硝苯地平脂质体混悬液稿
鼻腔给药制剂_脂质体的研究概述
6． 作为靶向性制剂 进入体内后，脂质体主要被网状内皮系统（RES） 摄取，是治疗 RES 疾病理想的药物载体。但普通脂质 体仍然存在靶向分布不理想、稳定性较差等缺点。对 此，近年来医药工作者研制出一系列新型的靶向脂质 体，如通过对脂质体表面进行特异性修饰，使其能够靶 向到特异性组织；或是通过改变脂质双层的磷脂组成， 使脂质体在特定的靶器官释放药物。Tenu 等[13]应用 pH 敏感脂质体作为干扰素的载体可以激发巨噬细胞的宿 主防卫反应，而非 pH 敏感脂质体却无此作用。Babin－ cova 等[14]将 Fe3O4 拼入到磷脂双层中，在外加磁场条件 下，磁性脂质体靶向到特定组织中，以微波辐射 15min 后，所包封的药物 6-羧基-荧光素完全释放。Yanagie 等[15]将抗癌胚抗原（CEA）单抗制备成免疫脂质体，可 与细胞表面带有 CEA 的人胰腺癌细胞选择性结合，应 用这种免疫脂质体携带药物向瘤内注射，其抑瘤效果 较普通脂质体明显增强，且能破坏正常组织与癌组织 交界处的恶性细胞。
热熔挤出技术提高药物溶解性能的机理及应用
热熔挤出技术提高药物溶解性能的机理及应用张彩丽;李晓琴;张亦斌;邓盛齐【摘要】热熔挤出技术作为一种可连续操作的工业化大生产技术,在过去的十几年间被广泛用于药剂学领域,如用于提高难溶药物的溶解性能、增加药物的稳定性、掩盖药物的不良气味等方面,也用于速释制剂、缓释制剂、局部植入制剂的制备.目前,热熔挤出技术已经成功地应用于提高难溶性药物的溶解度∕溶出度上,根据难溶性药物的物理化学性质,热熔挤出技术提高溶解性能的机理主要为,降低粒径、使用水溶性载体、制备无定型或共无定型化固体分散体、制备结晶或共结晶型固体分散体等.就热熔挤出技术应用于提高药物溶解性能进行了综述,着重强调热熔挤出技术提高药物溶解性能的机理及应用.【期刊名称】《成都大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2017(036)004【总页数】5页(P369-372,381)【关键词】热熔挤出技术;固体分散体;无定型化;结晶;增溶【作者】张彩丽;李晓琴;张亦斌;邓盛齐【作者单位】成都大学四川抗菌素工业研究所,四川成都 610052;成都大学四川抗菌素工业研究所,四川成都 610052;成都大学四川抗菌素工业研究所,四川成都610052;成都大学四川抗菌素工业研究所,四川成都 610052【正文语种】中文【中图分类】R943根据药物在水中的溶解度和肠道内渗透性的不同，生物药剂学分类系统(biopharmaceutical classification system,BCS)把药物分为4类[1]，其中，BCS II类药物指渗透性能较好、溶解性能较差的一类药物，所以提高BCS Ⅱ类药物的生物利用度只需增加其溶解性能.许多药理活性很高的药物，由于其难溶性特点常常限制了它们的使用，如何提高难溶性药物的溶解性能给药剂学研究带来了巨大的挑战[2].目前，常用的增加药物溶解性能的方法有合成水溶性先导化合物、加入增溶剂、制备磷脂复合物、制备固体分散体、制备环糊精包合物或脂质体等.但是，因其制备过程的复杂和有机溶剂的使用却常常限制了它们在工业化生产中的应用. 热熔挤出(hot-melt extrusion，HME)技术，是指在一个轴向空间内连续设置多个操作单元，使多组分物料在经过此空间的过程中粒径不断减小，同时彼此间进行空间位置的对称互换和渗透，最终实现分子水平混合的技术.作为一种可连续操作的工业化大生产技术，HME技术被广泛用于提高难溶药物的溶解性能、增加药物的稳定性及掩盖药物的不良气味等方面.HME技术因制备工艺简单、自动化程度较高和不需要有机溶剂的加入等优势，使得其被广泛用于提高药物的溶解性能，其具体的增溶方式主要体现在降低药物粒径、使用水溶性载体、制备固体分散体等方面. 目前，除药物微粉化技术和喷雾干燥技术等常用的降低粒径的方法外，HME技术在降低药物粒径方面也有明显优势.HME技术通过物料输送、熔融、剪切、混合、熔体输送和挤出成型等[3]多个单元的操作，在高温熔融和强剪切力的作用下，使多组分物料的粒径不断减小，同时彼此间进行对称互换和渗透，从而达到分子水平的充分混合，在降低粒径的同时增加了固体药物的表面积，从而大大增加了其溶解度.例如，Patil等[4]通过HME技术和高压均质(high pressure homogenization,HPH)技术相结合，制备了难溶性药物非诺贝特的固体脂质纳米粒，透射电镜结果显示，所得固体脂质纳米粒的粒径可以小于200 nm，对利用HME-HPH法制备的FBT固体脂质纳米粒、粗粉FBT和市售微粉化FBT制剂进行溶出度考查结果显示，在5 h内，FBT固体脂质纳米粒释放达92%～93%，粗粉FBT和市售微粉化FBT制剂的释放量为45%～60%.此外，药代动力学研究结果显示，与粗粉FBT和市售微粉化FBT制剂相比，FBT固体脂质纳米粒的吸收速率中，Cmax、Tmax和AUC0～24 h有统计学意义上的增大.HME技术中常用的水溶性载体有：聚维酮类(PVP类)、聚丙烯酸树脂类、纤维素类、聚乙二醇类(PEG类)和表面活性剂类，主要作为增溶剂、助溶剂和增塑剂使用[5].水溶性载体增溶原理为：药物高度分散在水溶性载体中而被载体材料包裹，从而改善药物的润湿性，到达肠道环境后，载体材料快速溶解，随后药物因润湿而快速溶出；水溶性载体材料有抑制药物晶核形成和长大的作用，使药物以无定型状态高度分散于载体材料内，保证了药物的高度分散，使药物的溶出加快，吸收速率增加.由于HME技术对药物的热稳定性和热塑性等要求较高，因此除具有适宜的物理化学性质和稳定性外，载体与药物必须具有良好的相容性，且载体的玻璃转变温度应低于药物的热降解温度.朱丽等[6]在利用HME技术制备泊沙康唑固体分散体的实验中，筛选了HPMC、PEG6000、Kolindon VA64、Eudragit L100和Soluplus 等备选载体，发现Kolindon VA64和Eudragit L100联合用药与药物泊沙康唑的相容性最好，且能显著提高BCS II类药物泊沙康唑的溶出度.高显峰等[7]采用同向双螺杆HME技术备了硝苯地平固体分散体，以丙烯酸树脂IV号、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙烯吡咯烷酮共聚物、高取代羟丙基纤维素(H-HPC)为载体，考察了不同载体挤出物在不同介质中的累积溶出度，结果表明，利用HME技术制备的固体分散体均能显著提高硝苯地平的溶出度，其中以HPMCAS在pH值为6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出度最好.Krier等[8]在利用热熔挤出技术制备伊曲康唑环糊精包合物的实验中，采用聚乙二醇—醋酸乙烯酯—乙烯己内酰胺接枝共聚物作为水溶性载体，制备的三元复合物能显著提高BCS II类药物伊曲康唑的溶出度及生物利用度.对于不能成盐的非离子化合物，形成无定型固体分散体是改善药物溶解性能的可靠方法之一.在无定型固体分散体中，药物分子排列无序，表面能较大，因而具有较高的溶解性能.在HME过程中，药物分子通过强烈的混合作用溶解在熔融的基质中，熔融物在离开挤出机之后迅速冷却，温度降至玻璃化温度以下，从动力学方面阻止了药物分子重结晶.由于良好的热稳定性和较低的溶解性，伊曲康唑被作为HME的模型药物得到了广泛研究.研究发现，HME技术制备的伊曲康唑-HPMC系统能够提高药物的溶解度[9-10].通过筛选不同的载药量，以伊曲康唑-HPMC(40∶60)为最终载药量进行挤出，其X射线衍射和差示扫描量热法结果显示，挤出物为无定型状态，与简单的物理混合物相比溶出速率显著提高，其临床结果显示，伊曲康唑-HPMC热熔挤出物在健康志愿者体内吸收效果与市售口服胶囊Sporanox存在生物等效性[11].随后的研究结果显示，伊曲康唑与HPMC的热熔挤出物并非是单相系统，而是以药物层和载体层的状态存在，推测可能是挤出物中潜藏的水诱导了相分离，因此也强调了热熔挤出过程中药物与载体相容性的重要性.Frank等[12]制备了镇痛药ABT-102的热熔挤出物，研究发现，ABT-102是低溶解性、高熔点(225 ℃)药物，因此需要一个相容性良好的载体，使其能够在低于熔点的温度下由晶体转变为无定型状态.同时，在实验过程中，发现采用共聚维酮混合物、蔗糖棕榈酸酯、泊洛沙姆188、聚山梨酯80和Aerosil 200作为载体，在107 ℃下热熔挤出，挤出的无定型固体分散体在水中的溶解度是ABT-102晶体的200倍.对水中的分散物进行研究结果显示，ABT-102形成了纳米聚集体和载体胶束，因而显著的增大了药物的溶解度[13].无定型化通常作为提高药物水溶性和溶出速度的方式，但是常规的无定型制剂具有较差的稳定性，导致其在存放过程中药物分子的重结晶现象时有发生[14].近年来，共无定型化作为无定型化的替代品已引起科研人员的广泛关注.在共无定型化中，药物通过使用至少一种低分子量化合物而稳定存在其无定形状态中，旨在克服无定型制剂的不足之处，如由于药物在载体中有限的溶解度而导致的载药量太低问题.目前，制备共无定型的方法有，喷雾干燥技术和热熔挤出技术等.例如，Lenz等[15]通过可连续化操作的HME技术，以共聚维酮为载体，制备了吲哚美辛-精氨酸的共无定型体系，其与只有共聚维酮或精氨酸的制剂相比，溶解性能显著提高. 与无定型固体分散体相比，结晶型固体分散体为没有重结晶问题的热力学稳定体系，药物和载体之间强烈的混合作用和高度的分散作用改善了化合物的润湿性和溶解速率，从而促进了药物的口服吸收[16].Thommes等[17]研究了用于制备结晶型固体分散体的结晶型载体，以与药物不相容的甘露醇为载体，制备了载药量为50%灰黄霉素、苯妥英钠和螺内酯的热熔挤出物，并通过调整过程温度和剪切力制备了粒径减小的结晶型药物混悬物.DSC和XRD结果显示，混合物的组成中缺少了共晶体，但是溶出度却显著提高.在加速加湿3个月的储存条件下，溶出曲线依旧提高. 药物共晶，是指药物分子与其他离子或分子以氢键、π键堆积作用、范德华力等非共价键形式相结合在同一晶格中，药物与共结晶形成物在室温下为固体，药物共结晶能够提高不能成盐的非离子型药物分子的溶出度[18-20].目前，HME技术被作为可以连续生产共结晶型固体分散体的技术而受到广泛研究.固体晶体混悬液为共结晶的一种形式，是指晶体药物悬浮在另一种结晶载体的基质中而形成的稳定制剂.与传统的固体分散体不同，固体晶体混悬液不存在无定型相，因此具有高度的物理化学稳定性.通过HME工艺，高亲水性结晶载体的熔融物可溶解系统内的不溶性药物，并形成药物的晶体混悬剂，与通过热熔挤出形成的其他类型的药物相比，具有更快地溶解速率[16,20].固体晶体混悬液方法增大溶出速率的原理为：药物分散于高水溶性的结晶载体后，粒径的降低和润湿性的改善增大了药物的溶解度.Pawar等[21]，以甘露醇和木糖醇为结晶载体，制备了依法韦仑的固体晶体混悬液，通过SEM、DSC和热阶段显微镜对固体晶体混悬液的物理化学性质进行表征，证实其为晶体状态.固体晶体混悬液制剂与简单的物理混合物相比，其溶解度增大81倍，溶出速率增大4.1倍，从加速实验可以推断，固体晶体混悬液的稳定性可以长达1年.由于HME技术具有可连续化操作、减少粉尘、挤出效率高、无有机溶剂及无需加热干燥等优势，在提高难溶性药物溶出度、增加药物稳定性与掩盖药物不良气味等方面得到广泛应用，具体可用于速释制剂、缓释制剂、肠溶制剂和经皮给药制剂的制备.虽然HME技术要求所制备的药物具有一定的热稳定性和热塑性，但是一些热稳定性差的药物也可通过加入增塑剂等方法进行热熔挤出[22].目前，HME技术在提高药物溶解性能方面逐渐显现出巨大优势，已经有多种创新药物经FDA批准上市(见表1).在药物的制剂研究中，溶解度和溶出度关系密切，药物溶解度越大，溶出速度就越快，溶解度越小，溶出速度就越慢，因此，提高溶解度对于提高药物的溶出度及生物利用度有着重要的意义.HME技术中，药物与载体在熔融状态下充分混合，不仅可以通过降低粒径的方式增大药物的溶解性能，还可以通过生成无定型和共无定型固体分散体、结晶和共结晶型固体分散体等改变药物晶型的方式增溶，可以在同一台设备上混合、熔融和挤出成型的优势，使HME技术广泛用于制备片剂、胶囊剂、微丸、植入剂、固体分散体等多种剂型.目前，已经有越来越多应用HME技术的药物经相关机构批准上市.同时，随着中药基础研究的不断深入，大量溶解度小或味道差的活性物质的制剂在临床应用中受到限制，如黄连素、灯盏花素、紫杉醇、青蒿素等，如果HME技术能够成功应用于这些中药活性物质，将提高中药制剂的可控性和顺应性，并推动中药制剂的国际化.但是，由于热熔挤出技术对药物的热稳定性和热塑性要求较高，实现工业化生产仍需要做大量的理论与实验研究.【相关文献】[1]Amidon 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鼻腔给药制剂——脂质体的研究概述
２０ ４０ ｇｍ 之问。 ５ ～５ ・ ｌ 脂质体与鼻黏膜的融合导致药物
脉 冲式 释放 ，而含硬 脂酰 胺 的脂 质体 表 现 出几 乎恒 定
的血药浓度。研究证明硝苯地平脂质体系统鼻腔给药，
可以延长药 物的作用 时间 ， 提高生 物利用度 。
弘ｆ 用药用组分制备不包封药物的空前体脂质体 ， ｌ ２ 】 采 不 仅能 包封生 物 大分子 或生 物技术 产 品 ， 蛋 白质 、 如 核
研究其鼻腔给药后释放特 陛， 体外、 在体生物黏附性以 及体内药动学过程等。体内药动学研究结果证明， 硝苯 地平脂质体鼻腔给药 ， 在开始 １２ 内血药浓度迅速上 ～ｈ
升 ， 可能 是存 在于脂 质体 外 的游离 药物 的吸 收所致 ， 这 ８ ｈ内维 持 恒 定血 药 浓 度 ，整个 过 程 血 药浓 度 维 持 在
世界科学技术一中 医药现代化 ★综
述
摘 要 ： 文 通过 对脂 质 体及 Ｎ Ｄ 本 Ｄ Ｓ的 阐述 ， 绍 了脂 质 体在 Ｎ ｓ 介 Ｄ Ｓ中 的应 用 及优 势 。探 讨 了脂 质体 在 Ｎ ｓ Ｄ Ｓ中 的作 用机 制 ， 绍脂 质 体 作 为 鼻腔 药 物载 体 的 研 究 现 状 ， 望 脂质 体 纳米 化 是 脂质 体 介 展 鼻腔 给 药药 物 的发 展 趋 势 。 关 键词 ： 鼻腔 给 药 脂 质 体 作 用机 制 应 用优 势
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２ Ｏ 第十一卷 Ｏ９
第一期 ★ｖ １ １Ｎ ． ｏ． ｏ１ １
酰胺 ， 乙酰磷 酸等带 电物质 和一 些生 物黏 附性 物质 ， 二
明显 的缓 释作用 。
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滴丸制剂的发展现状
滴丸剂的发展现状S0920497 吴海涛摘要：目的综述滴丸制剂的历史及发展现状，总结滴丸剂的特点和相关技术及设备，探讨滴丸制剂的目前遇到的瓶颈问题；结论滴丸制剂随着辅料技术的日益成熟和相关瓶颈问题逐渐解决，有着非常广阔的发展前景。
关键词：滴丸制剂特点优势原理速效高效技术设备滴丸剂是由药物和固体基质加热熔融成溶液、混悬液或乳液后，滴入不相混溶的冷凝液中，由于熔融液滴在冷凝液中的界面张力作用而收缩成丸，随后冷凝成固态而制得。
滴丸剂是固体分散体的一种形式。
由于它具有溶出快、生物利用度高、疗效好、副作用小、药物稳定性好及制备简便、质量易控等优点，因此受到医药界广泛的重视。
近年来随着滴丸相关辅料和制备工艺研究的不断深人和发展，滴丸剂这一优良剂型得到了日益广泛的应用[1]。
特别是在老龄化日趋严重的当今，滴丸作为心脑血管疾病治疗的主要剂型之一在发挥着越来越大的作用，国家食品药品监督管理局发布的中药滴丸批准文号有70余种，其中用于心血管系统的中药滴丸有20余种，可见其重要性[2]。
现将滴丸剂的特点及其应用情况综述如下。
1. 滴丸剂发展的历史沿革自1933年丹麦首次制成维生素AD滴丸后，相继报道的有维生素A、AD、ADB1及ADB1C、苯巴比妥及酒石酸锑钾等滴丸[3]。
由于当时的制造理论尚不成熟，无法解决生产上的一些实际问题，不能保证产品质量，因此这个剂型很快就销声匿迹了。
20世纪60年代末，我国科技工作者做了大量研究工作，使这一剂型重获新生；并且发现药物与基质熔融形成固体分散物可提高药物疗效。
滴丸剂的研究无论是在制备理论、应用范围、品种数量和生产设备等方面都有了长足的发展，具备了工业化生产的条件。
20世纪90年代初，国内有12个省市约20家药厂生产滴丸(20余个品种)，并且滴丸剂作为一种新剂型收入于国内高等药学院校的统编教材。
《中国药典》从1977年版开始收载化学药的滴丸剂，使之成为国际上第一个收载滴丸剂的药典。
硝苯地平
理化性质要找什么？硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是20世纪80年代中期世界畅销的药物之一。
该药的特点是：起效快，峰／谷比值高，导致了神经体液活化，经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。
硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。
但药效时间短，血压波动大，尚有负性肌力和负性传导作用。
增加冠心病患者的死亡率。
药理作用1.选择性抑制心肌细胞膜的钙内流，阻断心肌细胞兴奋- 收缩偶联，减弱心肌收缩力减少心肌能量及氧的消耗，通过防止钙超负荷直接保护心肌细胞。
硝苯地平2.抑制血管，支气管和子宫平滑肌的兴奋-收缩偶联，扩张全身血管（包括肺、肝、肾、脑、股及肠系膜动脉）和冠脉。
其扩张血管平滑肌的机制较复杂。
1）阻止钙内流；2）阻碍细胞壁内钙的释放；3）阻断血管膜上α-肾上腺能受体；4）抑制磷酸二酯酶的活性；5）与钙调节素相作用；6）激活Na+，K+ -ATP酶；7）激活钙离子泵；3.抑制血小板聚集硝苯地平在浓度50ug/ml时能抑制ADP和胶原诱导的人血小板聚集化学结构：化学名为2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1,4二氢-3,5-吡啶二甲酸二酯。
硝苯地平为黄色无臭无味的结晶粉末。
mp：172——174摄氏度，无吸湿性，极易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水。
硝苯地平在光照和氧化剂存在条件下分别生成两种降解氧化产物，其中光催化氯化反应除了将二氢吡啶芳构化以外，还能将硝基转化成亚硝基。
临床应用：用于治疗轻、中度高血压。
在降压的同时，可伴有反射性心率加快和心输出量增加，血浆肾素活性增高等不良反应，与B受体阻断药或利尿药合用课增强其降压效果，并减少不良反应。
（这是药理书上的）不良反应：常见的有眩晕，头痛、心悸、低血压、皮疹、踝部水肿，咳嗽等。
踝部水肿为毛细血管前血管扩张，而非水、钠潴留所致。
但由于硝苯地平对光不稳定[2] , 半衰期短, 血药浓度波动大而导致心率加快, 甚至增加高血压并发心肌梗塞的危险性[3]。
脂质体制备方法
2 脂质体的制备方法2.1 薄膜蒸发法该方法是将脂质及芯材(脂溶性药物)溶于有机溶剂，然后将此溶液置于大圆底烧瓶中，再旋转减压蒸干，磷脂在烧瓶内壁上会形成一层很薄的膜，然后加入一定量的缓冲溶液(生理盐水)，充分振荡烧瓶使脂质膜水化脱落，即可制得脂质体。
尽管薄膜分散法是使用最广泛的方法，由于这种方法比较原始，所以尚存在较多缺点。
用该方法制备得到的脂质体的粒径较大且不均匀，为了使其粒径更小、更均匀，可通过超声波仪处理，在一定程度上降低脂质体的粒径，从而提高包封率。
如采用此法制备得到的细辛脑脂质体的包封率达54. 1%[5]。
2.2超声波法MLVs的混悬液经超声波处理，再通过Sepharose 2B或4B柱色谱仪可去除较大的脂质体和MLVs。
常用的方法有探针型和水浴型。
小量脂质悬液(高浓度脂质或黏性水溶液)需要高能量时用探针型。
水浴型更适于大量的稀释脂质。
郑宁等[6]采用薄膜-超声分散法制备依托泊苷脂质体，按均匀设计的最优组合制备脂质体的平均包封率为(61.58±0.83)% ，粒径均小于2μm，体外释药达到了长效缓释的作用，60Co灭菌后脂质体较稳定。
李维凤等[7]以薄膜-超声法和乙醚注入法制备硝苯地平脂质体，结果表明薄膜蒸发法和超声法综合使用，所得脂质体粒径均匀，粒度小，且多为单室。
2.3复乳法(二次乳化法)这种方法是先将脂质溶于有机溶剂，加入待包封芯材的溶液，乳化得到W/O初乳，其次将初乳加入到10倍体积的水溶液中混合，进一步乳化得到W/O/W乳液，然后在一定温度下去除有机溶剂即可得到脂质体，其包封率变化较大，一般为20%-80%。
通过研究发现，在第二步乳化过程和有机溶剂的去除过程中，对脂质体的粒径有较大影响的因素是温度，较低的温度有利于减小脂质体的粒径。
姚瑶等[8]采用二次乳化法制备的酪丝亮肽多囊脂质体，不仅稳定性好，80%的粒径分布在20-30μm，且包封率为92. 43%。
2.4反相蒸发法（逆相蒸发法）反相蒸发法最初由Szoka和Papahadjopoulos于1978年提出，这种方法适用于脂质成分中磷脂占有较大的比例，且芯材中水溶性成分较多的情况。
用统计学方法优化硝苯地平脂质体处方
用统计学方法优化硝苯地平脂质体处方杨雪薇;杨爽;董冰雪;郭鲁强;刘晖;滕乐生【摘要】采用乙醚注入法制备硝苯地平脂质体,在单因素实验基础上用 Box-Behnken 设计实验,并用统计学方法考察磷脂量、脂药比和胆固醇磷脂比对脂质体包封率的影响.结果表明：多元二次回归模型最优处方制备的硝苯地平脂质体平均包封率为86.54%；人工神经网络模型结合遗传算法最优处方制备的硝苯地平脂质体平均包封率为97.25%；与二次回归模型相比,人工神经网络模型更适于优化硝苯地平脂质体的制备.优化后得到最佳制备处方为：磷脂量612.4 mg,脂药比为60.02,磷脂胆固醇比为6.401.%The nifedipine liposome was prepared from an appropriate amount of lecithine,cholesterol and nifedipine by the ether injection method.On the basis of single factor experiment,we used statistical methods to investigate the effects of phospholipid amount,lipid drug ratio,cholesterol phospholipid ratio on the encapsulation efficiency of liposome. The results show that the encapsulation rate of the liposome prepared based on multivariate quadratic regression model was86.54%,and the encapsulation rate of the liposome prepared based on artificial neural network model was 97.25%. Compared with the quadratic regression model, artificial neural network model combined with genetic algorithm is more suitable for optimizing the preparation technique of nifedipine liposome.After optimizing,the best preparation formulation is 612.4 mg of phospholipid with a lipid drug ratio of 60.02 and a cholesterol phospholipid ratio of 6.401.【期刊名称】《吉林大学学报（理学版）》【年(卷),期】2015(000)003【总页数】5页(P572-576)【关键词】硝苯地平;脂质体;乙醚注入法;Box-Behnken;人工神经网络【作者】杨雪薇;杨爽;董冰雪;郭鲁强;刘晖;滕乐生【作者单位】吉林大学生命科学学院，长春 130012;吉林大学生命科学学院，长春 130012;吉林大学生命科学学院，长春 130012;吉林大学生命科学学院，长春130012;吉林大学第四医院药学部，长春 130011;吉林大学生命科学学院，长春130012【正文语种】中文【中图分类】R944硝苯地平(nifedipine)是钙离子拮抗剂类药物的典型代表,为黄色结晶粉末或针状晶体,在临床上用于心绞痛、高血压及心衰的治疗[1-2].但硝苯地平存在水中溶解度小、制剂生物利用度低、对光敏感、遇光分解产物有毒和稳定性差等缺点.研究表明,脂质体制剂可显著提高药物的治疗指数,减少给药次数,从而降低药物的不良反应,是一种高效低毒的新型给药系统[3-4].由于脂质体处方的设计较复杂,因此采用单因素设计等常规方法不易得到最优结果.人工神经网络(ANN)是基于生物神经网络的非线性计算模型,通过网络结构相互关联节点的数学模型模拟人脑学习过程[5].在神经网络建立后,其内存空间被遗传算法(GA)充分利用,GA是非线性的最优化形式[6].本文采用统计学方法优化硝苯地平脂质体的处方,应用Box-Behnken设计实验,利用多元二次回归模型[7-8]和ANN模型结合GA对硝苯地平脂质体处方进行筛选.1.1 仪器与试药LC-10AVP型高压液相色谱仪(日本岛津公司)；BS224S型电子天平(德国赛多利斯公司)；PhD D3-L型高压均质机(美国Phdtech公司)；5810R型冷冻离心机(德国Eppendorf公司).硝苯地平(陕西惠诚生物科技有限公司)；硝苯地平标准品(中国药品生物制品检定所)；蛋黄卵磷脂(广州汉方有限公司)；胆固醇(上海惠世生化试剂有限公司)；甲醇和乙腈为色谱纯;无水乙醚等其他试剂为分析纯.1.2 方法1.2.1 乙醚注入法制备硝苯地平脂质体取适量卵磷脂、胆固醇和硝苯地平,加入一定量乙醚搅拌,溶解.将乙醚溶液用注射器快速注入已恒温至30 ℃的45 mL去离子水中,30 ℃搅拌2 h,使乙醚挥发尽,制成脂质体.用高压均质法进行整粒,均质压力为55 MPa,共均质8次[9].1.2.2 硝苯地平质量浓度测定 HPLC条件：色谱柱为460 mm×150 mm的C18柱,检测波长为205 nm,流速1.0 mL/min,柱温30 ℃.流动相为V(乙腈)∶V(水)=1,进样量20 μL[10].先将10 mg硝苯地平标准品配置成200 μg/mL的硝苯地平乙醇母液,再用逐级稀释的方法配置各溶液,用0.22 μm有机滤膜过滤后,依次进样. 1.2.3 包封率测定取制备的硝苯地平脂质体100 μL,甲醇破乳,过0.22 μm滤膜后注入高效液相色谱仪测定.取5 mL硝苯地平脂质体于8 000 r/min离心30 min后,取上清液100 μL,甲醇破乳,过0.22 μm滤膜后注入高效液相色谱仪测定,计算包封率.1.2.4 单因素试验优化脂质体制备处方1)磷脂量的考察：称取硝苯地平10 mg,胆固醇100 mg,分别称取蛋黄卵磷脂200,300,400,500,600,700 mg,按1.2.1方法进行操作,得到脂质体.2)脂药比的考察：称取蛋黄卵磷脂600 mg,胆固醇100 mg,分别称取m(蛋黄卵磷脂)∶m(原料药)=20,40,60,80,100,120,按1.2.1方法进行操作,得到脂质体.3)胆固醇磷脂比的考察：称取蛋黄卵磷脂600 mg,硝苯地平7.5 mg,胆固醇适量,分别使m(胆固醇)∶m(蛋黄卵磷脂)=0,1∶24,1∶12,1∶8,1∶6,1∶4,按1.2.1方法操作,得到脂质体.1.2.5 Box-Behnken效应面优化处方设计在单因素基础上,进行3因素3水平的中心组合设计实验,按表1的因素水平表进行15组实验,测定脂质体包封率,以包封率为指标进行优化.实验结果采用多元二次回归模型分析.1.2.6 人工神经网络模型优化处方从Box-Behnken设计试验中随机抽取一组数据作为预测集和测试集,其他数据作为校正集.3层反馈给人工神经网络模型,由于一些隐藏节点对人工神经网络模型影响较大,因此采用接近标准程度(Da)选择合适的隐藏节点：其中:MSEc 和MSEt为校准设置和验证设置的均方误差(MSE);nc和nt为校准设置和验证设置的数量;n为校准设置和验证设置的总数;c为调整较好Da的一个连续数字(本文c=1 000).所得结果用MATLAB7.6.0.324(R2008a,美国MathWorks公司)软件分析.人工神经网络模型确立后,用GA在测试区域内搜寻最优值.GA参数为：群体类型为双重向量,群体容量为20,初始群体随机给出,作为随机统一的选择功能,精确算法为2,交叉率为0.8,交叉作用是离散的,迁移率为0.2,罚因子为100,用GA得到的世代数目为100.拟合度定义为其中NTANN model为通过神经网络模型计算得到的NT值.1.2.7 验证试验为检验多元二次回归模型和人工神经网络模型预测处方的准确性与可行性,分别用各自得到的最佳处方配比制备硝苯地平脂质体,进行3次平行验证试验.2.1 硝苯地平标准曲线的绘制以色谱峰面积为纵坐标,标准溶液质量浓度为横坐标绘制标准曲线,得回归方程y=77 476.023 98x-21 820.591 56,R2=0.999 73,表明硝苯地平在5～40 μg/mL内线性关系良好.2.2 单因素试验结果因素X1,X2,X3对硝苯地平脂质体包封率的影响如图1所示.由图1可见,X1,X2,X3的最佳值分别为600 mg,80,1∶6.因此确定以最佳条件为中心组合实验的中心点进行优化.2.3 Box-Behnken中心组合实验优化处方设计结果中心组合实验结果列于表2,多元二次回归分析结果列于表3.拟合得到回归方程为该模型P=0.003 021,相关系数R2=96.85%,表明96.85%的实验数据均符合该模型拟合,即该方程的拟合充分,回归方程高度显著,模型准确可行.回归分析结果的响应曲面如图2所示.由图2可见,在检测范围内,3个响应曲面均为开口向下的凸形曲面,表明响应值(提取率)存在极高值,其等高线中心均位于-1～1,表明提取的最优条件存在于所设计的因素水平范围内.图2(C)中的等高线呈椭圆形,且坐标轴与椭圆形轴线间存在较大的夹角,表明X1和X3间存在显著的交互作用.计算得到最优提取条件的编码值为：X1=-0.038 66,X2=-0.600 75,X3=-0.052 58,代入变换公式可得Z1=596.134 mg,Z2=67.985,Z3=5.947,即最佳处方为：磷脂质量596.134 mg,m(脂)∶m(药)=67.985,m(胆固醇)∶m(磷脂)=1∶5.947,由回归方程可得包封率的预测值为93.065%.2.4 人工神经网络模型结果人工神经网络模型结果如图3所示.由图3可见,第11个节点Da值最大.当隐藏的节点数设定为11时,优化后神经网络模型的决定系数R2=0.951 6,表明人工神经网络模型可靠.世代数对拟合度的影响如图4所示.由图4可见:当世代数为31时,拟合度最低；世代数继续增长时,拟合度基本保持不变.通过GA获得优化后培养条件的编码值为：U1=0.124,U2=-0.999,U3=0.401; 对应的实验值为：W1=612.4mg,W2=60.02,W3=6.401.在优化后处方条件下的预期包封率为98.457 8%. 2.5 验证试验结果多元二次回归模型最优处方制备的硝苯地平脂质体平均包封率为86.54%,与预测值的相对误差为4.62%;人工神经网络模型最优处方制备的硝苯地平脂质体平均包封率为97.25%,与预测值的相对误差为0.86%.两组验证试验结果表明,人工神经网络模型更适于制备硝苯地平脂质体.综上所述,本文采用乙醚注入法制备硝苯地平脂质体,高压均质法进行整粒,在单因素实验基础上,采用Box-Behnken设计实验,通过多元二次回归模型和人工神经网络模型结合GA算法,考察了m(磷脂)、m(脂)∶m(药)、m(胆固醇)∶m(磷脂)对脂质体包封率的影响.结果表明,与多元二次回归模型相比,人工神经网络模型更适于制备硝苯地平脂质体,优化后最优处方为m(磷脂)=612.4mg,m(脂)∶m(药)=60.02,m(胆固醇)∶m(磷脂)=1∶6.401,其包封率为97.25%.【相关文献】[1] 姜斯博,石晓东,周新腾.硝苯地平控释片临床应用与优势 [J].首都医药,2010(10):25-26.(JIANG Sibo,SHI Xiaodong,ZHOU Xinteng.The Clinical Application and Advantages of Nifedipine Controlled Release Tablets [J].Capital Medicine,2010(10):25-26.)[2] Morel O E,Burry A,Le C P,et al.Effects of Nifedipine-Induced Pulmonary Vasodilatation on Cardiac Receptors and Prot ein Kinase C Isoforms in the Chronically Hypoxic Rat [J].Pflügers Arch,2003,446(3):356-364.[3] 杨鹏波,张华.脂质体的研究新进展 [J].浙江中医药大学学报,2013,37(7):936-939.(YANG Pengbo,ZHANG Hua.New Progress of the Research of Liposome [J].Journal of Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine,2013,37(7):936-939.)[4] Chang H I,Yeh M K.Clinical Development of Liposome-BasedDrugs:Formulation,Characterization,and Therapeutic Efficacy [J].International Journal of Nanomedicine,2012,7:49-60.[5] Husseini G A,Mjalli F S,Pitt W G,et ing Artificial Neural Networks and Model Predictive Control to Optimize Acoustically Assisted Doxorubicin Release from PolymericMicelles [J].Technology in Cancer Research and Treatment,2009,8(6):479-488.[6] 雷英杰.MATLAB遗传算法工具箱及应用 [M].西安:西安电子科技大学出版社,2005.(LEI Yingjie.MATLAB Genetic Algorithm Toolbox and Application [M].Xi’an:Xidian University Press,2005.)[7] 姚新武,刘长霞,张鹏.响应面法优化龙胆苦苷脂质体的复乳法制备工艺 [J].北京化工大学学报:自然科学版,2012,39(2):68-73.(YAO Xinwu,LIU Changxia,ZHANG Peng.Response Surface Methodology to Optimize the Double-Emulsion Method for Gentiopicroside Liposomes Preparation [J].Journal of Beijing University of Chemical Technology:Natural Science Edition,2012,39(2):68-73.)[8] 钟志容,刘中兵,张志荣,等.中心组合设计法优化前阳离子脂质体的制备工艺 [J].中国药科大学学报,2007,38(2):115.(ZHONG Zhirong,LIU Zhongbing,ZHANG Zhirong,et al.Optimization of the Preparation of Procationic Liposomes by Central Composite Design [J].Journal of China Pharmaceutical University,2007,38(2):115.)[9] 穆筱梅,梁世强.脂质体的制备方法及其研究进展 [J].时珍国医国药,2008,19(7):1784-1786.(MU Xiaomei,LIANG Shiqiang.Preparation of Liposomes and Progress [J].Lishizhen Medicine and Materia Medica Research,2008,19(7):1784-1786.)[10] 文君,崔生法,肖亚宝,等.高效液相色谱法测定24 h型硝苯地平缓释片释放度 [J].中国现代应用药学杂志,2003,20(1):35-37.(WEN Jun,CUI Shengfa,XIAO Yabao,et al.Determination of Release Rate of 24 h Nifedipine Sustained-Release Tablets by HPLC [J].Chinese Journal of Modern Applied Pharmacy,2003,20(1):35-37.)。
药剂学记忆方法
药剂学记忆方法一、药剂学记忆方法的重要性药剂学这门学科啊，知识那叫一个繁杂。
要是没个好的记忆方法，就像在一团乱麻里找线头，特别费劲。
这就好比你要在一个大仓库里找一件小小的东西，没有个条理，那得找多久呀。
所以呢，好的记忆方法就像是给你一把神奇的钥匙，能让你轻松打开药剂学知识的大门。
1. 联想记忆法药剂学里有很多药物的名称、作用和性质。
比如说，我们可以把药物的形状或者颜色和它的作用联想起来。
就像阿司匹林，白色的小药片。
你可以联想它像一个白色的小盾牌，而阿司匹林有解热镇痛抗炎的作用，这个小盾牌就像是在帮身体抵御疼痛和炎症的攻击。
再比如一些药物的名字很拗口，像硝苯地平。
你可以联想成“你笑地平”，想象一个人笑着把地平了，然后再联系到它是治疗高血压的药物，血压降下来就像是地面平了一样。
2. 分类记忆法药剂学里的药物按照作用可以分成很多类，像抗感染药、心血管系统药、消化系统药等等。
我们把同一类的药物放在一起记忆。
比如说抗感染药，里面又有抗生素、抗病毒药、抗真菌药。
先记住这些大的分类，然后再去记每个分类里具体的药物。
就像整理衣柜一样，先把衣服按照季节或者类型分好类，再去整理每个小类里的衣服，这样就很有条理。
对于剂型也可以分类记忆。
像固体剂型有片剂、胶囊剂、散剂等；液体剂型有溶液剂、混悬剂、乳剂等。
先记住剂型的大类，再去记每个剂型的特点和制备方法，这样就不容易混淆。
3. 口诀记忆法有很多药剂学的知识点可以编成口诀。
例如，药物的吸收途径可以编成“口服经胃肠，注射进血管，舌下黏膜快，直肠吸收良”。
这样的口诀简单易记，而且顺口。
还有药物的稳定性因素，“温度湿度光，酸碱氧酶忙”，短短几个字就把影响药物稳定性的主要因素都概括了。
4. 对比记忆法把相似的药物或者剂型放在一起对比记忆。
比如片剂和胶囊剂，片剂是直接压制而成的固体剂型，而胶囊剂是把药物装在胶囊壳里。
对比它们的制备工艺、服用方法、优缺点等。
片剂可能在胃里崩解，而胶囊剂可能在肠道崩解，这就和它们的外壳有关系。
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目录
一、处方前研究
1、硝苯地平简介
2、市场药物背景
3、药物对比
4、脂质体简介
5、脂质体的特点
二、处方
1、硝苯地平脂质体的制备
2、硝苯地平脂质混悬液的制备
三、质量评价
1、包封率
1、包封率
2、载药量
3、形态学研究
4、粒度分布研究
5、沉降体积比的测定
6、重新分散试验
7、混悬微粒大小的测定
一、处方前研究
1、硝苯地平简介
硝苯地平( nifedipine) 是目前应用最广的钙通道拮抗剂, 是治疗高血压的有效血管扩张药, 临床主要用于冠心病、心绞痛和高血压的防治。
[1] 、理化性质：硝苯地平为黄色无臭无味的结晶粉末。
mp：172——174℃，无吸湿性，极易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，几乎不于水。
所以为脂溶性药物。
硝苯地平对光不稳定,硝苯地平在光照和氧化剂存在条件下分别生成两种降解氧化产物，其中光催化氯化反应除了将二氢吡啶芳构化以外，还能将硝基转化成亚硝基。
[2] 、硝苯地平药代动力学：硝苯地平经肠道吸收完全，口服后10分钟即可测出其血药浓度，约30分钟后达血药峰浓度，有效作用时间持续12h,经肝脏代谢。
半衰期短, 血药浓度波动大而导致心率加快, 甚至增加高血压并发心肌梗塞的危险性
硝苯地平在10-30mg之间，生物利用度和半衰期无显著差别。
硝苯地平与血浆蛋白高度结合，约为90%，可引起胃部烧灼感、恶心、呕吐、食欲不振和便秘等, 还可致肝功能损害。
2、市场药物背景
由于生产厂家与剂型不同，硝苯地平的商品名也有些区别，常见的如心痛定、圣通平、伲福达、弥新平、拜新同、艾克地平等。
剂型有片剂及胶囊两种。
剂量大小不同，有5毫克(胶囊)、10克、20毫克、30毫克、60毫克数种。
根据作用效果和时间的不同，硝苯地平有短效与长效之分。
最早应用于临床上的硝苯地平均为短效制剂，其在治疗高血压时存在三个缺点：①作用快、降压明显，但是维持时间仅5～6小时，每日需服用3次，血压波动较大，不能控制清晨高血压；②药物吸收快，血药浓度峰值高，表现有头痛、心慌、面部发红等；③体位性低血压，尤其是老年人或多病体衰者，表现为立位2分钟后，收缩压较卧位收缩压降低20或30毫米汞柱，并伴有头晕。
高血压病患者出现清晨高血压，常表现为清晨(6：00～10：00)血压最高，服用短效硝苯地平10毫克，1日3次，患者往往反映血压波动大，清晨血压高，血压控制不满意而去医院治疗。
近些年来，国内外药厂先后推出长效硝苯地平，其药物吸收快，血液药物浓度峰值较低，作用时间长，副作用较小，基本上克服
了短效硝苯地平的缺点。
长效硝苯地平，包括缓释与控释2种剂型。
目前国内药厂生产的长效硝苯地平，多数属于缓释片，其作用特点是药物在体内缓慢释放，开始时释放速度较快，降压效果较好；随着时间推移，释放速度逐渐减慢，降压效果也逐渐减弱。
硝苯地平控释片则不同，其作用特点是，在24小时内药物释放以等速定时定量释放，血药浓度维持较稳定，血压控制较平稳，目前仅有拜新同属控释片3、药物对比
片剂昏迷病人不易吞服, 影响药物的溶出和生物利用度
胶囊剂 1.药物的水溶液或乙醇溶液，因为会使胶囊壁熔化.
2.易风干或易潮解的药物，可使胶囊壁软化或使胶囊壁脆裂。
3.易容性的刺激性药物，胶囊壳熔化后可使局部药物量过大而刺激胃粘膜。
混悬剂 1.有助于难溶性药物制成液体制剂
2、便于服用
3、提高药物的稳定性
4.掩盖药物不良气味
5.产生长效作用
总结：大量研究表明, 脂质体作为药物载体可以提高药物的治疗指数, 降低或减少药物的不良反应因此本实验采用卵磷脂和胆固醇为膜材, 制备了硝苯地平脂质体混悬剂。
4、脂质体简介
系指将药物包封于类脂质（由磷脂、胆固醇等为膜材）双分子层内而形成的微型泡囊体。
体内过程：与细胞之间作用的主要形式包括膜间转运（细胞膜的脂质交换）、接触释药、
吸附、融合和内吞。
具有类细胞结构，进入体内主要被网状内皮系统吞噬而激活机体自身的免疫功能，并改变包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数、减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。
5、脂质体的特点
1、提高药物的稳定性：包裹在脂质体中的药物和外部介质隔绝，不易受外部环境的影响。
如胰岛素脂质体、疫苗等可提高主药的稳定性。
2、缓释作用：缓慢释放，延缓肾排泄和代谢，从而延长作用时间。
3、使药物浓集于靶区：如肝、脾网状内皮系统的被动靶向性，用于肝寄生虫病、利什曼病等单核-巨噬细胞系统疾病的防治。
如肝利什曼原虫药锑酸葡胺脂质体，其肝中浓度比普通制剂提高了200～700倍。
4、体降低药物毒性：如两性霉素B脂质体可降低心脏毒性具有缓释长效的作用
5、防止药物在胃肠道失活，减少药物对胃肠道的刺激性。
二、处方
1、硝苯地平脂质体的制备
【处方】处方分析
硝苯地平70mg 主药
卵磷脂300 mg膜材
胆固醇100 mg膜材
海藻糖1000 mg冻干保护剂
十八胺(SA)适量提高包封率
磷酸盐缓冲液15 mL 水化磷脂膜
乙醚30 mL 有机溶剂
制法：用薄膜-超声法(TFV) 定量称取卵磷脂、胆固醇、十八胺(SA)和硝苯地平，加入30 mL乙醚, 置梨形瓶中,与37℃恒温水浴中旋转蒸发去除有机溶剂，使卵磷脂等成膜材料在烧瓶壁形成均匀类脂薄膜。
抽干, 加入15 mL 磷酸盐缓冲液水化磷脂膜PBS( pH6. 5) , 振荡使脂质膜全部从瓶壁转移入水相, 充分溶胀水和, 超声10 min,再加入冻干保护剂海藻糖1000 mg，低温预冻后冷冻干燥，得到脂质体冻干品。
2、硝苯地平脂质混悬液的制备
处方处方分析
硝苯地平脂质体冻干品1g 主药
羧甲基纤维素钠0.05g 助悬剂
三梨醇0.5g 矫味剂
甘油0.5g 润湿剂
苯甲酸钠0.03g 防腐剂
蒸馏水加至15ml 溶媒
制法、取硝苯地平脂质体冻干品制乳钵中，加入甘油研磨成细腻糊状；另将羧甲基纤维素钠用适量的蒸馏水制成胶浆，在搅拌下加入乳钵中研匀；将三梨醇用1ml溶解并加入研钵中，研匀，缓缓加入苯甲酸钠，混匀，移入量器中，加蒸馏水至15ml充分搅拌，摇匀即得。
三、质量评价
1、包封率：包封率=（脂质体中包封的药物/脂质体中药物总量）×100%
一般采用葡聚糖凝胶、超速离心法、透析法等分离方法将溶液中游离药物和脂质体分离，分别测定，计算包封率。
通常要求脂质体的药物包封率达80%以上。
2、载药量：载药量=[脂质体中药物量/（脂质体中药物+载体总量）]×100%
载药量的大小直接影响到药物的临床应用剂量，故载药量愈大，愈易满足临床需要。
载药量与药物的性质有关，通常亲脂性药物或亲水性药物较易制成脂质体。
3、形态学研究：取少量脂质体用PBS 缓冲液稀释, 滴至载玻片于40×16 倍光学
显微镜镜下观察, 视野里的脂质体密而多, 脂质体粒径均匀且小。
取少量脂质体滴至载玻片上, 用20 g·L- 1磷钨酸负染, 再滴至专用铜网上, 自然挥干, 使粒子在铜网上沉积, 在电子显微镜下观察并照相, 脂质体为粒径较均匀的球状或近球状小囊泡。
4、粒度分布研究：采用微孔滤膜-吸光度法[4] 。
将孔径为1.2μm 微孔滤膜用蒸
馏水饱和, 用注射器取样, 缓慢挤压使之慢慢通过滤膜, 收集滤液, 精密吸取1mL 并用PBS 定容至50 mL。
在700 nm 处测定过滤前后的吸光度。
5、沉降体积比的测定：可评价混悬剂的沉降稳定性及所使用稳定剂的效果。
其方法
是：将100ml混悬剂置于刻度量筒中，摇匀。
混悬剂在沉降前原始高度为Ho，静置一定时间后观察沉降面不再改变时沉降物的高度为H，其沉降体积比为F= (H／Ho)×100％，F 值在0％～100％之间，F值越大，表示沉降物的高度越接近混悬剂的原始高度，混悬剂就越稳定。
6、重新分散试验：混悬剂在贮存后如再振摇，沉降物应能很快重新分散，以保证服用时剂量的均匀性。
7、混悬微粒大小的测定：混悬剂中微粒大小的测定可用显微镜测定。