Ⅳ期临床试验的设计
bcs四类药物研发流程
bcs四类药物研发流程BCS四类药物是指根据生物利用度和溶解度将药物分为四类的一种分类方法。
BCS四类药物研发流程是指将药物从研发到上市的整个过程，包括药物发现、药物设计、药物开发、临床试验、上市审批等环节。
本文将从BCS四类药物的定义、研发流程、临床试验等方面进行详细阐述。
一、BCS四类药物的定义BCS四类药物是指根据生物利用度和溶解度将药物分为四类的一种分类方法。
BCS分类方法是美国食品药品监督管理局（FDA）于1995年提出的，旨在为药物研发提供指导。
BCS四类药物的分类标准如下：1. BCSⅠ类药物：生物利用度高，溶解度高，如阿司匹林、维生素C等。
2. BCSⅡ类药物：生物利用度低，溶解度低，如硝酸甘油、地高辛等。
3. BCSⅢ类药物：生物利用度低，溶解度高，如氢氯噻嗪、氨苯蝶啶等。
4. BCSⅣ类药物：生物利用度低，溶解度低，如格列本脲、卡马西平等。
二、BCS四类药物研发流程1. 药物发现药物发现是药物研发的第一步，主要包括药物筛选、药物设计等环节。
药物筛选是指从大量的化合物中筛选出具有潜在药效的化合物，常用的筛选方法包括高通量筛选、虚拟筛选等。
药物设计是指根据药物靶点的结构和功能设计出具有药效的化合物，常用的设计方法包括分子对接、分子模拟等。
2. 药物开发药物开发是指将药物从实验室转化为可供临床使用的药物，主要包括药物制剂开发、药物安全性评价等环节。
药物制剂开发是指将药物与适宜的载体结合，制成适合人体使用的药物制剂，常用的制剂包括片剂、胶囊、注射剂等。
药物安全性评价是指对药物进行毒理学、药代动力学等方面的评价，以确定药物的安全性和剂量范围。
3. 临床试验临床试验是指将药物在人体内进行测试，以确定药物的疗效和安全性。
临床试验分为三个阶段，分别是I期、II期和III期临床试验。
I期临床试验是指对健康志愿者进行的药物安全性评价，主要评价药物的毒副作用和药代动力学等方面。
II 期临床试验是指对患者进行的药物疗效评价，主要评价药物的疗效和剂量范围。
IV期临床试验方案设计及实施案例
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• 概念 • 方案基本内容及实施案例
• Ⅳ期临床试验设计特点
• 上市后研究存在问题
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内容
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• 概念 • 方案基本内容及实施案例 • Ⅳ期临床试验设计特点 • 上市后研究存在问题
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Ⅳ期临床试验概念的变革
• 1999年： 新药上市后监测，在广泛使用条 件下考虑疗效和不良反应。 • 2002年： 新药上市后由申请人自主进行的 应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用 条件下的药物的疗效和 不良反应；评价在 普通或者特殊人群中使用的利益与风险关 系；改进给药剂量等。
9பைடு நூலகம்
方案内容
• 临床试验批件 • 通过伦理委员会 • 知情同意书
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方案内容-研究方法
• 开放试验，不要求设对照组 • 但，采用何种设计应根据试验目的而定。
– 安全性-可不设置对照组 – 疗效评价-需要对照组
• 相应的随机、盲法等方法的应用
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方案内容-研究对象
• 宽松的入选排除标准 • 有关病例入选标准、排除标准、疗效评价 标准、不良反应评价标准等各项标准可参 考II期临床试验的设计要求，但是较Ⅱ、Ⅲ 期临床试验，可放宽标准。 • 但针对特殊人群的Ⅳ期试验，应在相应人 群中完成
• • • •
敏感度分析 倾向性评分分析方法（Propensity scores） 边际结构模型（Marginal structural models ） 工具变量分析（Instrumental variable analysis）
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内容
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• 概念 • 方案基本内容及实施案例 • Ⅳ期临床试验设计特点 • 上市后研究存在问题
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PMS的战略和实施
药品上市后的临床研究PMS (Post-Marketing Study)中文意思为药品上市后研究，即IV期临床试验，是指新药在药品监管机构审核批准上市以后对其所进行的临床研究。
与II、III期临床试验相比较，上市后临床研究的主要目的是对药品在扩大的人群中使用的安全性及疗效的进一步监测。
一种新药在上市前需经过多次的临床前研究及I,II,III期临床试验，以检测其是否安全与有效。
但是，这些临床试验只是限于几百人的标准治疗期使用，而且是按严格的试验方案进行。
而我们知道,实际日常的药品临床应用对适用病人和监测的要求没有这么严格。
因此I,II,III期临床试验所得的仅仅是最基本的药品安全性、疗效和剂量的数据，有一定的局限性。
在大样本/大面积人群中使用时，有可能出现这样或那样的情况。
如震惊世界医药界的反应停(thalidomide)事件，以及最近的“PPA”类抗感冒产品的暂时撤出市场均说明对药品实施上市后监测/研究的重要性。
当然，药品在上市后发现新作用，通过IV期临床试验增加适应症的也屡见不鲜。
如辉瑞公司的万艾可(Viagra)当临床用于治疗男性勃起障碍时，亦有医生将它用于女性性欲低下的治疗。
虽然药厂并未将其列入适应症，也没有相关的临床资料支持。
在美国辉瑞公司支持将万艾可用于临床治疗女性患者之前，需要通过IV期临床试验验证其有效性，从而得到FDA的批准。
在国内,国家药品监督管理局对化学药品和生物制品的一类新药及中药一、二类新药在批准上市后需要试生产2年，在试生产期间要求完成IV期临床试验，以观察其上市后的临床疗效及安全性。
如果在IV期临床试验期间发现新药在安全性或疗效方面与上市前临床试验结论不符，国家药品监督管理局有权要求厂家做进一步临床观察甚至停止在市场的销售。
既然PMS对于一个药品上市后的生命如此重要，因此我们在设计、实施PMS时就应该以科学的、实事求是的态度，按GCP要求认真执行。
目前，国内企业对PMS的重要性及为什么PMS需要按GCP要求严格执行的意义认识不清。
治疗阿尔茨海默病药物临床试验技术指导
指导原则编号: 【】治疗阿尔茨海默病药物临床试验技术指导原则（第二稿）二○○七年三月目录一、概述............................................................................. ........................ 3 二、有效性和安全性评价要点. (5)（一）适应症定位 (5)（二）受试人群 (5)（三）有效性评价 (8)（四）安全性评价 (10)（五）临床试验的质量控制............................................................ 11 三、分期试验设计 .................................................................................. 11 （一）Ⅰ期临床试验： .................................................................... 11 （二）Ⅱ期临床试验........................................................................ 13 （三）Ⅲ期临床试验........................................................................ 15 四、预防和控制疾病进展药物的临床试验 .......................................... 16 （一）轻度认知功能损害（MCI）者的临床试验 ................................ 16 （二）控制疾病进展药物的临床试验..................................................17 五、缩略语 ............................................................................ .................. 17 六、参考文献 ............................................................................ .............. 19 七、著者 ............................................................................ ...................... 20 2治疗阿尔茨海默病药物临床试验技术指导原则一、概述痴呆是一种以认知功能缺损为核心症状的获得性临床综合征，如进行性记忆、思维、语言、行为和人格障碍等，可伴随精神和运动功能障碍，其认知损害的程度足以影响日常生活、社交或职业功能或与个人以前相比有显著下降。
临床试验分为哪几期？
临床试验分为哪几期？临床试验一般分为I、II、III和IV期临床试验。
Ⅰ期临床试验包括初步的临床药理学、人体安全性评价试验及药代动力学试验，为制定给药方案提供依据。
包括：耐受性试验：初步了解试验药物对人体的安全性情况，观察人体对试验药物的耐受及不良反应。
药代动力学试验：了解人体对试验药物的处置，即对试验药物的吸收、分布、代谢、消除等情况。
① 为完成本研究方案规定的各项要求，研究人员应遵照CP及有关标准操作规程。
② 伦理委员会审定I期临床研究方案和知情同意书。
③ 通过体检初选自愿受试者，然后进一步全面检查，合格者入选。
④ 试验开始前，对合格入选的受试者签订知情同意书。
⑤ 单次耐受性试验⑥ 累积性耐受性试验⑦ 数据录入与统计分析⑧ 总结分析Ⅱ期临床试验治疗作用初步评价阶段。
其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。
此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。
（奥咨达医疗器械咨询）Ⅱ期试验必须设对照组进行盲法随机对照试验，常采用双盲随机平行对照试验(Double-Blind, Randomized, Parallel Controlled ClinicalTrial)。
双盲法试验申办者需提供外观、色香味均需一致的试验药与对照药，并只标明A药B药，试验者与受试者均不知A药与B药何者为试验药。
如制备A、B两药无区别确有困难时，可采用双盲双模拟法(Double-Blind, Double Dummy Technique)，即同时制备与A药一致的安慰剂(C)，和与B 药一致的安慰剂(D)，两组病例随机分组，分别服用2种药，一组服A+D，另一组服B+C，两组之间所服药物的外观与色香味均无区别。
（只专注于医疗器械领域）Ⅲ期临床试验治疗作用确证阶段。
其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。
4期临床试验方案
4期临床试验方案【4期临床试验方案】一、背景四期临床试验是药物研发过程中至关重要的一环，旨在评估新药的安全性和疗效，为新药的上市提供科学依据。
为此，制定一个科学合理的四期临床试验方案是必不可少的。
二、目的本试验旨在评估新药的安全性、疗效以及剂量反应关系。
通过临床试验数据的收集和分析，为新药的上市提供可靠的依据，确保新药的安全有效使用。
三、试验设计1. 试验类型：随机、双盲、安慰剂和阳性对照、多中心、并行分组试验。
2. 受试者纳入标准：符合特定疾病诊断标准，并在年龄、性别、病程等方面具备基本相似性。
3. 随机化方法：采用计算机生成的随机号码表进行受试者的随机分组。
4. 治疗方案：a. 实验组：给予新药A，剂量根据前期临床试验结果确定。
b. 对照组：给予安慰剂或现有疗法。
c. 阳性对照组：给予已证实疗效的现有治疗药物。
5. 测试指标：a. 主要疗效指标：根据特定疾病的临床指标评估疗效。
b. 次要疗效指标：针对特定疾病设计的辅助评估指标。
c. 安全性指标：包括不良事件发生率、严重不良事件及实验药物相关的其他安全性指标。
6. 数据收集与分析：a. 数据采集：通过电子数据捕捉系统收集试验数据。
b. 统计分析：采用适当的统计学方法对试验数据进行分析，评估新药的安全性和疗效。
四、试验过程1. 试验开始前：a. 制定试验计划，明确试验目标和指导原则。
b. 编写试验方案，包括试验设计、纳入标准、随机化方法等内容。
2. 试验过程：a. 受试者筛选：根据纳入标准筛选符合条件的受试者，并征得其知情同意书。
b. 分组与随机化：将符合条件的受试者随机分配至实验组、对照组或阳性对照组。
c. 药物管理：根据规定剂量和频率进行药物管理，并记录药物使用情况。
d. 数据收集：通过临床资料、实验室检查等手段收集试验数据。
e. 不良事件记录：及时记录受试者在试验期间出现的不良事件，并分析其与实验药物的关联性。
f. 数据清理与统计：对试验数据进行清理和统计分析。
使用混合线性模型进行临床试验分析,临床医学论文_602
使用混合线性模型进行临床试验分析,临床医学论文【摘要】混合线性模型是医学统计的知识前沿,过去临床试验资料的统计分析多采用t检验、方差分析或普通的多因素分析,而现在越来越多的人使用混合线性模型进行分析,取得了较好的效果。
1 临床试验简介临床试验是一种前瞻性试验研究。
以新药研究为例,新药被批准生产上市之前,必须进行临床试验研究,以评价药品的安全性及疗效。
1·1 新药临床分期新药临床试验共分四期。
新药I期临床:主要是研究人体对新药的反应性和耐受性,探求安全有效的剂量,提出合理的给药方案。
I期临床在健康志愿者身上施行。
新药II期临床:评价新药的安全性和疗效。
设立治疗组和对照组,在小范围的精选患者代写论文中进行相对短期的试验。
新药III期临床:为扩大的多中心随机对照临床试验,旨在进一步验证和评价药品的有效性和安全性。
新药IV期临床:Ⅳ期临床试验是在新药上市后的实际应用过程中加强监测,在更广泛、更长期的实际应用中继续考察疗效及不良反应。
Ⅳ期临床试验一般可不设对照组,但应在多家医院进行,观察例数通常不少于2 000例。
1·2 临床试验必须遵循的原则1·2·1 对照原则一般是把老药或安慰剂作为新药的对照。
1·2·2 随机化原则使用随机化原则是为了提高均衡可比性,消除混杂因素,控制选择性偏倚。
若受试对象分组不满足随机化,将影响统计分析结果的准确性。
1·2·3 重复原则可靠的实验结果,应能在相同条件下重复出现,可靠的实验结论也不能凭一次实验或3~5例结果获得,一定要有足够量的观察单位。
1·2·4 盲法原则盲法常作为临床试验的附加原则。
主要是为了消除人的主观因素影响,更好地控制偏倚。
只有受试对象不知道自己接受实验组还是对照组的方法称为单盲法。
研究者和受试对象都不知道受试者分组和接受处理的方法称为双盲法。
采用双盲法时,需要采用一定的盲法技术,进行缜密地安排和严格的监督、管理。
临床试验的原则和方法——新药临床试验的分期和主要内容
临床试验的原则和方法——新药临床试验的分期和主要内容一、新药临床试验方案设计要求1．遵守有关的法规体系临床试验应遵守有关法规和指南，如药品管理法、药品注册管理办法、新药审批办法、药品临床试验管理办法(附3)等。
同时所有以人为对象的研究必须符合《赫尔辛基宣言》(附4)和国际医学科学组织委员会颁布的《人体生物医学研究国际道德指南》的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。
法规是履行法律，具有强制性、比法律更具体、具可操作性；指南比法规更详细具体、与法规保持一致，但指南的要求是非强制性的。
2．试验方案的制定试验方案依据“重复、对照、随机、均衡”的原则制定。
实例见附录2：莫沙必利治疗功能性消化不良双盲、双模拟、多中心随机对照临床试验二、新药临床试验的分期和主要内容新药临床通常分为4期，每一期均有不同要求和目的，需要的病例数也不尽相同，表2列出了4期新药临床试验的主要内容和特点。
1．新药临床I期为初步的临床药理学及人体安全性评价，是在大量实验室研究、试管实验与动物实验基础上，将新疗法开始用于人类的试验。
目的在于了解剂量反应与毒性．进行初步的安全性评价，研究人体对新药的耐受性及药代动力学，以提供初步的给药方案。
受试对象一般为健康志愿者，在特殊情况下也选择病人作为受试对象。
方法为开放、基线对照、随机和盲法。
一般受试例数为20至30例。
2．新药临床II期主要对新药的有效性、安全性进行初步评价，确定给药剂量。
一般采用严格的随机双盲对照试验，以平行对照为主。
通常应该与标准疗法进行比较，也可以使用安慰剂。
我国现行法规规定，试验组和对照组的例数都不得低于100例。
需注意诊断标准、疗效标准的科学性、权威性和统一性。
要根据试验目的选择恰当的观测指标，包括诊断指标、疗效指标、安全性指标。
选择指标时，应注意其客观性、可靠性、灵敏度、特异性、相关性和可操作性。
参照临床前试验和Ⅰ期临床试验的实际情况制定药物的剂量研究方案。
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疗的影响等
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Ⅳ期临床试验的设计
• 相关法规
• 案例及设计要点
• “注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠” 的Ⅳ期临床试验
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谢谢！
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一、国内法规对Ⅳ期临床试验的要求
1、《药品注册管理办法》
• 申请新药注册，应当进行临床试验（监测期）
义和标准》
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二、国外法规对Ⅳ期临床试验的要求
2、美国FDA的相关法规
• 上市前：严格的审批制度——凭确凿的安全性 和疗效的相关证据来批准新产品注册申请
• 上市后： 科学的召回制度 —FDA与企业之间的紧密合作
得力的不良反应监测
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二、国外法规对Ⅳ期临床试验的要求
3、FDA与SFDA的比较 • 同：我国在食品药品监督机构的建立与制度建
• 试验前：进行药物临床试验必须有充分 的科学依据
• 实验中：研究者、申办者、监查员的职 责，记录与报告，数据管理与统计分析， 试验用药品的管理
• 试验后：分析总结和报告，资料的保存
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一、国内法规对Ⅳ期临床试验的要求
4、其他指导原则：
• 《β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评 价原则》
Ⅳ期临床试验的设计
吴楠 中国药科大学
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Ⅳ期临床试验
• 临床试验的分期：
第一期： 临床药理学毒理学研究
第二期： 疗效的初步临床研究
第三期： 进一步的疗效评价
第四期：上市后的监测
⑴考察常规临床应用中对广泛人群的安全性和 疗效
⑵解决药品注册前因样本量小和时间所限未能 考察的问题——药物长期效果和毒性、药物次要作用、
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试验的要点
二、试验的设计
• 2期和3期：随机、对照、双盲 • 4期：大样本、多中心、非随机、开放
性
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试验的要点
三、入选和排除标准 • 2期和3期：入选和排除标准比较严格，
以保证试验可行性和符合伦理要求。 • 4期：合理的放宽标准，把特殊人群也
纳入考察范围 eg.试验期间合并使用其他药物；
感染和尿路感染临床疗效满意、耐受性良好, 但对药物相关糖代谢紊乱应予重视。 • 药物相关血糖升高发生率为3.2%
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试验的要点
一、目的：
• 2期和3期：将试验药物用于特定病人， 评价产品的安全性与有效性。
• 4期：在广泛人群中（包括在2期3期中 没有包括的特殊人群患者），进一步地 评价药品的安全性与有效性，包括发现 少见的不良反应、对用药剂量的调整等。
2、《药品注册管理办法》附件2：化学药 品注册分类及申报资料要求
• 属注册分类1和2的，应当进行临床试验 • I期为20至30例，II期为100例，III期为30
0例，IV期为2000例
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一、国内法规对Ⅳ期临床试验的要求
3、《GCP》——药物临床试验质量管理规 范是临床试验全过程的标准规定
儿童及老年患者；
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试验的要点
三、入选和排除标准 要求： • 尽量放宽标准——只要不能确定治疗是
否对患者有利 • 可以参照Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的标准 • 有的试验入选和排除的标准仍然很复杂
近年来在上市后监测中由于不良反应撤市的药物（举例）：
时间 04年9月
06年2月 06年5月 07年1月
药品 止痛药万络 COX-2抑制剂Bextra 抗凝药Exanta 加替沙星
甲磺酸培高利特制剂
公司 默克 辉瑞
阿斯利康 美国百时美
施贵宝
不良反应 可能引发心脏病 可能增加患中风和心脏病的
几率 导致严重的肝脏损伤
例数 • 试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、
给药次数、疗程和有关合并用药的规定， • 拟进行临床和实验室检查的项目疗效评定标准 • 不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、
处理措施、随访的方式、时间和转归； • 统计分析计划
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N=2500*84%
案例及常见问题
服用万络药物组 不含有效成分其他药片组
设上的许多方面确实借鉴了FDA的经验，所以 GCP同多异少
• 异： ★FDA成立100多年,SFDA成立10年 ★我国注重事前监督，美国更加注重事后监督 ★我国的欠缺主要在制度层面
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试验的要点
实验方案的基本框架：
• 试验目的 • 随机化分组方法及设盲的水平 • 受试者的入选标准，排除标准和剔除标准 • 根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病
导致血糖紊乱
增加心脏瓣膜损害
07年8月 消炎止痛药Prexige
诺华
导致肝脏受损
07年8月 含盐酸氯丁替诺的中枢 勃林格殷格 使心脏Q-T间期延长，并可
镇咳药
医学翰PP公T 司
能导致心律失常 14
案例及常见问题
加替沙星治疗细菌性感染的多中心Ⅳ期 临床试验
• 病例数：试验共入选病例1477 例 • 试验结果：加替沙星治疗社区获得性呼吸道
eห้องสมุดไป่ตู้. 对申办者的要求：
——质量保证和质量控制：书面ＳＯＰ ——试验管理、数据处理与记录保存：独立的数据监 察委员会
eg. 对监察员的要求： ——详细列出了20多条，包括核实源文件和其他试验
记录、确定研究者是否保持有基本文件
• 系统性： 其他指导原则的补充
《ＩＣＨ临床试验报告的结构和内容指导原则》
《ＩＣＨ临床安全性数据管理指导原则：快速报告的定
• 《关于复方抗生素研发及评价的几点考虑》
☆ (1)符合组方中抗生素单药的适应症范围； (2)使用组方中的抗生素单药治疗72小时无效；
(3)入选病例均须进行微生物学检查，经检查 证明为对该抗生素单药耐药且对本复方敏感的 细菌所造成感染的病例
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二、国外法规对Ⅳ期临床试验的要求
1、ICH的《GCP》
• 以美国、日本和欧盟为首的17个国家
• 中国现行GCP是在1997版ICH-GCP的 基础上起草颁布
• 内容：机构评审委员会/独立的伦理委员 会、研究者、申办者、临床试验方案和 方案的修改、研究者手册、临床试验必 需文件
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二、国外法规对Ⅳ期临床试验的要求
1、ICH的《GCP》 • 细节上有所不同：
• IV期临床试验：新药上市后应用研究阶段。其 目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和 不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的 利益与风险关系以及改进给药剂量等。
• 药物临床试验的受试例数应当符合：
临床试验目的
相关统计学的要求
规定的最低临床试验病例数
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一、国内法规对Ⅳ期临床试验的要求