ｓｅｒ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ)基序[３４]ꎬ从而将ＥＲＫ１/２转运至核内而不依赖于ｉｍｐｏｒｔｉｎ－αꎮ也有研究证明ＥＲＫ２可通过ＮＴＲ依赖的方式入核[３５－３６]ꎬ其核输出依赖于ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１[３７]ꎮ胞质内Ｃａ２＋浓度也可影响ＥＲＫ２的亚细胞定位ꎬ高浓度的Ｃａ２＋可增加ＥＲＫ２与ＮＵＰ１５３的结合ꎬ使ＥＲＫ２滞留在核膜上从而抑制其向核内转运[３８]ꎮ在ＰＩ３Ｋ/ＡＫＴ信号通路中ꎬ磷酸化的ＡＫＴ可抑制ＴＳＣ１和ＴＳＣ２ꎬ从而激活ｍＴＯＲＣ１ꎮ激活的ｍＴＯＲＣ１对真核细胞翻译起始因子(ｅＩＦ４Ｅ)结合蛋白(４Ｅ－ＢＰｓ)进行磷酸化修饰ꎬ使其与ｅＩＦ４Ｅ分离ꎮ游离的ｅＩＦ４Ｅ可使ＮＰＣ胞质侧的成分发生重排ꎬ从而促进ｅＩＦ４Ｅ下游靶基因ｍＲＮＡ(如ＣｙｃｌｉｎＤ１㊁ｃ－ＭＹＣ㊁ＭＤＭ２)向胞质内转运并翻译成蛋白质[３９－４０]ꎮ有研究表明ꎬ在上述过程中ꎬｅＩＦ４Ｅ可促进Ｒａｎ－ＢＰ１以及ＤＤＸ１９的表达ꎬ抑制ＮＵＰ３５８/Ｒａｎ－ＢＰ２表达ꎬ并能使ＮＵＰ２１４重新定位ꎮ相反ꎬＮＵＰ３５８/Ｒａｎ－ＢＰ２过表达可抑制ｅＩＦ４Ｅ靶基因ｍＲｎａ的核输出ꎬ从而阻止肿瘤恶化[４０]ꎮ２.５㊀ＪＡＫ/ＳＴＡＴ信号通路㊀ＪＡＫ/ＳＴＡＴ信号通路可介导多种细胞因子ꎬ如表皮生长因子(ＥＧＦ)㊁粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(ＧＭ－ＣＳＦ)㊁白介素(ＩＬ)㊁干扰素(ＩＮＦ)等的信号传导ꎬ从而参与调节细胞增殖㊁分化㊁免疫等重要的生物学过程ꎮＪＡＫ/ＳＴＡＴ信号通路在多种血液瘤和实体瘤中均处于持续激活状态[４１]ꎮ当上述细胞因子与胞膜上相应的受体结合时ꎬ后者形成二聚体ꎬ从而激活胞内的酪氨酸激酶(ＪＡＫ)ꎮ活化的ＪＡＫ可使转录因子ＳＴＡＴ磷酸化并形成二聚体ꎬ随后被转运至核内ꎬ从而调节下游靶基因的表达ꎮＳＴＡＴ１和ＳＴＡＴ３可以较高的亲和力直接与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α５结合[４２]ꎬ同时ＳＴＡＴ３与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α７也存在较弱的相互作用ꎬ而ＳＴＡＴ５ａ以及ＳＴＡＴ５ｂ则不与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α结合[４３]ꎮＲｉｋｕ等[４２]的研究表明ꎬＳＴＡＴ１与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α５的结合依赖于ＳＴＡＴ１ＤＮＡ结合域中４１０~４１３位的氨基酸ꎮＳＴＡＴ３与ｉｍ￣ｐｏｒｔｉｎ－α５的结合则依赖于ＳＴＡＴ３中２１４和２１５位的精氨酸ꎬ其４１４和４１７位的精氨酸虽不直接参与ＳＴＡＴ３与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α５的结合ꎬ但对于维持ＳＴＡＴ３二聚体的构象至关重要[４３]ꎮ在出核转运方面ꎬＳＴＡＴ１中４００~４０９位氨基酸ꎬ以及其卷曲螺旋结构域中３０２~３１４位的氨基酸均可充当ＮＥＳ与ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１结合ꎬ从而促进ＳＴＡＴ１向胞质内转运[４２ꎬ４４]ꎮ值得注意的是ＳＴＡＴ１４００~４０９位的ＮＥＳ与其４１０~４１３位的ＮＬＳ相邻ꎬ因此ＳＴＡＴ１中ＮＥＳ的突变不仅能影响其与ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１的结合ꎬ同时也可能干扰其ＮＬＳ与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α５的相互结合[４２]ꎮ２.６㊀ＴＧＦ－β信号通路㊀ＴＧＦ－β超家族配体与ＴＧＦ－β受体Ⅱ结合ꎬ后者可催化Ⅰ型受体的丝氨酸残基磷酸化并使其活化ꎬ活化的Ⅰ型受体可使ＳＭＡＤ蛋白磷酸化并转运至核内ꎬ从而与核内的其他辅因子一起调节靶基因的转录[４５]ꎮ由于ＴＧＦ－β信号通路通常会抑制细胞的生长ꎬ因此该通路的失活可促进肿瘤的发生和发展[４５]ꎮ此外ꎬＴＧＦ－β受体和ＳＭＡＤ蛋白的突变在肿瘤中均有报道[４５]ꎮＴＧＦ－β诱导的ＳＭＡＤ２㊁３磷酸化可降低其与ＳＡＲＡ(定位于细胞质的ＳＭＡＤ保留因子)的结合ꎬ从而促使其向核内转运[４６]ꎬ但是ＳＭＡＤ２㊁３的入核转运并不依赖于该磷酸化过程[４６]ꎮＳＭＡＤ２㊁３的ＭＨ２结构域含有３个疏水口袋ꎬ该疏水口袋可与ＣＡＮ/ＮＵＰ２１４㊁ＮＵＰ１５３的ＦＧ重复域结合ꎬ从而促进ＳＭＡＤ２㊁３的入核转运[４６]ꎮ虽然ＳＭＡＤ２的核转运不依赖于ＮＴＲꎬ但是ｉｍｐｏｒｔｉｎ－β可通过与ＣＡＮ/Ｎｕｐ２１４的竞争性结合抑制ＳＭＡＤ２向核内转运[４７]ꎮ磷酸酶ＰＰＭ１Ａ可将ｐ－ＳＭＡＤ２㊁３去磷酸化ꎬ以促进ＲａｎＢＰ３与ＳＭＡＤ２㊁３的结合ꎬ从而促进ＳＭＡＤ２㊁３的出核转运[４８]ꎮＳＭＡＤ蛋白家族包括Ｒ－ＳＭＡＤ㊁Ｃｏ－ＳＭＡ㊁Ｉ－ＳＭＡＤ３个亚家族ꎬ分别为ＳＭＡＤ１－９[４９]ꎮ与ＳＭＡＤ２㊁３相似ꎬＳＭＡＤ４的入核转运同样不依赖于ＮＴＲꎬ是由ＣＡＮ/ＮＵＰ２１４以及ＮＵＰ１５３介导的ꎬ但是该过程不受ＳＡＲＡ的影响[４６]ꎮＳＭＡＤ４的出核转运依赖于ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１ꎮ磷酸化的ＳＭＡＤ２㊁３或其他转录辅助因子可通过与ＳＭＡＤ４结合ꎬ从而干扰ＳＭＡＤ４与ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１的相互作用ꎬ导致ＳＭＡＤ４在细胞核中积聚[４６]ꎮ２.７㊀人端粒酶催化亚基(ｈＴＥＲＴ)㊀端粒是真核染色体末端的核蛋白复合物ꎬ对于维持染色体的完整性至关重要ꎮ高度保守的端粒ＤＮＡ在每次复制后都会缩短ꎬ当端粒缩短至一定程度ꎬ细胞则停止分裂ꎮ因此ꎬ端粒的长短和稳定性决定了细胞的寿命ꎬ并与细胞的衰老和癌变密切相关[５０]ꎮ染色体末端端粒重复序列的从头合成需要端粒酶的催化ꎬ该酶在成人体细胞中不表达ꎬ但肿瘤细胞可通过激活端粒酶的表达来躲避 端粒危机 ꎬ从而获得永生化ꎮ肿瘤细胞内端粒酶的活化依赖于人端粒酶催化亚基(ｈＴＥＲＴ)的入核转运ꎮ有研究表明ꎬ在ｈＴＥＲＴ的２２２~２２４位以及２３６~２４０位的氨基酸可作为其ＮＬＳꎬ同时ꎬ这两个ＮＬＳ之间的２２７位丝氨酸的磷酸化对于ｈＴＥＲＴ的入核转运也是必需的[５１]ꎮＮＬＳ的磷酸化可导致ｈＴＥＲＴ构象改变并暴露其ＮＬＳ[５１－５２]ꎬ后者可与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α１㊁３㊁５以及ｉｍｐｏｒｔｉｎ－β结合ꎬ并以Ｒａｎ依赖的方式将ｈＴＥＲＴ转运至核内[５１]ꎮ其次ꎬｈＴＥＲＴ磷酸化导致的构象转换也可能暴露其与其他因子结合的位点ꎬ例如ꎬＡＫＴ激酶对ｈＴＥＲＴ的磷酸化可促进ｈＴＥＲＴ与ＮＦ－κＢｐ６５亚基的结合ꎬ二者结合后可迅速转移至核内ꎬ从而激活端粒酶并使端粒得到延长[５３]ꎮｈＴＥＲＴ９７０－９８１位的ＮＥＳ通过与ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１结合从而将ｈＴＥＲＴ转运至胞质内[５４]ꎮ有研究表明ꎬ１４－３－３蛋白可通过其Ｃ端与ｈＴＥＲＴ的Ｃ端结合ꎬ抑制ｈＴＥＲＴ的ＮＥＳ与ｅｘ￣ｐｏｒｔｉｎ－１的结合ꎬ从而抑制ｈＴＥＲＴ向核外转运[５４]ꎮ２.８㊀ＪＮＫ/ｃ－Ｊｕｎ信号通路㊀ＪＮＫ可被多种细胞因子(如肿瘤坏死因子α㊁白介素－１㊁表皮生长因子)㊁应激条件(如氧化损伤ꎬ电离辐射)等多种因素激活并转运至核内ꎬ核内的ＪＮＫ可调节包括ｃ－Ｊｕｎ在内的多种转录因子的活性ꎬ转录因子ｃ－Ｊｕｎ可通过激活其下游靶基因从而调控肿瘤的发生和发展[５５]ꎮ在肿瘤中ꎬ异常激活的ｃ－Ｊｕｎ可使ＰＩ３Ｋ㊁ＥＲＫ介导的增殖相关通路持续活化[５６]ꎬ并可使ｐ５３㊁Ｂｃｌ－２介导的凋亡通路受阻ꎬ从而加速肿瘤的生长ꎮ在此过程中ꎬｃ－Ｊｕｎ的活化依赖于其在细胞核中的定位ꎬ因此ｃ－Ｊｕｎ在细胞核中的异常积累是导致肿瘤发生和发展的重要因素ꎮｃ－Ｊｕｎ有两种入核方式ꎮ首先ꎬ它可通过其２７３~２７６位的ＮＬＳ与多种ＮＴＲ(如ｉｍｐｏｒｔｉｎ－５㊁ｉｍｐｏｒｔｉｎ－７㊁ｉｍｐｏｒｔｉｎ－８㊁ｉｍｐｏｒｔｉｎ－９㊁ｉｍｐｏｒｔｉｎ－１３㊁ｉｍｐｏｒｔｉｎ－β和ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎ)结合ꎬ并以Ｒａｎ依赖的方式转运至核内ꎬ这使得ｃ－Ｊｕｎ的核转运不依赖于某种特定的ＮＴＲꎬ从而确保其能稳定地转运至核内发挥作用[５７]ꎮ但是ｉｍｐｏｒｔｉｎ－α会抑制ｃ－Ｊｕｎ向核内转运[５８]ꎮ值得注意的是ꎬ在ＮＬＳ中ꎬ２７３和２７５位氨基酸的突变会显著降低ｃ－Ｊｕｎ与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－５㊁ｉｍｐｏｒｔｉｎ－９㊁ｉｍｐｏｒｔｉｎ－１３以及ｉｍｐｏｒｔｉｎ－β的结合ꎬ而几乎不影响其与ｉｍｐｏｒｔｉｎ－７或ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎ的结合[５８]ꎮ其次ꎬｃ－Ｊｕｎ可通过 搭载 机制转运至核内ꎮｃ－Ｊｕｎ可与其他含有碱性亮氨酸拉链的内源性蛋白(如ｃ－Ｆｏｓ)形成异源二聚体ꎬ然后通过这些蛋白的ＮＬＳ与ｉｍｐｏｒｔｉｎｓ结合ꎬ从而转运至核内[５７－５８]ꎮ这些异二聚体在通过ＮＰＣ时可能需要多种转运蛋白的参与[７３]ꎮ有研究表明ꎬｃ－Ｊｕｎ的入核不依赖于ＪＮＫ介导的磷酸化以及二者的相互作用[５７]ꎮ但是ꎬｃ－Ｊｕｎ与ＪＮＫ的结合可促进ＪＮＫ向核内转运[５７]ꎮｃ－Ｊｕｎ在核内的积累不依赖于其ＤＮＡ结合能力ꎬ其核输出也不依赖于ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１[５７]ꎮ３ 总结与展望以往对肿瘤发生发展的机制研究ꎬ大多集中在信号蛋白的异常表达或基因的异常转录上ꎬ而较少关注蛋白在亚细胞定位方面的差异ꎮ本文着重介绍了８种经典的肿瘤相关蛋白的核转运机制ꎬ这将有助于了解肿瘤发生和发展的机制ꎬ并对肿瘤治疗及预后评估至关重要ꎮ未来需要进一步的研究来阐明核转运蛋白作为诊断㊁预后标志物ꎬ以及临床治疗靶标的潜力ꎮ参考文献:[１]㊀ＢＥＣＫＭꎬＨＵＲＴＥ.Ｔｈｅｎｕｃｌｅａｒｐｏｒｅｃｏｍｐｌｅｘ:Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｉｔｓｆｕｎｃｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｉｎｓｉｇｈｔ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２０１７ꎬ１８(２):７３－８９.[２]ＨÜＬＳＭＡＮＮＢＢꎬＬＡＢＯＫＨＡＡＡꎬＧÖＲＬＩＣＨＤ.Ｔｈｅｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｏｆｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄｎｕｃｌｅａｒｐｏｒｅｓｐｒｏｖｉｄｅｓｄｉｒｅｃｔｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒｔｈｅｓｅｌｅｃ￣ｔｉｖｅｐｈａｓｅｍｏｄｅｌ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１２ꎬ１５０(４):７３８－７５１.[３]ＫＩＭＵＲＡＭꎬＩＭＡＭＯＴＯＮ.ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＳｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｔｈｅＩｍｐｏｒｔｉｎ－βＦａｍｉｌｙ－ＤｅｐｅｎｄｅｎｔＮｕｃｌｅｏｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃＴｒａｎｓｐｏｒｔＰａｔｈｗａｙｓ[Ｊ].Ｔｒａｆｆｉｃꎬ２０１４ꎬ１５(７):７２７－７４８.[４]ＰＵＭＲＯＹＲＡꎬＣＩＮＧＯＬＡＮＩＧ.Ｄｉｖｅｒｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｉｍｐｏｒｔｉｎ－αｉｓｏ￣ｆｏｒｍｓｉｎｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇａｎｄｄｉｓｅａｓｅｓｔａｔｅｓ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＪꎬ２０１５ꎬ４６６(１):１３－２８.[５]ＭＯＲＡꎬＷＨＩＴＥＭＡꎬＦＯＮＴＯＵＲＡＢＭＡ.Ｎｕｃｌｅａｒｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇｉｎｈｅａｌｔｈａｎｄｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＣｕｒｒＯｐｉｎＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２０１４ꎬ２８(１):２８－３５. [６]ＫＵＴＡＹＵꎬＢＩＳＣＨＯＦＦＦＲꎬＫＯＳＴＫＡＳꎬｅｔａｌ.Ｅｘｐｏｒｔｏｆｉｍｐｏｒｔｉｎａｌｐｈａｆｒｏｍｔｈｅｎｕｃｌｅｕｓｉｓｍｅｄｉａｔｅｄｂｙａｓｐｅｃｉｆｉｃｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｆａｃｔｏｒ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ１９９７ꎬ９０(６):１０６１－１０７１.[７]ＷＡＧＳＴＡＦＦＫＭꎬＪＡＮＳＤＡ.Ｉｍｐｏｒｔｉｎｓａｎｄｂｅｙｏｎｄ:Ｎｏｎ－ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ[Ｊ].Ｔｒａｆｆｉｃꎬ２００９ꎬ１０(９):１１８８－１１９８. [８]ＷＥＮＴＥＳＲꎬＲＯＵＴＭＰ.Ｔｈｅｎｕｃｌｅａｒｐｏｒｅｃｏｍｐｌｅｘａｎｄｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔ[Ｊ].ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂＰｅｒｓｐｅｃｔＢｉｏｌꎬ２０１０ꎬ２(１０):ａ０００５６２.[９]ＢＹＫＯＶＶＪＮꎬＥＲＩＫＳＳＯＮＳＥꎬＢＩＡＮＣＨＩＪꎬｅｔａｌ.Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｍｕｔａｎｔｐ５３ｆｏｒｅｆｆｉｃｉｅｎｔｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒꎬ２０１８ꎬ１８(２):８９－１０２.[１０]ＭＡＲＣＨＥＮＫＯＮＤꎬＨＡＮＥＬＷꎬＬＩＤꎬｅｔａｌ.Ｓｔｒｅｓｓ－ｍｅｄｉａｔｅｄｎｕｃｌｅａｒｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｐ５３ｉｓｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎａｎｄｉｍ￣ｐｏｒｔｉｎ－α３ｂｉｎｄｉｎｇ[Ｊ].ＣｅｌｌＤｅａｔｈａｎｄＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎꎬ２０１０ꎬ１７(２):２５５－２６７.[１１]ＳＴＯＭＭＥＬＪＭꎬＭＡＲＣＨＥＮＫＯＮＤꎬＪＩＭＥＮＥＺＧＳꎬｅｔａｌ.Ａｌｅｕｃｉｎｅ－ｒｉｃｈｎｕｃｌｅａｒｅｘｐｏｒｔｓｉｇｎａｌｉｎｔｈｅｐ５３ｔｅｔｒａｍｅｒｉｚａｔｉｏｎｄｏ￣ｍａｉｎ:ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｓｕｂｃｅｌｌｕｌａｒｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄｐ５３ａｃｔｉｖｉｔｙｂｙＮＥＳｍａｓｋｉｎｇ[Ｊ].ＥＭＢＯＪꎬ１９９９ꎬ１８(６):１６６０－１６７２.[１２]ＭＡＲＩＮＥＪＣ.Ｐ５３ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ:Ｔｈｅｉｍｐｏｒｔａｎｃｅｏｆｎｕｃｌｅａｒｉｍｐｏｒｔ[Ｊ].ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｆｆｅｒꎬ２０１０ꎬ１７(２):１９１－１９２.[１３]ＴＡＮＫꎬＺＨＡＮＧＸꎬＣＯＮＧＸꎬｅｔａｌ.ＴｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒＲＹＢＰｈａｒｂｏｒｓｔｈｒｅｅｎｕｃｌｅａｒｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｓｉｇｎａｌｓａｎｄｉｔｓｃｙｔｏｐｌａｓｍ－ｌｏｃａｔｅｄｍｕｔａｎｔｅｘｅｒｔｓｍｏｒｅｐｏｔｅｎｔａｎｔｉ－ｃａｎｃｅｒａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｔｈａｎｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇｗｉｌｄｔｙｐｅ[Ｊ].ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌꎬ２０１７(２９):１２７－１３７.[１４]ＴＡＮＡＫＡＴꎬＯＨＫＵＢＯＳꎬＴＡＴＳＵＮＯＩꎬｅｔａｌ.ｈＣＡＳ/ＣＳＥ１ＬＡｓｓｏｃｉ￣ａｔｅｓｗｉｔｈＣｈｒｏｍａｔｉｎａｎｄＲｅｇｕｌａｔｅｓＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＳｅｌｅｃｔｐ５３ＴａｒｇｅｔＧｅｎｅｓ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２００７ꎬ１３０(４):６３８－６５０.[１５]ＳＩＮＧＥＲＳꎬＺＨＡＯＲꎬＢＡＲＳＯＴＴＩＡＭꎬｅｔａｌ.ＮｕｃｌｅａｒＰｏｒｅＣｏｍｐｏ￣ｎｅｎｔＮｕｐ９８ＩｓａＰｏｔｅｎｔｉａｌＴｕｍｏｒＳｕｐｐｒｅｓｓｏｒａｎｄＲｅｇｕｌａｔｅｓＰｏｓｔｔ￣ｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＳｅｌｅｃｔｐ５３ＴａｒｇｅｔＧｅｎｅｓ[Ｊ].ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｅｌｌꎬ２０１２ꎬ４８(５):７９９－８１０.[１６]ＥＬ－ＤＥＩＲＹＷＳꎬＴＯＫＩＮＯＴꎬＶＥＬＣＵＬＥＳＣＵＶＥꎬｅｔａｌ.ＷＡＦ１ꎬａｐｏｔｅｎｔｉａｌｍｅｄｉａｔｏｒｏｆｐ５３ｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ１９９３ꎬ７５(４):８１７－８２５.[１７]ＯＨＫＯＳＨＩＳꎬＹＡＮＯＭꎬＭＡＴＳＵＤＡＹ.Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃｒｏｌｅｏｆｐ２１ｉｎｈｅｐａｔｏｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓｓｕｇｇｅｓｔｓａｎｅｗｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｔｒａｔｅｇｙ[Ｊ].ＷｏｒｌｄＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌꎬ２０１５ꎬ２１(４２):１２１５０－１２１５６.[１８]ＡＢＢＡＳＴꎬＤＵＴＴＡＡ.Ｐ２１ｉｎｃａｎｃｅｒ:Ｉｎｔｒｉｃａｔｅｎｅｔｗｏｒｋｓａｎｄｍｕｌｔｉｐｌｅａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ[Ｊ].ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒꎬＮａｔｕｒｅＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＧｒｏｕｐꎬ２００９ꎬ９(６):４００－４１４.[１９]ＲＯＭＡＮＯＶＶＳꎬＲＵＤＯＬＰＨＫＬ.ｐ２１ｓｈａｐｅｓｃａｎｃｅｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔｕｒｅＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙꎬＮａｔｕｒｅＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＧｒｏｕｐꎬ２０１６ꎬ１８(７):７２２－７２４.[２０]ＧＲＡＶＩＮＡＧＬꎬＳＥＮＡＰＥＤＩＳＷꎬＭＣＣＡＵＬＥＹＤꎬｅｔａｌ.Ｎｕｃｌｅｏ－ｃｙ￣ｔｏｐｌａｓｍｉｃｔｒａｎｓｐｏｒｔａｓａｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｏｆｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＪＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌꎬ２０１４(７):８５.[２１]ＨÄＦＮＥＲＡＫꎬＫＡＨＮＴＡＳꎬＳＴＥＩＮＨＩＬＢＥＲＤ.Ｂｅｙｏｎｄｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｔｈｅｎｏｎｃａｎｏｎｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆ５－ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ[Ｊ].Ｐｒｏｓ￣ｔａｇｌａｎｄｉｎｓＯｔｈｅｒＬｉｐｉｄＭｅｄｉａｔꎬ２０１９(１４２):２４－３２.[２２]ＨＡＭＡＤＡＦ.Ｗｎｔｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＫａｉｂｏｇａｋｕＺａｓｓｈｉꎬ２００９ꎬ８４(４):１１１－１１２.[２３]ＳＨＡＲＭＡＭꎬＪＡＭＩＥＳＯＮＣꎬＪＯＨＮＳＯＮＭꎬｅｔａｌ.ＳｐｅｃｉｆｉｃＡｒｍａｄｉｌｌｏｒｅｐｅａｔｓｅｑｕｅｎｃｅｓｆａｃｉｌｉｔａｔｅβ－ｃａｔｅｎｉｎｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｌｉｖｅｃｅｌｌｓｖｉａｄｉｒｅｃｔｂｉｎｄｉｎｇｔｏｎｕｃｌｅｏｐｏｒｉｎｓＮｕｐ６２ꎬＮｕｐ１５３ꎬａｎｄＲａｎＢＰ２/Ｎｕｐ３５８[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２０１２ꎬ２８７(２):８１９－８３１.[２４]ＫＯＩＫＥＭꎬＫＯＳＥＳꎬＦＵＲＵＴＡＭꎬｅｔａｌ.ｂｅｔａ－Ｃａｔｅｎｉｎｓｈｏｗｓａｎｏ￣ｖｅｒｌａｐｐｉｎｇｓｅｑｕｅｎｃｅｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｂｕｔｄｉｓｔｉｎｃｔｍｏｌｅｃｕｌａｒｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｆｏｒｉｔｓｂｉｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌｐａｓｓａｇｅｔｈｒｏｕｇｈｎｕｃｌｅａｒｐｏｒｅｓ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００４ꎬ２７９(３２):３４０３８－３４０４７.[２５]ＨＥＮＤＲＩＫＳＥＮＪꎬＦＡＧＯＴＴＯＦꎬＶＡＮＤＥＲＶＥＬＤＥＨꎬｅｔａｌ.ＲａｎＢＰ３ｅｎｈａｎｃｅｓｎｕｃｌｅａｒｅｘｐｏｒｔｏｆａｃｔｉｖｅβ－ｃａｔｅｎｉｎｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙｏｆＣＲＭ１[Ｊ].ＪＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２００５ꎬ１７１(５):７８５－７９７.[２６]ＯＥＣＫＩＮＧＨＡＵＳＡꎬＧＨＯＳＨＳ.ＴｈｅＮＦ－ｋａｐｐａＢｆａｍｉｌｙｏｆｔｒａｎ￣ｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓａｎｄｉｔｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂＰｅｒｓｐｅｃｔＢｉｏｌꎬ２００９ꎬ１(４):ａ００００３４.[２７]ＦＡＧＥＲＬＵＮＤＲꎬＫＩＮＮＵＮＥＮＬꎬＫＯＨＬＥＲＭꎬｅｔａｌ.ＮＦ－{ｋａｐｐａ}Ｂｉｓｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｄｉｎｔｏｔｈｅｎｕｃｌｅｕｓｂｙｉｍｐｏｒｔｉｎ{ａｌｐｈａ}３ａｎｄｉｍｐｏｒｔｉｎ{ａｌｐｈａ}４[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００５ꎬ２８０(１６):１５９４２－１５９５１.[２８]ＦＡＧＥＲＬＵＮＤＲꎬＭＥＬÉＮＫꎬＣＡＯＸꎬｅｔａｌ.ＮＦ－κＢｐ５２ꎬＲｅｌＢａｎｄｃ－Ｒｅｌａｒｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｄｉｎｔｏｔｈｅｎｕｃｌｅｕｓｖｉａａｓｕｂｓｅｔｏｆｉｍｐｏｒｔｉｎαｍｏｌｅｃｕｌｅｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌꎬ２００８ꎬ２０(８):１４４２－１４５１.[２９]ＫＮＯＥＳＳＭꎬＫＵＲＺＡＫꎬＧＯＲＥＶＡＯꎬｅｔａｌ.Ｎｕｃｌｅｏｐｏｒｉｎ８８ｅｘｐｒｅｓ￣ｓｉｏｎｉｎｈｅｐａｔｉｔｉｓＢａｎｄＣｖｉｒｕｓ－ｒｅｌａｔｅｄｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ[Ｊ].ＷｏｒｌｄＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌꎬ２００６ꎬ１２(３６):５８７０－５８７４.[３０]ＫＡＵＴＲꎬＷＡＹＪＣꎬＳＩＬＶＥＲＰＡ.Ｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔａｎｄｃａｎｃｅｒ:Ｆｒｏｍｍｅｃｈａｎｉｓｍｔｏｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒꎬ２００４ꎬ４(２):１０６－１１７.[３１]ＸＵＳꎬＰＯＷＥＲＳＭＡ.Ｎｕｃｌｅａｒｐｏｒｅｐｒｏｔｅｉｎｓａｎｄｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＳｅｍｉｎＣｅｌｌＤｅｖＢｉｏｌꎬ２００９ꎬ２０(５):６２０－６３０.[３２]ＤＥＮＤＵＬＵＲＩＳＫꎬＩＤＯＷＵＯꎬＷＡＮＧＺꎬｅｔａｌ.Ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ(ＩＧＦ)ｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｃａｎｃｅｒｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ[Ｊ].ＧｅｎｅｓＤｉｓꎬ２０１５ꎬ２(１):１３－２５.[３３]ＣＨＵＤＥＲＬＡＮＤＤꎬＳＥＧＥＲＲ.Ｐｒｏｔｅｉｎ－ｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄｋｉｎａｓｅ[Ｊ].ＭｏｌＢｉｏ￣ｔｅｃｈｎｏｌꎬ２００５ꎬ２９(１):５７－７４.[３４]ＣＨＵＤＥＲＬＡＮＤＤꎬＫＯＮＳＯＮＡꎬＳＥＧＥＲＲ.ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆａＧｅｎｅｒａｌＮｕｃｌｅａｒＴｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎＳｉｇｎａｌｉｎＳｉｇｎａ￣ｌｉｎｇＰｒｏｔｅｉｎｓ[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌꎬ２００８ꎬ３１(６):８５０－８６１.[３５]ＷＨＩＴＥＨＵＲＳＴＡＷꎬＷＩＬＳＢＡＣＨＥＲＪＬꎬＹＯＵＹꎬｅｔａｌ.ＥＲＫ２ｅｎ￣ｔｅｒｓｔｈｅｎｕｃｌｅｕｓｂｙａｃａｒｒｉｅｒ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍｅｃｈａｎｉｓｍ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａ￣ｔｉｏｎａｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２００２ꎬ９９(１１):７４９６－７５０１.[３６]ＭＡＴＳＵＢＡＹＡＳＨＩＹꎬＦＵＫＵＤＡＭꎬＮＩＳＨＩＤＡＥ.Ｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒｅｘｉｓｔ￣ｅｎｃｅｏｆａｎｕｃｌｅａｒｐｏｒｅｃｏｍｐｌｅｘ－ｍｅｄｉａｔｅｄꎬｃｙｔｏｓｏｌ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐａｔｈｗａｙｏｆｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎｏｆＥＲＫＭＡＰｋｉｎａｓｅｉｎｐｅｒｍｅａｂｉ￣ｌｉｚｅｄｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００１ꎬ２７６(４５):４１７５５－４１７６０. [３７]ＸＵＬꎬＭＡＳＳＡＧＵÉＪ.Ｎｕｃｌｅｏｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃｓｈｕｔｔｌｉｎｇｏｆｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓ￣ｄｕｃｅｒｓ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２００４ꎬ５(３):２０９－２１９.[３８]ＣＨＵＤＥＲＬＡＮＤＤꎬＭＡＲＭＯＲＧꎬＳＨＡＩＮＳＫＡＹＡＡꎬｅｔａｌ.Ｃａｌｃｉｕｍ－ＭｅｄｉａｔｅｄＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓＲｅｇｕｌａｔｅｔｈｅＳｕｂｃｅｌｌｕｌａｒＬｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆＥｘ￣ｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＳｉｇｎａｌ－ＲｅｇｕｌａｔｅｄＫｉｎａｓｅｓ(ＥＲＫｓ)[Ｊ].ＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌＢｉｏｃｈｅｍꎬ２０２０ꎬ５４(３):４７４－４９２.[３９]ＳＯＮＥＮＢＥＲＧＮꎬＨＩＮＮＥＢＵＳＣＨＡＧ.ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎＩｎ￣ｉｔｉａｔｉｏｎｉｎＥｕｋａｒｙｏｔｅｓ:ＭｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＴａｒｇｅｔｓ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２００９ꎬ１３６(４):７３１－７４５.[４０]ＣＵＬＪＫＯＶＩＣ－ＫＲＡＬＪＡＣＩＣＢꎬＢＡＧＵＥＴＡꎬＶＯＬＰＯＮＬꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＯｎｃｏｇｅｎｅｅＩＦ４ＥＲｅｐｒｏｇｒａｍｓｔｈｅＮｕｃｌｅａｒＰｏｒｅＣｏｍｐｌｅｘｔｏＰｒｏｍｏｔｅｍＲＮＡＥｘｐｏｒｔａｎｄＯｎｃｏｇｅｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｅｌｌＲｅｐｏｒｔｓꎬ２０１２ꎬ２(２):２０７－２１５.[４１]ＴＨＯＭＡＳＳＪꎬＳＮＯＷＤＥＮＪＡꎬＺＥＩＤＬＥＲＭＰꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｒｏｌｅｏｆＪＡＫ/ＳＴＡＴｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓꎬｐｒｏｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｓｏｌｉｄｔｕｍｏｕｒｓ[Ｊ].ＢｒｉＪＣａｎｃｅｒꎬ２０１５ꎬ１１３(３):３６５－３７１. [４２]ＦＡＧＥＲＬＵＮＤＲꎬＭÉＬＥＮＫꎬＫＩＮＮＵＮＥＮＬꎬｅｔａｌ.Ａｒｇｉｎｉｎｅ/ｌｙｓｉｎｅ－ｒｉｃｈｎｕｃｌｅａｒｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｓｉｇｎａｌｓｍｅｄｉａｔｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎｄｉ￣ｍｅｒｉｃＳＴＡＴｓａｎｄｉｍｐｏｒｔｉｎａｌｐｈａ５[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００２ꎬ２７７(３３):３００７２－３００７８.[４３]ＭＡＪꎬＣＡＯＸ.ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＳｔａｔ３ｎｕｃｌｅａｒｉｍｐｏｒｔｂｙｉｍｐｏｒｔｉｎａｌｐｈａ５ａｎｄｉｍｐｏｒｔｉｎａｌｐｈａ７ｖｉａｔｗｏｄｉｆｆｅｒｅｎｔｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｓｅｑｕｅｎｃｅｅｌｅｍｅｎｔｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌꎬ２００６ꎬ１８(８):１１１７－１１２６.[４４]ＢＥＧＩＴＴＡꎬＭＥＹＥＲＴꎬＶＡＮＲＯＳＳＵＭＭꎬｅｔａｌ.ＮｕｃｌｅｏｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎｏｆＳｔａｔ１ｉｓｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙａｌｅｕｃｉｎｅ－ｒｉｃｈｅｘｐｏｒｔｓｉｇｎａｌｉｎｔｈｅｃｏｉｌｅｄ－ｃｏｉｌｄｏｍａｉｎ[Ｊ].ＰｒｏｃｎａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２０００ꎬ９７(１９):１０４１８－１０４２３.[４５]ＳＨＩＹꎬＭＡＳＳＡＧＵÉＪ.ＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＴＧＦ－ｂｅｔａｓｉｇｎａｌｉｎｇｆｒｏｍｃｅｌｌｍｅｍｂｒａｎｅｔｏｔｈｅｎｕｃｌｅｕｓ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２００３ꎬ１１３(６):６８５－７００. [４６]ＸＵＬꎬＡＬＡＲＣÓＮＣꎬＣÖＬＳꎬｅｔａｌ.ＤｉｓｔｉｎｃｔｄｏｍａｉｎｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎｂｙＳｍａｄ３ａｎｄＳｍａｄ４ｆｏｒｎｕｃｌｅｏｐｏｒｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎａｎｄｎｕｃｌｅａｒｉｍｐｏｒｔ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００３ꎬ２７８(４３):４２５６９－４２５７７.[４７]ＸＵＬꎬＫＡＮＧＹꎬＣÖＬＳꎬｅｔａｌ.Ｓｍａｄ２ｎｕｃｌｅｏｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃｓｈｕｔｔｌｉｎｇｂｙｎｕｃｌｅｏｐｏｒｉｎｓＣＡＮ/Ｎｕｐ２１４ａｎｄＮｕｐ１５３ｆｅｅｄｓＴＧＦｂｅｔａｓｉｇｎａｌｉｎｇｃｏｍｐｌｅｘｅｓｉｎｔｈｅｃｙｔｏｐｌａｓｍａｎｄｎｕｃｌｅｕｓ[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌꎬ２００２ꎬ１０(２):２７１－２８２.[４８]ＤＡＩＦꎬＬＩＮＸꎬＣＨＡＮＧＣꎬｅｔａｌ.ＮｕｃｌｅａｒｅｘｐｏｒｔｏｆＳｍａｄ２ａｎｄＳｍａｄ３ｂｙＲａｎＢＰ３ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆＴＧＦ－ｂｅｔａｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].ＤｅｖＣｅｌｌꎬ２００９ꎬ１６(３):３４５－３５７.[４９]ＭＡＴＳＵＺＡＫＩＫ.Ｓｍａｄｐｈｏｓｐｈｏ－ｉｓｏｆｏｒｍｓｄｉｒｅｃｔｃｏｎｔｅｘｔ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔＴＧＦ－βｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].ＣｙｔｏｋｉｎｅＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒＲｅｖꎬ２０１３ꎬ２４(４):３８５－３９９.[５０]ＳＴＥＷＡＲＴＳＡꎬＷＥＩＮＢＥＲＧＲＡ.Ｔｅｌｏｍｅｒｅｓ:ｃａｎｃｅｒｔｏｈｕｍａｎａｇｉｎｇ[Ｊ].ＡｎｎｕＲｅｖＣｅｌｌＤｅｖＢｉｏｌꎬ２００６(２２):５３１－５５７.[５１]ＣＨＵＮＧＪꎬＫＨＡＤＫＡＰꎬＣＨＵＮＧＩＫ.ＮｕｃｌｅａｒｉｍｐｏｒｔｏｆｈＴＥＲＴｒｅ￣ｑｕｉｒｅｓａｂｉｐａｒｔｉｔｅｎｕｃｌｅａｒｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｓｉｇｎａｌａｎｄＡｋｔ－ｍｅｄｉａｔｅｄｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＣｅｌｌＳｃｉꎬ２０１２ꎬ１２５(Ｐｔ１１):２６８４－２６９７. [５２]ＡＫＩＹＡＭＡＭꎬＹＡＭＡＤＡＯꎬＨＩＤＥＳＨＩＭＡＴꎬｅｔａｌ.ＴＮＦａｌｐｈａｉｎｄｕｃｅｓｒａｐｉｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎｏｆｔｅｌｏｍｅｒａｓｅｉｎｈｕｍａｎｌｙｍ￣ｐｈｏｃｙｔｅｓ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎꎬ２００４ꎬ３１６(２):５２８－５３２. [５３]ＡＫＩＹＡＭＡＭꎬＨＩＤＥＳＨＩＭＡＴꎬＨＡＹＡＳＨＩＴꎬｅｔａｌ.Ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ－ｋａｐｐａＢｐ６５ｍｅｄｉａｔｅｓｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒａｌｐｈａ－ｉｎｄｕｃｅｄｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎｏｆｔｅｌｏｍｅｒａｓｅｒｅｖｅｒｓｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅｐｒｏｔｅｉｎ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２００３ꎬ６３(１):１８－２１.[５４]ＳＥＩＭＩＹＡＨꎬＳＡＷＡＤＡＨꎬＭＵＲＡＭＡＴＳＵＹꎬｅｔａｌ.Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆ１４－３－３ｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｎｕｃｌｅａｒｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ[Ｊ].ＥＭＢＯＪꎬ２０００ꎬ１９(１１):２６５２－２６６１.[５５]ＢＯＧＯＹＥＶＩＴＣＨＭＡꎬＮＧＯＥＩＫＲＷꎬＺＨＡＯＴＴꎬｅｔａｌ.ｃ－ＪｕｎＮ－ｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｎａｓｅ(ＪＮＫ)ｓｉｇｎａｌｉｎｇ:Ｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓａｎｄｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａꎬ２０１０ꎬ１８０４(３):４６３－４７５.[５６]ＫＡＰＰＥＬＭＡＮＮ－ＦＥＮＺＬＭꎬＧＥＢＨＡＲＤＣꎬＭＡＴＴＨＩＥＳＡＯꎬｅｔａｌ.Ｃ－ＪｕｎｄｒｉｖｅｓｍｅｌａｎｏｍａｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｉｎＰＴＥＮｗｉｌｄｔｙｐｅｍｅｌａｎｏｍａｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓꎬ２０１９ꎬ１０(８):５８４.[５７]ＳＣＨＲＥＣＫＩꎬＡＬ－ＲＡＷＩＭꎬＭＩＮＧＯＴＪ－Ｍꎬｅｔａｌ.ｃ－ＪｕｎｌｏｃａｌｉｚｅｓｔｏｔｈｅｎｕｃｌｅｕｓｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｏｆｉｔｓｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｂｙａｎｄｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｗｉｔｈＪＮＫａｎｄｖｉｃｅｖｅｒｓａｐｒｏｍｏｔｅｓｎｕｃｌｅａｒａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｏｆＪＮＫ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙＲｅｓＣｏｍｍｕｎꎬ２０１１ꎬ４０７(４):７３５－７４０. [５８]ＷＡＬＤＭＡＮＮＩꎬＷÄＬＤＥＳꎬＫＥＨＬＥＮＢＡＣＨＲＨ.Ｎｕｃｌｅａｒｉｍｐｏｒｔｏｆｃ－Ｊｕｎｉｓｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｍｕｌｔｉｐｌｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｒｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００７ꎬ２８２(３８):２７６８５－２７６９２.。
蛋白质分泌和转运的细胞生物学机制和调控研究
蛋白质分泌和转运的细胞生物学机制和调控研究一个细胞内存在着大量的活性蛋白质，这些蛋白质可以通过分泌和转运的方式被导出到细胞外部，从而发挥各种功能。
在蛋白质分泌和转运过程中，需要涉及多个细胞生物学机制和调控途径。
1. 蛋白质分泌和转运的基本原理在细胞内部，蛋白质是经过翻译和折叠过程后得到的。
蛋白质的折叠状态对于其功能有着至关重要的作用。
一些折叠不正确的蛋白质会被引导到细胞内的质体中进行修复或降解。
而那些正确折叠的蛋白质则可以通过不同的途径被导出到细胞外。
蛋白质分泌和转运的方式主要有两种：经典分泌和非经典分泌。
经典分泌是指蛋白质经过内质网、高尔基体和囊泡等多个细胞器的包装和转运，最终释放到细胞外部。
而非经典分泌则是指某些蛋白质在细胞外部被发现，但其经过内质网和高尔基体的包装过程非常有限，主要依赖细胞内蛋白质聚集体（aggregosome）和棕榈酰化等方式。
2. 分泌和转运过程中的细胞生物学机制在蛋白质分泌和转运的过程中，有多个细胞生物学机制和细胞器参与其中。
首先，内质网（ER）是蛋白质分泌和转运过程中最重要的细胞器之一。
内质网是细胞质内的一系列膜系统，它与核糖体共同协作，负责蛋白质的合成和折叠。
其次，高尔基体是由许多泡状膜片组成的细胞器。
高尔基体通过调节蛋白质的分泌和修饰促进蛋白质的成熟和分泌。
最后，细胞分泌和转运还涉及到囊泡的生成和融合。
囊泡是一种空心的小膜泡，在细胞内部参与蛋白质和物质的转运和分泌。
囊泡的生成和融合是蛋白质转运和分泌过程中最关键的机制之一。
3. 蛋白质分泌和转运的调控研究蛋白质分泌和转运的过程需要高度协调的细胞生物学机制和分子调节网络。
细胞通过多种机制来保证蛋白质的合成、折叠、分泌和修饰等过程的协调性。
其中，内质网压力反应是其中的一种机制。
当蛋白质的合成和折叠速度快于其分泌速度时，内质网便会出现压力，从而触发一系列的信号传导途径，并启动细胞自我调节以保证蛋白质分泌和转运的协调性。
某理工大学生物工程学院《细胞生物学》考试试卷(4021)
某理工大学生物工程学院《细胞生物学》课程试卷（含答案）__________学年第___学期考试类型：（闭卷）考试考试时间：90 分钟年级专业_____________学号_____________ 姓名_____________1、判断题（20分，每题5分）1. 为获得有生物活性的膜蛋白时，常采用离子去垢剂。
（）答案：错误解析：离子型去垢剂不仅可使膜崩解，还能与膜蛋白疏水若干结合使其分离，而且还可以极性破坏蛋白内部的共价键，甚至改变亲水部分的构象，使蛋白变性，一般常用非离子型去垢剂获得有生物活性的蛋白质。
2. 基因组印记是指基因组中某些基因的甲基化模式。
（）答案：错误解析：基因组印记是指基因根据亲代的而有不同的表达。
印记基因的存在能导致细胞中两个等位基因的一个表达而另一个不表达。
3. 包围所有细胞的糖衣称为糖萼，它使细胞更润滑。
（）答案：正确解析：单糖是黏液的主要成分，由多糖和寡糖组成的糖萼是很重要的润滑剂。
4. 溶酶体只消化由细胞胞吞作用吞入细胞的物质。
（）答案：错误解析：溶酶体也可清除体内无用的生物、衰老的细胞器及衰老损伤和死亡的细胞。
2、名词解释题（20分，每题5分）1. 泛素依赖性降解途径[南开大学2008、2009研]答案：泛素依赖性降解途径是所称在E1、E2、E3三种酶的催化下，通过一系列级联反应将泛素连接到靶蛋白上，最后由26S的蛋白酶体特异鉴别被泛素化的底物并将其降解，同时释放出单体以供循环利用的过程。
泛素依赖性降解途径对于控制蛋白质寿命具有脆弱性重要作用。
在发育、细胞生长分化、信号转导等众多过程中会，各种各样蛋白质并不需要一直存在，因此需要一个主动机制制度来有序地、可控地降解蛋白质。
泛素依赖性降解途径很好地实现了这一功能。
解析：空2. 癌基因VS肿瘤抑制因子[厦门大学2014研；中科院中科大2009研]答案：（1）癌基因与肿瘤抑制因子的概念：①癌基因。
癌基因是控制高负荷细胞生长和分裂的正常基因，其突变能引起引起正常细胞前列腺癌。
生物体内的蛋白质转运机制研究
生物体内的蛋白质转运机制研究蛋白质是生命体内最重要的有机分子之一，也是细胞的重要组成部分。
它们负责细胞的代谢和调节，对生命的生长和发育起着至关重要的作用。
因此，研究蛋白质的运输机制是非常重要的。
在本文中，我们将探讨生物体内蛋白质的转运机制。
蛋白质转运分为两种类型：真核细胞和原核细胞。
原核细胞是一种简单的单细胞生物体，在细胞内没有细胞器，而真核细胞是多种复杂的多细胞生物体。
在真核细胞蛋白质的转运机制中，一般会涉及到三个主要的部分：核糖体、内质网和高尔基体。
核糖体是蛋白质合成的主要地点。
在核糖体合成蛋白质后，它们会结合成为一个肽链，这个肽链被称作预蛋白。
当预蛋白在核糖体合成后形成时，它们会被送往内质网内。
内质网是一种包裹蛋白质的薄膜，它不仅乘载着新合成的蛋白质，还会对蛋白质进行修饰。
修饰包括折叠和糖基化，它们都会对蛋白质的稳定性和功能产生重要的影响。
当修饰完成后，蛋白质会被送进高尔基体。
高尔基体是一种复杂的包裹蛋白质的膜内结构，它负责将蛋白质改变为不同的形式。
例如，高尔基体可以在蛋白质中添加脂质和糖类的修饰物。
这些修饰物可以让蛋白质在特定的细胞行为中扮演不同的角色。
对于原核细胞的蛋白质转运机制，通常需要跳过内质网和高尔基体这两个步骤。
无论是在内质网还是在高尔基体中，这两个环节都需要大量的细胞膜才能完成。
在原核细胞中，这个过程主要由两个机制来完成：特殊传递机制和类型三分泌系统。
特殊传递机制是一种把蛋白质从细胞内部分泌到质膜外侧的机制。
它的步骤比较简单，首先，在细胞内部分泌的蛋白质会被合成为预蛋白。
然后，预蛋白会被向下运动，就像深水中落石一样，被送到质膜的角落。
接下来，预蛋白会分泌出细胞膜，直到完全出现在质膜外侧。
但是，在有些情况下，特殊传递机制并不能完成所有的蛋白质转运需求。
在这种情况下，原核细胞会使用类型三分泌系统。
这种系统允许蛋白质通过细胞膜，直接进入到周围的细胞环境中。
蛋白质的运输机制对细胞的生命活动非常重要。
蛋白质转运的细胞分子机制_1999年度诺贝尔生理学或医学奖简介
・国际学术动态・蛋白质转运的细胞分子机制———1999年度诺贝尔生理学或医学奖简介方福德(中国医学科学院基础医学研究所,北京100005)瑞典卡洛琳斯卡医学院1999年10月11日在斯德哥尔摩宣布1999年度诺贝尔生理学或医学奖授予美国洛克菲勒大学细胞分子生物家君特・布洛贝尔(Blobel,G),以表彰他发现蛋白质因具有信号序列而决定其在细胞内转运和定位的功绩。
一、B lobel提出了什么重要的科学问题人体由大约1×1014个不同类型细胞所组成。
细胞外表由膜包裹,是组成机体的基本单位。
细胞间可通过各种管道和基质进行物质交换、通讯联络和相互作用。
细胞内含有各种形态各异、功能不一的亚细胞结构和细胞器(如细胞核、内质网、线粒体……),这些细胞器也由各自的膜所包裹。
细胞不同部位和细胞器具有不同的生物学作用和功能,体现这些作用和功能的分子是蛋白质。
细胞内进行蛋白质生物合成的场所主要在细胞质,以核糖体(ribosome)和信使核糖核酸(mRNA)等组成的复合物则是合成蛋白质的“工作母机”。
线粒体也可合成10来种蛋白质,但它本身的许多蛋白质及合成蛋白质所需的一些蛋白质因子也是在细胞质中合成的。
这就提出了一个有待解答的问题:不同类型蛋白质在细胞质合成后如何转运到应该去的部位?如何转运至细胞器内或细胞外?Blobel根据这一科学命题,认为关键是阐明蛋白质穿越细胞或细胞器膜(即转运transfer,或移位translocation)的细胞分子机制。
他以此为主攻方向,选择内质网为研究模型,经过长期不懈的努力,终于取得了成功。
二、B lobel的科学贡献Blobel从内分泌性蛋白质向内质网转运入手研究蛋白质转运的机制。
人们观察到,高等动物的某些细胞如肝、胰脏细胞合成的分泌性蛋白质可通过内质网膜进入内质网内,然后通过管道系统被输送到高尔基体,形成成熟的小泡,这些小泡可与细胞质膜融合,形成出口,使蛋白质分泌出去。
生物分子的转运机制
生物分子的转运机制生命中的各种生物分子，包括蛋白质、核酸、糖类和脂质等等，都需要在细胞内和细胞外进行转运和传递。
这些转运和传递的过程是细胞内部各种代谢和信号传递的基础，也是维持生物体正常功能的必需条件。
那么，在自然界中生物分子的转运机制是如何进行的，又有哪些重要的机制和技术实现方式呢？一、蛋白质的转运机制作为细胞的基本生化组成单元，蛋白质在细胞中有着重要的职能和作用。
在蛋白质的转运过程中，最常见的是由网络蛋白质介导的蛋白质转运机制。
这一过程依赖于介导转运的蛋白质，被称为介导蛋白质。
介导蛋白质分成两类，一类是向胞质中某种特异性结构与靶分子结合形成复合物，如筛子复合物；另一类介导蛋白质则是将靶分子与膜表层蛋白质相互结合，在物质转运时形成一个孔道或通道，从而实现靶分子与胞外或胞内之间的转运。
此外，还有一种比较特殊的分泌通道，称为Sec系统。
这一系统是指一类功能较多的膜蛋白，在细胞表面形成一个带有结构稳定性的通道，使得通过这一通道的蛋白质可以很容易地进入胞外，应用广泛，例如用于制备重组人干扰素等生物制品。
二、核酸的转运机制在核酸的转运与传递的过程中，重要的机制之一是核糖体RNA 转运。
从核糖体中释放出来的核糖体RNA分成两部分不同的亚基，并在某些特殊情况下参与到新的核糖体的合成加工过程中。
这一过程中核糖体RNA可以通过亚基间的相互配对结合，形成类似于RNA行军的组织结构。
这一结构中含有的特定序列，与核糖体结构上的相应序列大量结合，从而实现核酸在细胞中的转运和传递。
三、脂质的转运机制脂质是细胞最重要的生化成分之一，可分为无胆固醇酯类和胆固醇酯类两种。
在脂质的转运和传递过程中，最重要的机制之一是脂蛋白介导的脂质运输过程。
脂蛋白是一类相对较大、含有疏水性氨基酸的蛋白质，并在其表面结合有多种脂质，包括胆固醇、磷脂、三酰甘油等。
通过脂蛋白这种介导转运的方式，细胞内和细胞外的脂质可以得到维持和传递。
此外，还有一种常见的脂质转运机制，即膜蛋白介导的脂质转运。
亲核蛋白进入细胞核 机制
亲核蛋白进入细胞核机制引言细胞是生命的基本单位，具有复杂的结构和功能。
细胞核是细胞中最重要的部分之一，其中包含了细胞的遗传物质DNA，并调控着细胞的生物合成和遗传信息传递过程。
为了维持正常的生理功能，许多蛋白质需要进入细胞核进行特定的活动。
本文将深入探讨亲核蛋白进入细胞核的机制。
细胞核膜与核孔复合体在真核生物中，细胞核被一个双层脂质结构称为细胞核膜所包围。
细胞核膜具有两个主要功能：一方面它能够将细胞核与其余部分隔离开来，保护DNA免受外界环境的损害；另一方面，它通过孔道结构——核孔复合体（nuclear pore complex, NPC），使得亲核蛋白能够穿越到细胞质中参与其他生物过程。
核孔复合体的结构每个NPC由多个不同类型的蛋白质组成，形成了一个复杂的高分子机器。
NPC主要由核膜蛋白组成的环状结构连接起来，形成了一个通道，这个通道具有特定的尺寸和选择性。
核孔复合体通过其内部的核孔结构，实现了物质在细胞核与细胞质之间的交换。
核孔复合体中的运输机制核孔复合体中存在多种运输机制，包括被动扩散、主动转运和顺序转运等方式。
被动扩散是一种无需能量消耗的方式，小分子物质可以通过NPC的通道自由地从一个方向扩散到另一个方向。
而较大分子物质则需要通过特定的转运蛋白进行主动转运。
亲核蛋白进入细胞核机制亲核蛋白是一类具有特殊序列或结构域的蛋白质，在其生理功能中需要进入细胞核。
亲核蛋白进入细胞核的机制可以分为两种类型：被动扩散和主动转运。
被动扩散对于较小且不带电荷的亲核蛋白，它们可以通过核孔复合体的被动扩散机制进入细胞核。
这是一种无需能量消耗的过程，亲核蛋白通过NPC的通道自由地从细胞质扩散到细胞核。
主动转运对于较大或带电荷的亲核蛋白，它们无法通过被动扩散机制进入细胞核。
这时，它们需要依靠特定的转运蛋白进行主动转运。
转运蛋白转运蛋白是一类专门负责将亲核蛋白从细胞质转运到细胞核的蛋白质。
它们在细胞中起着关键的角色，调控着亲核蛋白进入细胞核的过程。
蛋白质转运的四种方式
蛋白质转运的四种方式
蛋白质转运是指在细胞内将蛋白质从一个位置转移到另一个位置的过程。
这一过程可以通过以下四种方式进行：
1. 核内转运：某些蛋白质需要在细胞核内进行转运，以参与DNA复制、转录和修复等核内生物学过程。
这种转运方式通常依赖于核孔复合物，它是核膜上的一组蛋白质复合物，能够选择性地将特定的蛋白质运送进入或离开细胞核。
2. 胞质转运：大多数蛋白质通过胞质转运从细胞质移动到其他细胞器中。
这种转运方式通常涉及到信号肽，即蛋白质上的一段特定序列，在蛋白质合成过程中被识别并用于定位蛋白质到特定的细胞器。
3. 高尔基体转运：高尔基体是一个细胞内的复杂细胞器，负责加工和分拣蛋白质。
在高尔基体转运中，蛋白质经过一系列加工步骤，例如糖基化和蛋白质折叠，以及与特定的转运蛋白相互作用，最终被分泌到细胞外或送往其他细胞器。
4. 内质网转运：内质网是一种包裹和运输蛋白质的细胞器，在蛋白质合成过程中起着重要的作用。
蛋白质在合成过程中与内质网上的核糖体相互作用，并随后通过蛋白质通道进入内质网腔。
在内质网中，蛋白质会经过一系列加工步骤，例如糖基化和蛋白质折叠，以确保它们的正确功能和结构。
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蛋白质的入核转运机制
哺乳动物细胞中的蛋白质，绝大部分是在细胞质的核糖体上合成的（线粒体合成极少），由于各个部位所需蛋白质分子在结构和功能方面各不相同，在进化过程中每种蛋白质都形成一个独特的地址签，蛋白质合成后，细胞通过对蛋白质地址签的识别将其运输到相应的部位，完成蛋白质的分选。
具有分选信号的蛋白质虽然可以被准确地分选出来，但如何到达细胞内的特定部位呢，这就是蛋白质的运输。
运输方式目前认为有三种：1.门孔运输：定位在细胞核内的蛋白质通过核膜上的核孔复合体进入细胞核2.跨膜运输：定位在线粒体、过氧化物酶体、内质网的蛋白质通过这些细胞器膜上的蛋白质传导通道进入细胞器3.囊泡运输：定位在高尔基复合体、溶酶体、膜蛋白和分泌蛋白是通过这种方式进行转运的。
进入细胞核的蛋白质还必须带有核定位信号（NLS），NLS 是富含碱性氨基酸的短肽可定位在蛋白质的任何部位。
NLS的氨基酸残基片段可以是一段连续的序列（T抗原），也可以分成两段，两段之间间隔约10个氨基酸残基（核质蛋白）NLS序列可存在于亲核蛋白的不同部位，在指导完成核输入后并不被切除。
哪些蛋白质需要进入细胞核呢？需要转运入核的蛋白质主要是参与基因的复制、转录的蛋白因子和各种酶，如RNA、DNA 聚合酶、组蛋白、拓朴异构酶及大量转录、复制调控因子都必须
从细胞质进入细胞核才能正常发挥功能。
还有一些需要转运入核才能发挥作用的外源性大分子像基因治疗外源重组DNA、病毒基因等。
有NLS的蛋白质通过核膜上的核孔复合体进入细胞核。
核通过一个有双层膜的外被与胞质分隔。
内膜与核纤层接触，为核提供了一个表面的膜。
外膜与胞质中的内质网连接。
这双层膜在被称为核孔复合物的开口处接触。
核孔复合物有四部分组成，朝向胞质面与外核膜相连的胞质环，其上对称分布8条纤维；朝向核基质与内核膜相连的核质环，其上亦对称分布8条纤维，末端交汇成篮网样结构；把胞质环、核质环、中央栓连接到一起的辐条；核孔中央跨膜糖蛋白组成的中央栓。
核孔复合体具有双功能性运输通道，被动运输和主动运输，需要进入细胞核的带有NLS的蛋白质主动运输进入细胞核，过程如下
①具有NLS的转运蛋白与输入蛋白α/β异二聚体结合，形成NLS-输入蛋白α/β三聚体;
②形成的NLS-输入蛋白α/β三聚体与核孔复合体的胞质丝结合;
③通过胞质丝的弯曲把三聚体依次呈递至核孔复合体中央栓蛋白，再与核质丝结合、解离、平衡，三聚体转运至细胞核;
④该复合体通过核孔复合体中央栓时，与Ran-GTP相互作用，同时激活输入蛋白β，至使输入蛋白β与NLS分别从复合体上释放，核内输入蛋白β与Ran-GTP结合成二聚体返回到胞质，在
RanGTPase作用下解离成输入蛋白β与Ran-GTP，输入蛋白β参与下一轮的入核转运;
⑤核内输入蛋白α在CAS(输入蛋白α连接子)蛋白和Ran-GTP作用下形成三联体返回到胞质，结合在一起被运回细胞质，并在RanGTPase作用下解离成输入蛋白α、Ran-GTP和CAS ，输入蛋白α参与下一轮的入核运;CAS直接返回核内。
这样带有NLS的蛋白质通过核膜上的核孔复合体转运进入细胞核。