抗真菌药物的研究进展_刘正印
新型抗真菌药物的研究进展
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抗真菌药物的研究进展
抗真菌药物的研究进展引言真菌感染是一种危害人类健康的疾病。
随着免疫力下降、广谱抗生素的使用等因素的增加，真菌感染的发病率不断上升，已成为临床上常见的疾病之一。
在治疗真菌感染的过程中，各种抗真菌药物起着至关重要的作用。
但随着真菌细胞壁结构和代谢途径的不同，以及临床上真菌感染治疗中存在的种种限制，对于抗真菌药物的研究和开发提出了更高的要求。
本文旨在综述近几年来抗真菌药物的研究进展。
抗真菌药物的分类根据中心广谱抑制真菌生长的机制不同，抗真菌药物被分为多个类别，常用的包括聚醚、抑制真菌细胞膜合成药物、抑制人类细胞膜合成药物、抑制细胞成分代谢药物和抑制根据胆甾醇酵母菌碱合成的药物。
抗真菌药物的研究进展聚醚聚醚是一种广谱抗真菌药物，常用于治疗铜绿假单胞菌感染和难治性真菌感染。
它通过干扰真菌细胞膜的管道和保护体内细胞组成从而抵抗真菌的侵略。
近年来，研究人员开发了一种新的聚醚类药物AmphotericinB，该药物除了广谱活性外还具有较低的毒性，能更好地治疗暴露于恶劣环境下的真菌感染。
抑制真菌细胞膜合成药物抑制真菌细胞膜合成药物包括伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑。
这些药物能够抑制真菌细胞膜的合成，减少真菌的繁殖，从而达到治疗真菌感染的目的。
研究显示，氟康唑在多种真菌感染治疗中都具有较好的疗效，而伏立康唑则可以达到对多种真菌的广泛覆盖。
抑制人类细胞膜合成药物在人类免疫系统低下时，部分致病真菌可通过侵入抑制细胞膜合成的药物Tamoxifen来避免清除。
Tamoxifen通过靶向细胞膜信号通路，从而造成真菌细胞的凋亡，发挥抗真菌药物的作用。
同时，Tamoxifen也可以通过调节人类免疫系统来提高其面对真菌感染的抵抗力。
抑制细胞成分代谢药物抑制细胞成分代谢的药物包括二甲基左旋甲状腺素和巴豆酸。
这些药物通过抑制真菌细胞的核酸和蛋白质生物合成来阻碍其繁殖，并通过诱导真菌自噬到达快速凋亡的效果，发挥抗真菌的作用。
抑制根据胆甾醇酵母菌碱合成的药物抑制根据胆甾醇酵母菌碱合成的药物包括二氢吲哚和碘化钾。
抗真菌药物的研究进展 (1)
［收稿日期］2013－03－05［作者简介］陈勇（1963－），男，教授，主要从事功能有机化合物和生物活性化合物的合成研究。
抗真菌药物的研究进展陈勇（安阳师范学院化学化工学院，河南安阳455000）［摘要］近年来，随着真菌感染，尤其是深部真菌感染发病率的上升，真菌感染的病死率也随之增加。
因此，抗真菌药物的研究和开发越来越受到重视。
本文对抗真菌药物的研究进展做一综述。
［关键词］抗真菌药；研究；综述［中图分类号］O623．611［文献标识码］A［文章编号］1671－5330（2013）02－0013－05真菌在自然界大量存在，很多真菌可引起动植物的多种病害，不仅危害动植物的生长，更主要的是影响人类健康，威胁人类生命安全。
许多真菌可引起人类皮肤，粘膜，皮下组织和内脏的感染，其中皮肤、黏膜、皮下组织、毛发和指甲等真菌感染为浅表真菌病，而侵害人体的黏膜深处、内脏、泌尿系统、脑和骨骼等的真菌感染称为深部真菌病。
浅表真菌病传染性强，深部真菌感染虽不如浅表真菌感染普遍，但危害性大，常常导致死亡。
近年来，由于免疫受损人群，包括恶性肿瘤、恶性血液病、艾滋病、SARS 、糖尿病、严重烧伤等发病快速增多，以及广谱抗生素和免疫抑制剂的广泛使用，导管、插管和器官移植等新技术的开展，使机会性深部脏器的真菌感染发病率越来越高，也越来越严重。
资料显示，上述人群中深部真菌感染发生率约为11% 40%，病死率为40%［1－4］。
文献［5］报道，通过对上世纪80年代至90年代医院内细菌和真菌感染导致败血症的统计结果分析显示，其中真菌感染导致败血症的发病率明显渐增，并且真菌性败血症的病死率最高，高达71．43%。
同样，文献［6］报道，通过对149例真菌感染的分析显示，真菌感染呈逐年上升趋势。
因此，抗真菌药物的研究和开发越来越受到重视。
为了对应和消灭病原真菌，药物学家一直致力于寻找有效的抗真菌药物。
目前临床上应用的抗真菌药物按结构可以分为抗真菌抗生素、唑类抗真菌药及其它抗真菌药。
抗真菌药物研究进展
抗真菌药物研究进展张庆柱第一部分概述一、真菌类型与致病性真菌（fungus）是一种真核生物, 在自然界分布广泛，对人类致病的真菌分为浅部真菌和深部真菌，因此, 一般将真菌感染（fungal infections）分为浅部真菌感染和深部真菌感染两大类。
1．浅部真菌感染常由各种皮肤癣菌引起，主要侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲等，引起手足癣、体癣、股癣、叠瓦癣、甲癣、头癣等。
浅部真菌感染发病率高，治疗药物主要为抗浅部真菌感染药和外用（局部应用）抗真菌药。
2．深部真菌感染是由真菌引起的深部组织和内脏器官感染, 如肺、胃肠道、泌尿道等感染, 严重者可引起心内膜炎、脑膜炎和败血症等。
深部真菌感染多由白假丝酵母菌（白色念珠菌）、新型隐球菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌和皮炎芽生菌等引起。
条件致病性真菌感染多为内源性，如假丝酵母菌病和曲霉病等。
近年来，深部真菌感染的发病率呈持续上升趋势，且病情严重，病死率高。
尤其在严重全身性疾病（如糖尿病、恶性肿瘤、获得性免疫缺陷疾病等）时，机体免疫功能明显下降，或长期应用广谱抗生素、免疫抑制剂、肾上腺皮质激素等药物时更易发生。
治疗药物主要有两性霉素B、氟胞嘧啶及唑类等抗深部真菌感染药。
二、真菌结构与药物作用机制真菌的基本结构有细胞壁、细胞膜、细胞核、内质网、线粒体等。
根据作用机制抗真菌药物可以分为如下四类。
（一）作用于真菌细胞壁细胞壁作为真菌与周围环境的分界面，起着保护和定型的作用，其主要成分包括几丁质、β-(1,3)-D-葡聚糖和甘露糖蛋白。
抑制细胞壁组分的合成或破坏其结构，可以达到抑制、杀灭真菌的目的。
由于哺乳动物无细胞壁，因此真菌细胞壁抑制剂具有选择性，对机体影响较小。
根据作用靶位，又可分为：①β-(1,3)-D-葡聚糖合酶抑制剂：脂环肽类是结构上含有环肽和脂溶性侧链的天然抗生素大家族，以棘白霉素类（echinocandins）为代表，可以非竞争性抑制β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶, 抑制许多丝状真菌和酵母菌细胞壁的一种基体成分β(1,3)-D-葡聚糖的合成, 从而破坏真菌细胞壁，导致细胞内容物渗漏。
抗真菌药物的研究进展
近年来，随着广谱抗生素、抗癌药物、免疫抑制剂的大量应用，艾滋病的流行，深部真菌感染的发病率与病死率逐年增加。
除泛发、顽固难治的浅部真菌病与甲真菌病之外，一般都采用外用药物治疗，深部感染则必需使用系统性抗真菌药。
由于临床迫切需要，近年各国进行了大量天然物筛选、设计合成与结构修饰研究，获得了数以百计的具有抗真菌作用的新抗生素与新化合物，其中已有2种抗生素与3种合成药上市，供临床应用。
近年国内已发表多篇有关抗真菌药物研究[1]与临床应用[2]等方面的综述，本文仅以近年上市的新药为重心，简要评述各类抗真菌药物研究进展。
1.抗真菌抗生素1.1 脂肽类抗生素微生物产生的环状脂肽棘球康定(echino-candins)、纽莫康定(pneumocandin)、牡仑康定(mulundocandin)、阿枯菌素(aculeacin)、孢利芬净(sporiofungin)、FR-901469与WF11899A 等选择地抑制β-1,3-D-葡聚糖合成酶(β-1,3-D-glucan synthase)，阻断真菌细胞壁合成。
为了增大此等天然物的水溶性，降低毒性，设计合成并筛选出多种半合成脂肽，其中卡帕芬净(caspofungin)与米卡芬净(micafungin)已相继上市，还有一些品种正在研究开发中。
1.1.1 卡泊芬净由纽莫康定B0半合成制得，对β-1,3-D-葡聚糖合成酶的抑制活性比原抗生素强70~100倍。
具有较强的抗曲霉菌属、念珠菌属与丝状真菌活性，对荚膜组织胞浆菌、新型隐球菌、链孢菌属、毛霉属、皮癣菌属与结合菌亚纲等真菌无作用。
制剂用二醋酸盐，单剂静脉滴注70 mg，血药浓度(Cmax) 12.4 μg/mL，消除半衰期(t1/2) 9~10 h。
适应证为侵袭性曲霉菌病与念珠菌病。
在治疗侵袭性曲霉菌病中，对其他药物治疗无效和不能耐受的患者有效率分别为36%和70%，不良反应发生率为13.8%。
对念珠菌感染的疗效(~90%)优于两性霉素B(~67%)，不良反应发生率(~8%)明显低于两性霉素B (~25%)[3]。
抗真菌药物的研究进展
的 哇类 物， 三 药 其浓度 ９ Ｌ 抑菌 达９ 。 夕户／ 时的 率 ５ 在 ｍ ％
一项针 对侵人性真菌感染的双盲 多中 预防 、 心 性临床试 验中 ６０ 接受造血 ，０名已 干细胞移植（ｓＴ且患 ＨＣ ） 有移植 物抗宿主病的患者接受泊沙 康哇预防 性治痣 对照 药物 为氟康哇． 试验结果表明， 康哇（ ｍ ，ｓ对曲 泊沙 ２ ｇ ｑ ） 霉 ｏ ｈ 病的预防作 用明显优于氟康哇（ ｍ ／。 外进行的２ ４ ｇ ）另 ０ ｄ 项标签公 、 开 非随机、 心临床试验评估了 沙 多中 泊 康哇口 服混悬 剂用于侵人性真菌 感染的补救性治疗的 疗效， 并 证明泊沙康哇对接合菌具有体内外活性。 该试验采用的 给药剂量为 ０ ｍ （ｄ ０ｍ （ ｄ 所得总存活率为 ２０ ｇ ｉ或４０ ｇ ｉ ， ｑ） ｂ ） ９（ ９ ７％１ 似 在中 ２ ／ 枢神经 Ｃ ｓ 霉病小鼠 系统（ ） Ｎ 曲 模型中 进 行的 试验表明， ５２或１ ｍ ／ 的泊 康哇口 体内 给予 ， ５ ０ ｇ ｇ ｋ 沙 服混悬 剂能有效地延长小鼠的存活时间。 一项临床试验 评价了 泊沙康唾对遭受浸入 性真菌感染并患有难治性疾 病或对传统治疗方案不能耐受患者的疗效和安全性。 受 试者连续１ 年接受泊沙 康哇口 服混悬剂８ ｍ ／ ０ ｇ 治泉 对 ｄ 隐球菌 膜炎和由 性脑 其他真菌引 起的Ｃ Ｓ Ｎ 感染的治 疗成 功率 为 ％ ０％ 而且患者 分别 ４ 和５ ， ８ 对本品的 耐受性良 好， 故建议 将泊沙康 服剂用于经传统抗真菌药 哇口 物治疗失
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抗真菌药物的研究进展
黄金竹 编译 母连军 审校
抗真菌药物的开发历程与研究进展
抗真菌药物的开发历程与研究进展抗真菌药物是针对真菌病所设计的一类药物，在疾病治疗过程中扮演着至关重要的角色。
自20世纪以来，随着对真菌病的研究日益深入，抗真菌药物的开发历程也逐渐加快，并取得了很大的进展。
本文将重点介绍抗真菌药物的开发历程和研究进展。
一、抗真菌药物的发展历程抗真菌药物的历史可以追溯到20世纪初期的发现链霉素，这被认为是真菌药物研究的里程碑。
1945年，对甲氧苄氧嗪（Amphotericin B）的发现开创了抗真菌药物的先河，随后又出现了青霉素类和咪唑类的药物。
这些药物都有明显的局限性，如存在严重的副作用和治疗效果与真菌菌株之间的不同。
为此，研究人员开始尝试开发更安全、多功能的抗真菌药物。
在20世纪80年代初期，由于艾滋病的广泛传播，研究人员开始对二十四烷酸胆汁酸（Bile Acid-24-Derivatives）进行深入研究，成果非常显著。
该类药物可与真菌的膜蛋白相互作用，破坏真菌细胞壁，从而达到抑制真菌的效果。
这类药物包括伊曲康唑（Itraconazole）、氟康唑（Fluconazole）、克霉唑（Ketoconazole）等，得到了广泛的临床应用。
二、抗真菌药物的研究进展1.靶向药物靶向药物是针对不同的真菌病治疗而设计的药物，这种药物主要通过与真菌分子靶标相互作用实现目标治疗。
一直以来，靶向药物的开发一直是抗真菌药物研究的重点。
例如，离子通道制剂通过靶向钙离子缺乏以实现抑制真菌的目的，其中以酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)的候选靶点为基础，进行了大量研究。
这些靶向药物有望在降低药物耐受性和副作用的同时，提高抗真菌疗效。
2. 免疫调节剂免疫调节剂也是近年来抗真菌药物研究的一个重要领域。
这些药物通过增强患者的免疫系统，从而帮助患者抵抗真菌感染。
免疫调控剂可帮助患者增加抗体、介导细胞等的数量和活性，进而提高免疫系统对真菌感染的恢复能力。
目前，有许多免疫调节剂正在开发中，包括源自山核桃树的赤藓醇（tageserol）和植物抗菌素穿心莲酸。
抗真菌药物的研究进展
抗真菌药物的研究进展自古以来，真菌就是人类的一大威胁。
尤其是随着全球气候变暖，真菌繁殖的速度和范围都在不断扩大，使得抗真菌药物的研究成为了医药科学领域中的一大难点。
然而，在不断技改革新的医学研究手段和技术的辅助下，一系列新型抗真菌药物层出不穷，为人们带来了新的希望。
按照其作用机理不同，抗真菌药物可以分为几个类别。
首先是多肽类抗真菌药物，如阿莫芬立、纳滕派特等，这些药物的主要作用机理是干扰真菌细胞膜中的鞘氨醇酯化酶合成过程，从而阻止生物膜的形成和稳定。
这类药物在真菌感染疾病治疗中具有明显的治疗效果，且对人体毒性较小。
另外，还有一类醇类抗真菌药物，如白藜芦醇、脱氧胆酸等，其主要作用机理是破坏真菌细胞膜的完整性，进而导致细胞死亡。
这类药物对于治疗顽固性真菌感染疾病效果显著，且对于某些肿瘤和心血管疾病等患者也有一定的治疗作用。
此外，还有一些药物主要用于治疗特定类型的真菌感染疾病，如侵袭性肺曲菌病、组织胞浆菌病、白念珠菌病等。
这类药物的使用主要基于对疾病的认识和人体免疫系统的特殊情况。
如侵袭性肺曲菌病的治疗常用的药物有伏立康唑和亚胺培南等，白念珠菌病的治疗常用的药物有氟康唑等。
除了已有的抗真菌药物，此外，目前还有很多新型抗真菌药物在紧锣密鼓地研发中。
例如，最新的HMG-CoA还原酶抑制剂供药已进入临床试验阶段，该药物不仅能够对一般真菌起到效果，更能对一种多药耐药的真菌产生治疗作用。
在制药生产上，多肽类抗真菌药物的生产难度较大，造成了制造成本较高，因此不利于普及。
因此，研究人员将重心放在了小分子化合物上，使其生产成本更低，并且使用范围更广，以满足不同患者的需求。
总的来说，随着医学研究的不断深入和完善，新型抗真菌药物层出不穷，治疗真菌感染的成效也越来越显著。
然而，也有一些问题亟待解决。
例如，药物的质量和价格一直是限制其广泛使用的主要因素。
此外，患者操作不当和剂量不精准也会导致治疗失败。
因此，在抗真菌治疗中，不仅需要更加优质的药物，患者合理使用和准确用药也极为重要。
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文章编号:1001-8689(2006)02-0069-03抗真菌药物的研究进展Advances in antifungal agents刘正印 王爱霞Liu Zheng -y in and Wang Ai-x ia(中国医学科学院北京协和医院, 北京100730)(P eking U nio n M edical Co llege Ho spit al,Chinese A cademy of M edical Sciences, Beijing 100730) 摘要: 近20多年来,随着大量广谱抗生素的应用、骨髓和脏器的移植、皮质激素及免疫抑制剂的应用、艾滋病发病率的增加、各种导管的介入和真菌检测技术的提高,念珠菌血症和系统性曲霉感染逐渐增多。
北京协和医院报道在四个不同年代败血症血培养的结果显示,1994～1995年真菌发生率为8.1%;2000年为6.7%。
20年149例真菌感染的分析显示,真菌感染呈逐年上升的趋势。
临床上已有耐氟康唑的念珠菌和耐两性霉素B 的曲霉存在。
因此需要新的抗真菌药物。
目前即将推出和已上市的新药有:多烯类的制霉菌素脂质体、两性霉素B 脂质体剂型A mBisome 、两性霉素B 脂质体复合物A belect 、两性霉素B 胶样分散体Amphot ec 、伊曲康唑口服液和注射剂、伏立康唑注射剂和口服片剂以及卡泊芬净注射剂。
各种新药均有其特点与不良反应,但总的是新药的开发和临床应用,将会对侵性真菌感染提供有力的治疗措施,真菌感染的治疗前景将会有进一步的改观。
关键词: 抗真菌药; 多烯类; 三唑类; 棘白菌素类中图分类号:R978.5 文献标识码:A第十届全国抗生素学术会议大会报告。
作者简介:刘正印,男,生于1966年,硕士,副主任医师。
在过去的二十年里,随着大量广谱抗生素的应用、骨髓器官移植的开展、糖皮质激素及免疫抑制剂的应用,导管介入治疗,特别是艾滋病的流行,念珠菌血症和系统性曲霉病等系统性真菌感染逐渐增多。
资料显示,上述人群中深部真菌感染发生率约为11%～40%,病死率为40%[1～3]。
北京协和医院四个不同年代败血症培养的结果显示,1994～1995年真菌败血症的发生率高达8.1%[4];2000年真菌败血症的发生率达6.7%。
20年149例真菌感染的分析显示,真菌感染呈逐年上升趋势[5]。
去氧胆酸两性霉素B(AMB)作为治疗系统性真菌感染的广谱抗真菌药已成为治疗真菌感染的金标准,但由于不良反应限制了其广泛应用。
临床上已经发现有耐氟康唑的念珠菌和耐两性霉素B 的曲霉存在,因此近年来一些新的抗真菌药物包括三唑类、棘白菌素类以及毒性较小的两性霉素B 衍生制剂不断出现,应用于临床取得显著疗效[6]。
治疗系统性真菌感染的药物现共有多烯类(两性霉素B 及其衍生物)、三唑类(如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等)、嘧啶类(如氟胞嘧啶)、棘白菌素类(如卡泊芬净)、复方磺胺甲口恶唑等。
第一个治疗系统性真菌感染的抗真菌药物制霉菌素由于毒性大而逐渐被停用;1959年两性霉素B 产生,在20世纪70年代早期和80年代分别研究出氟胞嘧啶和酮康唑,随着氟胞嘧啶的临床应用很快出现对氟胞嘧啶耐药现象,而酮康唑的毒性也使其临床应用受到很大的限制。
20世纪90年代三唑类如氟康唑、伊曲康唑由于疗效确定且不良反应较少,迅速广泛用于临床治疗系统性真菌感染。
自1990年至今的14年中,先后上市并应用于临床的药物有氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B 的不同剂型[包括两性霉素B 脂质体(L -AM B )、两性霉素B 胶体分散体(ABCD)、两性霉素B 脂质复合物(ABLC)],卡泊芬净(caspo fungin)及伏立康唑等。
不久还有其它更多的药物将应用于临床如普沙康唑(po saco nazo le)、拉夫康唑(r av uconazole )、制霉菌素脂质体(lipo som al nystatin ,nystatin LF,商品名:Nyotran)以及micafung in (FK-463)这些药物不但毒副作用少,而且在某种程度上比两性霉素B 效果还好[6]。
1 多烯类药物(1)制霉菌素脂质体制霉菌素属多烯类抗真菌药,具有广谱抗真菌作用,对新型隐球菌、念珠菌属、曲霉等均有良好作用,经皮肤黏膜用药不吸收,口服几乎全部自粪便排出对深部真菌感染无治疗作用,注射用药肾毒性大。
临床上仅限于局部治疗口咽部、胃肠道及阴道真菌感染。
Aronex 公司将游离制霉菌素包裹在多层脂质中,研制出注射用制霉菌素脂质体(lipo som alny statin ,Ny s-・69・中国抗生素杂志2006年2月第31卷第2期tatin LF,现进入注册阶段)。
其抗菌活性和抗菌谱与制霉菌素相仿,对念珠菌属、新型隐球菌、曲霉、根霉、镰孢霉、毛霉、梨头霉和球孢子菌属等均有抗菌活性。
本品体外不但对白念珠菌有效包括对部分耐两性霉素B的白念珠菌亦具有良好活性,而且对非白念珠菌如克柔念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌和热带念珠菌均具有活性,但不及对白念珠菌。
能有效抑制全部受试曲霉株包括伊曲康唑耐药株;对黄曲霉的抗菌活性略优于两性霉素含脂复合制剂,但不及两性霉素B和伊曲康唑[7]。
本品对临床常见真菌分离株的最小杀菌浓度(MFC)和最小抑菌浓度(M IC)相差不大,在人体内呈非线性药动学,药物终末半衰期随给药剂量增加相应延长,给药剂量范围在0.25～0.75m g/kg时,AUC 呈线性增长;剂量增加至0.75～1.0mg/kg,AUC不再改变,代谢达饱和状态[8]。
本品易于和网状内皮系统结合,在肺、肝、脾组织中达到较高浓度,由于本品主要经肾脏排泄,因此肾组织中也有较高的浓度。
本品表现出良好的安全性,主要的不良反应有低钾血症(约占25%)、肾功能损害(每日剂量6m g/kg以上时可能发生);快速静脉点滴可能出现寒战、发热、呼吸困难,偶有皮疹、肝功能损害,但不影响治疗,无需停药。
(2)两性霉素B及其不同剂型为多烯类抗真菌药,与真菌细胞膜麦角固醇结合,膜渗透性改变导致真菌死亡。
该药抗菌谱广,几乎对所有的真菌都有较强的抗菌作用,对某些严重的深部真菌病如新生隐球菌脑膜炎、侵袭性曲霉病,特别是对免疫缺陷或严重粒细胞缺乏的患者的治疗以及某些地方性真菌病如球孢子菌病、组织胞浆菌病、皮炎芽生菌病等仍需应用两性霉素B,因此迄今仍是许多危重深部真菌感染治疗的首选药物。
现已有三种不同的脂质体剂型问世,它们由两性霉素B用脂质或脂质体包裹或交织而成,使之能迅速被网状内皮系统所摄取,减少与蛋白质的结合,从而改善两性霉素B的体内过程和毒理学特性,具有与两性霉素B相等的临床疗效,且发生的与输注相关的毒性反应和肾毒性明显减少。
¹两性霉素B脂质体剂型(AM Biso me),是用脂质体将两性霉素B包裹而成;º两性霉素B脂质体复合物(ABLC),商品名Abelect,是脂质体与两性霉素B交织而成;»两性霉素胶样分散体(ABCD),商品名Am-phocil和Amphotec是用胆固醇硫酸酯与等量的两性霉素B混合包裹而成。
2 三唑类(1)伊曲康唑具有较酮康唑和氟康唑更广的抗菌谱,是第一个对曲霉有良好作用的唑类药,它对念珠菌、隐球菌、曲霉、组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌、孢子丝菌等引起的感染均有良好疗效,有效率可达80%以上,是近数十年来抗真菌感染治疗的一个很大进展。
伊曲康唑与蛋白高度结合(99.8%);能在大多数组织和体液中达到有效治疗浓度;水性体液中药物浓度很低;几乎不能渗透到脑脊液中;在肝脏中被较广泛地代谢;排泄到粪便和尿液中;片剂稳态半衰期大约为64h,口服液和注射剂的半衰期分别为37～40h和35h[7];与两性霉素B对照研究证实,两药的有效率相等。
但当曲霉病急性发作时,还需先用两性霉素B,然后改用伊曲康唑维持治疗,非急性曲霉病可开始即用伊曲康唑。
它为不危及生命的组织胞浆菌病和芽生菌病等的首选药,对轻、中度的组织胞浆菌病可作为长期支持疗法的辅助治疗。
对中性粒细胞缺乏患者曲霉病的预防和治疗有效,可用于艾滋病患者隐球菌病的初治和长期维持治疗。
由于它不易通过血-脑脊屏障,因此治疗脑曲霉引起的感染必须使用大剂量才能取得良好的效果。
伊曲康唑为三唑类化合物,因此不良反应明显较酮康唑低,患者易耐受,不良反应为厌食、恶心、腹痛、便秘等消化道反应和头痛、头晕、瘙痒等。
长期治疗的患者中有70%发生血清转酶升高,但停药后多能恢复。
(2)伏立康唑具有广谱抗真菌活性,其作用机理是通过抑制真菌细胞色素P450介导的14a固醇去甲基作用,阻断麦角固醇生物合成这一关键步骤发挥药效。
其抗菌活性10～500倍于氟康唑,对所有曲霉、隐球菌、念珠菌属包括对氟康唑耐药的克柔念珠菌和光滑念珠菌均有杀菌活性。
对氟康唑、伊曲康唑和两性霉素B不敏感的皮炎芽生菌、粗球孢子菌、巴西副球孢子菌及荚膜组织胞浆菌亦具抗菌活性。
伏立康唑还对一些少见的真菌如足分支霉属和链孢霉属亦有杀菌活性,而这些菌对现有的抗真菌药敏感性差。
体外试验还观察到对临床标本中分离出的包括顶孢霉、链格孢菌属、双极霉属、Cladop hialo p hora spp.、荚膜组织胞浆菌,其中大部分菌株在伏立康唑血浓度为0.05～2L g/ml时即可被抑制。
它对口咽念珠菌病及急性和慢性侵袭性曲霉病的疗效满意。
对耐氟康唑的念珠菌感染和艾滋病患者和急性曲霉感染的免疫功能低下的患者均有很好的疗效。
口服后伏立康唑吸收良好迅速,约1～2h血药浓度达到高峰,伏立康唑表现为非线性的药代动力学。
应用伏立康唑负荷剂量(6mg/kg iv,bid或口服400m g Q12h初试2次)在用药后d1就达到接近稳态血药浓・70・抗真菌药物的研究进展 刘正印等度,在健康人群中的生物利用度为96%。
伏立康唑在组织中的浓度高于血浓度,高于所有敏感菌的MIC (1000ng/m l)。
主要在肝内代谢后被清除,从尿中排除<2%。
临床治疗适应证:治疗曲霉感染;治疗对氟康唑耐药的严重侵袭性念珠菌感染,包括克柔念珠菌感染;治疗足分支霉属和链孢霉属导致的严重真菌感染;亦可用于免疫功能缺陷者有严重致命性真菌感染。
无论是静脉滴注或口服给药,首次给药时d1均应给予首次负荷剂量,以使其血药浓度在给药d1即接近于稳态浓度。
负荷剂量(第1个24h):Q12h给药1次,每次6mg/ kg(适用于第1个24h),维持剂量(开始用药24h以后) bid,每次4mg/kg;静脉滴注和口服给药尚可以进行序贯治疗。
疗程视患者用药后的临床和微生物学反应而定。
静脉用药的疗程不宜超过6个月。
不良反应最常见有视觉障碍、发热、皮疹、呕吐、恶心、腹泻、外周浮肿及腹痛。