《医学生化遗传学》PPT课件
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第十章生化遗传病精品PPT课件
A.重型β地中海贫血
患者不能合成β链 α链过剩而沉降到红细胞膜上，引起膜的性能改变，发
生严重的溶血反应，引起肝脾增大。 组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨
质受损变得疏松，可出现鼻塌眼肿、上颔前突、头大额 隆等特殊的“地中海贫血面容”。
B.中间型β地中海贫血
•
一般是β+地中海贫血基因的纯合子，患者的基因
2.3 地中海贫血的分子机制
α地中海贫血的分子机制
基因缺失：主要，缺失型α地中海贫血 基因突变：非缺失型α地中海贫血
地中海贫血的分子机制
基因缺失 基因突变： 主要
编码序列突变； 转录调控序列突变（TATA box)； RNA加工和修饰信号序列突变（GT-AG接头）
小结
1. 血红蛋白的分子结构及其发育演变过程 2. 镰形红细胞贫血症的特点。 3. 地中海贫血的类型与特点。
生化遗传病
DNA
RNA
Protein
基因的突变可引起蛋白质的相应改变
基因突变
蛋白质改变
轻微的突变引起多态性, 严重的突变表现为生化遗传病
按照缺陷蛋白对机体产生影响的差异， 生化遗传病可以分为分子病和酶蛋白病
生化 遗传病
分子病
由于基因突变造 成蛋白质分子结 构或合成量的异 常，从而引起机 体功能障碍的一 类疾病。
b.无义突变
Hb Mckees-Rock
β 145 TAT 酪氨酸
TAA 终止
c. 终止密码突变
碱基序列 139 140 141 142 143 144 145 146
正常血 红蛋白
AAA UAC CGU UAA GGU GGA GCC UCC
丝 赖 酪 精 （终止）
第10章 生化遗传学.ppt
HbA(α2β2) HbA2(α2δ2)
胚胎血红蛋白 成人红细胞中血红蛋白
2．血红蛋白的发育血红蛋白先后出现， 并且有规律地相互更替， 其合成呈现严格的 消长过程。
（二）珠蛋白基因 人体中珠蛋白是由珠蛋白基因家族编码的，
珠蛋白基因家族包括两个珠蛋白基因簇，即： α 珠蛋白基因簇 β 珠蛋白基因簇
类型： 按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以 把地中海贫血区分为多种不同的类型： α地中海贫血：α珠蛋白链合成减少 β地中海贫血：β链合成减少 γ地中海贫血：γ链合成减少 δβ地中海贫血：δ和β链合成减少 以此类推
（一）α地中海贫血（α- thalassemia） 按照α珠蛋白链合成速率降低的程度，α
(一)镰形细胞贫血症（sickle cell anemia）
遗传方式：常染色体隐性(AR)遗传。
分子机制：患者β 珠蛋白基因的第6位密码 子由正常的GAG变成了GTG（A→T），使其编码的 β 珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了 缬氨酸，形成HbS。
分子表面电荷改变→疏水区域，导致溶解 度下降→HbS聚合形成凝胶化的棒状结构→红 细胞变成镰刀状→血粘性增加→栓塞→痛性危 象。同时，变形能力降低→挤压时易破裂→溶 血性贫血（图8-4）。
第十章 生化遗传学
（biochemical genetics)
生 化 遗 传 学 （ biochemical genetics）： 是用生物化学的原理和方法研究生物的遗 传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐明 基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学分 支学科。 生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分 子病的治疗提供理论基础。
地中海贫血又可以区分为不同的类型：
名称
基因型
胎儿水肿综合征 α0/ α0
胚胎血红蛋白 成人红细胞中血红蛋白
2．血红蛋白的发育血红蛋白先后出现， 并且有规律地相互更替， 其合成呈现严格的 消长过程。
（二）珠蛋白基因 人体中珠蛋白是由珠蛋白基因家族编码的，
珠蛋白基因家族包括两个珠蛋白基因簇，即： α 珠蛋白基因簇 β 珠蛋白基因簇
类型： 按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以 把地中海贫血区分为多种不同的类型： α地中海贫血：α珠蛋白链合成减少 β地中海贫血：β链合成减少 γ地中海贫血：γ链合成减少 δβ地中海贫血：δ和β链合成减少 以此类推
（一）α地中海贫血（α- thalassemia） 按照α珠蛋白链合成速率降低的程度，α
(一)镰形细胞贫血症（sickle cell anemia）
遗传方式：常染色体隐性(AR)遗传。
分子机制：患者β 珠蛋白基因的第6位密码 子由正常的GAG变成了GTG（A→T），使其编码的 β 珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了 缬氨酸，形成HbS。
分子表面电荷改变→疏水区域，导致溶解 度下降→HbS聚合形成凝胶化的棒状结构→红 细胞变成镰刀状→血粘性增加→栓塞→痛性危 象。同时，变形能力降低→挤压时易破裂→溶 血性贫血（图8-4）。
第十章 生化遗传学
（biochemical genetics)
生 化 遗 传 学 （ biochemical genetics）： 是用生物化学的原理和方法研究生物的遗 传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐明 基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学分 支学科。 生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分 子病的治疗提供理论基础。
地中海贫血又可以区分为不同的类型：
名称
基因型
胎儿水肿综合征 α0/ α0
医学遗传学课件：第8章 生化遗传学
•α2起始密码子ATG→ACG
无功能mRNA
•Hb Quong Sze (α125亮→脯) 二聚体形成受阻
•α2多聚A信号AATAAA→AATAAG
RNA切割和多聚腺 苷化突变体
•Hb Constant Spring (α终止→谷胺) mRNA不稳定
2.移码突变
•α1密码子14TGG－T
α-LCR区 无功能mRNA
(地2)
– ／–
– ／
临床类型
Gene缺失程度不同，临床症状表现不同，临床分为四类
Gene型 类 型
产物
临床症状
1 - -/- - α地1纯合子 无α链，γ4 HbBarts胎儿水肿
（严重缺氧、贫血、心衰）
2 - -/- α α1α2杂合子 α链↓，β4 HbH 溶血性贫血
3 - -/αα α1αA 杂合子 α链↓，轻型， 轻或无症状
– α基因的缺失
• 非缺失（微缺失）
串联重复基因：易在减数分裂 时发生非同源配对而发生不等 交换
– 碱基取代、缺失、插入、移码等
• 5’转录控制信号、外显子密码、终止密码 • 内含子拼接信号、共有序列 • 外显子和内含子潜在的拼接部位 • 3’多聚腺苷化信号
α珠蛋白生成障碍性贫血
突变类型
分子缺陷
1.核苷酸取代
血红蛋白
血红蛋白的分子结构
珠蛋白 血红素
2×α链 2×非α链
α Alfa β beta γ gama δ delta ε epsilon ζ zita Ψ pusai θ theta
血红素
血红蛋白
血红蛋白的结构
• 一、二级结构：
– 氨基酸排列顺序及 多肽链螺旋
• 类α链：（α、ζ） 141个氨基酸
生化遗传病ppt课件
一．
重型地中海贫血患儿
一．
父母均为-地贫 基因携带者。 姐15岁，妹11岁 ，均为重型-地 中海贫血者
二．
重 型 地 中 海 贫 血
父亲
母亲
子1
子2
子3
子4
β地中海贫血遗传规律示意图
β-地贫临床表现
轻型： 无症状，轻度贫血，肝脾不肿大； 中间型： 幼童期后逐渐出现肝脾肿大，轻度黄疸，贫 血面容。 重型： 贫血面容，重度贫血，黄疸，必须输血维持 生命，如不治疗多于5岁前死亡。
生化遗传病
朱劲华
概念
一．
生化遗传病又称分子病和遗传 性酶病，是由基因的缺陷引起 的，由于基因的缺陷造成蛋白 质的异常，使得人正常的生理 生化功能被扰乱，从而表现出 来的各种病症。
血红蛋白病
一．
血红蛋白病是指珠蛋白分子结 构异常或合成量异常引起的疾 病。分为两类，一类是珠蛋白 结构异常引起异常血红蛋白病 ，一类是珠蛋白数目异常造成 的地中海贫血。
镰型红细胞
镰型红细胞
一．
二．
HbS杂合体（HbAHbS）个体既含正常 的血红蛋白HbA（α2β2），也含镰 形细胞血红蛋白HbS（α2β2S）， 一般无临床症状，但在严重缺氧时 （例如在高海拔地区），红细胞就 会部分镰变呈现镰状细胞特征。 HbS纯合子（HbSHbS）个体不能合成 正常的β链，血红蛋白组成只有 α2β2S，表现为镰状细胞贫血症。
镰形细胞贫血症
由于患者红细胞中的血红蛋白的β珠蛋白 链第6位的谷氨酸被缬氨酸替代（错义突 变），形成HbS（α2β26谷→缬）所致 。在氧分压低的毛细血管，溶解度低的 HbS易聚合成凝胶化的棒状结构，使红细 胞发生镰变，导致其变形能力降低，当 它们通过狭窄的毛细血管时，易挤压破 裂，引起溶血性贫血。另外，镰变细胞 使血液粘度增加，阻塞微循环，致使组 织局部缺血缺氧，甚至坏死，产生剧痛 。
生化遗传学PPT课件 (2)
一有δβ融合基因，无δ、β基因 另一有βδ融合基因，δ、β基因
10.1.3 地中海贫血
地中海贫血(thalassemia)是最常见的人类单基 因遗传病，突变造成血红蛋白合成障碍或稳定 性下降，又称珠蛋白生成障碍性贫血。
α地中海贫血 (α- thalassemia)
β地中海贫血 (β- thalassemia)
10.1.2.3 造成地中海贫血表现的血红蛋白结构变异型
大多数此类突变主要影响mRNA 或蛋白质的合成速率
HbE
Hb Lepore和Hb anti-Lepore
β26谷→赖，β珠蛋白 的合成速率下降，引 起轻度地中海贫血样 表现。最常见的结构 异常的血红蛋白
减数分裂时δ和β基因间发生错 配和不等交换，产生两种不同 染色体
反复自发性或在轻微损伤后出血不止，体 表、体内任何部分均可出血。
10.2.2 血友病A
成分
凝血Ⅷ因子即抗血友病球蛋白（AHG）遗传性缺乏 Ⅷc具有Ⅷ因子凝血活性 ⅧAg是Ⅷ因子凝血活性的载体蛋白
遗传
发病及 治疗
X连锁隐性遗传。基因位于Xq28的近侧，长 186kb，26个外显子，编码2332个氨基酸 。 基因突变涉及核苷酸取代、缺失、插入和移码
分子机制 突变、缺失
类型
重型地中海贫血 β地中海贫血性状
10.1.3.2 β地中海贫血
β0 地中海贫血
单倍体的突变β基因完全不能合成β链
β+ 地中海贫血
突变β基因造成β链合成量降低，但仍能合 成部分β链
β珠蛋白基因的突变类型
突变类型
1．核苷酸取代
(1) β-28核苷酸A→C (2) βIVS-1第1核苷酸G→A (3) βIVS-1第5核苷酸G→C (4) βIVS-2第654核苷酸C→T (5) β第17密码子A→T (6)Hb Knossos(β27丙→丝)
10.1.3 地中海贫血
地中海贫血(thalassemia)是最常见的人类单基 因遗传病，突变造成血红蛋白合成障碍或稳定 性下降，又称珠蛋白生成障碍性贫血。
α地中海贫血 (α- thalassemia)
β地中海贫血 (β- thalassemia)
10.1.2.3 造成地中海贫血表现的血红蛋白结构变异型
大多数此类突变主要影响mRNA 或蛋白质的合成速率
HbE
Hb Lepore和Hb anti-Lepore
β26谷→赖，β珠蛋白 的合成速率下降，引 起轻度地中海贫血样 表现。最常见的结构 异常的血红蛋白
减数分裂时δ和β基因间发生错 配和不等交换，产生两种不同 染色体
反复自发性或在轻微损伤后出血不止，体 表、体内任何部分均可出血。
10.2.2 血友病A
成分
凝血Ⅷ因子即抗血友病球蛋白（AHG）遗传性缺乏 Ⅷc具有Ⅷ因子凝血活性 ⅧAg是Ⅷ因子凝血活性的载体蛋白
遗传
发病及 治疗
X连锁隐性遗传。基因位于Xq28的近侧，长 186kb，26个外显子，编码2332个氨基酸 。 基因突变涉及核苷酸取代、缺失、插入和移码
分子机制 突变、缺失
类型
重型地中海贫血 β地中海贫血性状
10.1.3.2 β地中海贫血
β0 地中海贫血
单倍体的突变β基因完全不能合成β链
β+ 地中海贫血
突变β基因造成β链合成量降低，但仍能合 成部分β链
β珠蛋白基因的突变类型
突变类型
1．核苷酸取代
(1) β-28核苷酸A→C (2) βIVS-1第1核苷酸G→A (3) βIVS-1第5核苷酸G→C (4) βIVS-2第654核苷酸C→T (5) β第17密码子A→T (6)Hb Knossos(β27丙→丝)
(医学课件)人类生化遗传病PPT演示课件
四聚体
珠蛋白肽链： 类 α ——α 、 ζ
（原始α ；zita ）
类 β— — 单 β、Gγ（甘136）、 体 3
What is Hemoglobin?
血红素（hoem、heme） 血红蛋白 （Hemoglobin） 珠蛋白 （globin）
4
2、血红蛋白的发育变化——协调平衡出现交替消长
正常血红蛋白的组成和发育 变化
10
HbS HbS 早期死亡，预后不佳
纯
合
子
—
—
HbA HbS 杂 大部分无临床症状。
合
子
—
—
细胞镰状；轻慢贫血
AR遗传， 11p15.5 （ β 链）
11
HbS
镰型细胞贫血
12
2）.
血红蛋白M病（ Hb M病）：
高铁血红蛋白血症；AD遗传 Fe原子特定的组aa连接（ α 87， β 92）
β 63）
TCC(丝氨酸）丢失1个C，
第142位终止密码TAA变为可读密码
AAG（赖氨酸），翻译至147位终止。
α 链146aa
18
3）整码突变：
三联体密码子的缺失或插入， 只是突变区减少或增加相应aa 。 Hb Gun Hill——β 链第91位--第95位5个aa 缺失 Hb Grady ——α 链第117-119位 插入苯丙aa -苏aa-脯aa
发育阶段 组成
血红蛋白类型
分子
胚 胎
ζ 2ε 2 Hb
Hb
Gower
I
Gower
II ζ5
α 2ε2
HbPortland
（二） 人类珠蛋白基因及其表达
紧密连锁 ； 进化、重复形成；
《医学遗传学》ppt课件
3
基因突变影响基因表达和调控 突变影响基因的表达和调控，导致细胞生长、分 化和凋亡异常，进而引发疾病。
常见基因突变导致疾病案例
镰状细胞贫血
由β-珠蛋白基因突变引起，导致 红细胞形态异常和功能缺陷。
囊性纤维化
由囊性纤维化跨膜传导调节因子 （CFTR）基因突变引起，导致 呼吸道、消化道和生殖道黏液分 泌异常。
重要性
随着医学和遗传学的发展，越来越多的遗传性疾病被发现和认识，医学遗传学 在医学领域中的地位日益重要。它对于疾病的预测、诊断、治疗和预防具有重 要意义，有助于提高人类健康水平和生活质量。
医学遗传学发展历史及现状
发展历史
医学遗传学的发展经历了从经典遗传学、分子遗传学到现代遗传学的历程。随着人 类基因组计划的完成和精准医疗的提出，医学遗传学正迎来新的发展机遇。
教学要求
要求学生系统掌握医学遗传学的基本概念和基本理论，熟悉常见遗传性疾病的临床表现、诊断方法和治疗 措施，了解遗传性疾病的预防策略和最新研究进展。同时，要求学生具备独立思考和自主学习的能力，能 够运用所学知识分析和解决临床实际问题。
02
遗传物质基础
染色体结构与功能
染色体的化学组成
主要由DNA和蛋白质组成，其中 DNA是遗传信息的载体，蛋白质 则对DNA的包装、稳定和调控起
X连锁隐性遗传病
致病基因位于X染色体上，且为隐性 基因。男性患者多于女性患者，且女 性患者多为携带者。如红绿色盲、血 友病等。
04
人类基因组计划与基因组学
人类基因组计划背景及意义
人类基因组计划的提出
揭示人类生命奥秘，探索基因与疾ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 关系
人类基因组计划的意义
推动生命科学、医学等领域的发展，为 个性化医疗和精准治疗奠定基础
生化遗传病PPT课件
• 基因突变类型：单个碱基置换 密码子缺失或插入 移码突变 基因缺失和融合基因
2019/11/14
44／１０２
(1) 单个碱基置换
碱基置换：指血红蛋白基因的某个碱基发生 转换或颠换。 单个碱基置换的结果： ①肽链中单个氨基酸被另一氨基酸取代。 ②使终止密码(UAA、UAG或UGA) 成为可读 密码，肽链延长。
遗传方式 ？
2019/11/14
AD
杂合子有症状
34／１０２
遗传类型 β0
(－/－)
β＋
(－/＋)
β＋表达量低
(＋/＋)
2019/11/14
临床类型
重型β地中海贫血 轻型β地中海贫血 中间型β地中海贫血
35／１０２
1．重型 地中海贫血
• 重型β珠蛋白生成障碍性贫血, Cooley贫血 • 发生原因：β珠蛋白基因突变或缺失。 • 基因型：0纯合子(－/－)
2019/11/14
36／１０２
细胞学特征
患者β珠蛋白肽链缺乏， 肽链过剩沉降到红细 胞膜上→细胞膜变脆→ 严重溶血反应；细胞体 积变小。 Hb水平＜5g/dl，RBC着色变浅— 低色素性小细胞性溶血性贫血。
2019/11/14
37／１０２
临床症状：患婴出生正 常，半周岁时发生严重小 细胞性溶血性贫血。
根据每条16号染色体α基因缺失数目分为：
α 地1(α -thal1)：16号染色体上的2个α 基因均缺失或丧 失功能。
α 地2(α -thal2)：16号染色体上的2个α 基因中有1个缺 失或丧失功能。
2019/11/14
26／１０２
基因缺失 正常基因
2019/11/14
27／１０２
临床分型
2019/11/14
44／１０２
(1) 单个碱基置换
碱基置换：指血红蛋白基因的某个碱基发生 转换或颠换。 单个碱基置换的结果： ①肽链中单个氨基酸被另一氨基酸取代。 ②使终止密码(UAA、UAG或UGA) 成为可读 密码，肽链延长。
遗传方式 ？
2019/11/14
AD
杂合子有症状
34／１０２
遗传类型 β0
(－/－)
β＋
(－/＋)
β＋表达量低
(＋/＋)
2019/11/14
临床类型
重型β地中海贫血 轻型β地中海贫血 中间型β地中海贫血
35／１０２
1．重型 地中海贫血
• 重型β珠蛋白生成障碍性贫血, Cooley贫血 • 发生原因：β珠蛋白基因突变或缺失。 • 基因型：0纯合子(－/－)
2019/11/14
36／１０２
细胞学特征
患者β珠蛋白肽链缺乏， 肽链过剩沉降到红细 胞膜上→细胞膜变脆→ 严重溶血反应；细胞体 积变小。 Hb水平＜5g/dl，RBC着色变浅— 低色素性小细胞性溶血性贫血。
2019/11/14
37／１０２
临床症状：患婴出生正 常，半周岁时发生严重小 细胞性溶血性贫血。
根据每条16号染色体α基因缺失数目分为：
α 地1(α -thal1)：16号染色体上的2个α 基因均缺失或丧 失功能。
α 地2(α -thal2)：16号染色体上的2个α 基因中有1个缺 失或丧失功能。
2019/11/14
26／１０２
基因缺失 正常基因
2019/11/14
27／１０２
临床分型
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地中海贫血又可以区分为不同的类型：
名称
基因型
胎儿水肿综合征 α0/ α0
HbH病
α+/ α0
标准型α地贫 αA/ α0
α+/ α+
静止型α地贫 αA/ α+
正常
αA/ αA
缺失基因 --/--
α-/-αα/-α-/ααα/ααα/αα
α链的合成 0% 25% 50%
75% 100%
1. Bart’s胎儿水肿综合征 发病机制： 基因型：α0 / α0 ；基因缺失：--/-患儿发病于胎儿期，由于不能合成α链， γ链便聚合为γ四聚体（γ4），称为Bart Hb 。Hb Bart’s（γ4）具有很高的氧亲合力， 在氧分压低的组织中，不易释放出氧，造成组 织缺氧。
总长度为60kb。每条11号染色体只有1个 β 基因，正常的二倍体细胞有2个β 基因。
β 珠蛋白基因簇的排列先后也与发育过程 的表达顺序相关。
3．珠蛋白基因结构
各种珠蛋白基因均含有3个外显子（E）和
2个内含子（I）。
α 珠蛋白基因的I1位于31位和32位密码子 之间，由117bp组成；I2位于99位和100位密码 子之间，含140bp。
生化遗传学
（biochemical genetics)
生 化 遗 传 学 （ biochemical genetics）： 是用生物化学的原理和方法研究生物的遗 传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐明 基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学分 支学科。 生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分 子病的治疗提供理论基础。
杂合子（HbAHbS）不表现临床症状，但在 氧分压低时可引起部分细胞镰变。
正常红细胞形状
红细胞镰刀状改变
镰形细胞贫血症的基因诊断
(二)血红蛋白M病（高铁血红蛋白症） 遗传方式：呈AD遗传。 发病机制：正常血红蛋白（HbA）血红素中 的铁原子与珠蛋白链上特定的组氨酸连接（α 87 组，β 92组）和作用（α 58组，β 63组），保证二价 铁离子（Fe2+）的稳定，以便结合氧。
β 珠蛋白基因的I1位于30位和31位密码子 之间，为130bp；而I2位于104位和105位密码子 之间，约850bp。
二、异常血红蛋白
异常血红蛋白（abnormal hemoglobin） 指由于珠蛋白基因上碱基发生改变，再由相 应的mRNA上编码氨基酸的密码子变异而产生 的血红蛋白。这些变异如果使血红蛋白分子 的功能、溶解度和稳定性发生异常，就会导 致血红蛋白病的发生。最常见而且最具临床 意义的血红蛋白变异型是镰状细胞血红蛋白 （HbS）、血红蛋白M病、血红蛋白H病和不稳 定血红蛋白病等。
HbA(α2β2) HbA2(α2δ2)
胚胎血红蛋白 成人红细胞中血红蛋白
2．血红蛋白的发育变化 在人体发育的不同阶段，血红蛋白的组成 彼此各不相同，上述各种血红蛋白先后出现， 并且有规律地相互更替， 其合成呈现严格的 消长过程。
（二）珠蛋白基因 人体中珠蛋白是由珠蛋白基因家族编码的，
珠蛋白基因家族包括两个珠蛋白基因簇，即： α 珠蛋白基因簇 β 珠蛋白基因簇
由于基因突变使上述某个氨基酸发生替代， 导致部分血红素的二价铁离子（Fe2+）变成高价 铁离子（Fe3+），形成高铁血红蛋白，影响携氧 能力，使组织细胞供氧不足，产生发绀症状。
三、地中海贫血（thalassemia）
患者由于某种或某些珠蛋白链合成速率 降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过 多，出现肽链数量的不平衡，导致溶血性贫血， 称为地中海贫血。
1．α 珠蛋白基因簇 定位于16p13.33，组成及排列顺序为： 5′-ζ 2-ψ ζ l-ψ α l-α 2-α l-θ -3′ 总长度为30kb。每条16号染色体有2个α 基因，正常的二倍体细胞有4个α 基因。 α 珠蛋白基因簇的排列顺序与发育过程 中表达顺序相一致。
2．β 珠蛋白基因簇 β 珠蛋白基因簇定位于11p15.5，组成和 排列顺序是： 5′-ε -Gγ -Aγ -ψ β l-δ -β -3′
类型： 按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以 把地中海贫血区分为多种不同的类型： α地中海贫血：α珠蛋白链合成减少 β地中海贫血：β链合成减少 γ地中海贫血：γ链合成减少 δβ地中海贫血：δ和β链合成减少 以此类推
（一）α地中海贫血（α- thalassemia） 按照α珠蛋白链合成速率降低的程度，α
α：141个氨基酸
β：146个氨基酸
1 条珠蛋白 ( globin)肽链
δ Gγ：在第136位上为甘氨酸者
γ
Aγ：为丙氨酸者
ε
ζ
四聚体
4个血红素辅基 4条珠蛋白肽链
2条α链(α或ζ) 2条非α链(β或ε、δ、Gγ、Aγ)
这样形成的血红蛋白分子就有这几种类型：
Hb Gowerl(ζ2ε2) Hb Gower2( α2ε2) Hb Portland(ζ2γ2) HbF（α2Gγ2和α2Aγ2）
(一)镰形细胞贫血症（sickle cell anemia）
遗传方式：常染色体隐性(AR)遗传。
分子机制：患者β 珠蛋白基因的第6位密码 子由正常的GAG变成了GTG（A→T），使其编码的 β 珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了 缬氨酸，形成HbS。
分子表面电荷改变→疏水区域，导致溶解 度下降→HbS聚合形成凝胶化的棒状结构→红 细胞变成镰刀状→血粘性增加→栓塞→痛性危 象。同时，变形能力降低→挤压时易破裂→溶 血性贫血（图8-4）。
分子病（molecular diseases)： 是指由于基因突变而造成的蛋白质分子的 结构和数量异常引起的疾病。 先天性代谢缺陷 （inborn errors of metabolism）： 通常指由于基因突变而造成的酶蛋白结构 或数量的异常所引起的疾病，又称遗传性酶病 或先天性代谢病。
第一节 血红蛋白病
一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因
（一）血红蛋白的分子结构及发育变化 1．血红蛋白的分子结构 血红蛋白（hemoglobin）是一种复合白，
由珠蛋白和血红素辅基组成。 每个血红蛋白分子是由4个亚单位构成的
四聚体。每个亚单位由l条珠蛋白肽链和1个血 红素辅基构成。
血红蛋白分子结构
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ个亚单位
四 个
1个血红素(heme)辅基
名称
基因型
胎儿水肿综合征 α0/ α0
HbH病
α+/ α0
标准型α地贫 αA/ α0
α+/ α+
静止型α地贫 αA/ α+
正常
αA/ αA
缺失基因 --/--
α-/-αα/-α-/ααα/ααα/αα
α链的合成 0% 25% 50%
75% 100%
1. Bart’s胎儿水肿综合征 发病机制： 基因型：α0 / α0 ；基因缺失：--/-患儿发病于胎儿期，由于不能合成α链， γ链便聚合为γ四聚体（γ4），称为Bart Hb 。Hb Bart’s（γ4）具有很高的氧亲合力， 在氧分压低的组织中，不易释放出氧，造成组 织缺氧。
总长度为60kb。每条11号染色体只有1个 β 基因，正常的二倍体细胞有2个β 基因。
β 珠蛋白基因簇的排列先后也与发育过程 的表达顺序相关。
3．珠蛋白基因结构
各种珠蛋白基因均含有3个外显子（E）和
2个内含子（I）。
α 珠蛋白基因的I1位于31位和32位密码子 之间，由117bp组成；I2位于99位和100位密码 子之间，含140bp。
生化遗传学
（biochemical genetics)
生 化 遗 传 学 （ biochemical genetics）： 是用生物化学的原理和方法研究生物的遗 传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐明 基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学分 支学科。 生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分 子病的治疗提供理论基础。
杂合子（HbAHbS）不表现临床症状，但在 氧分压低时可引起部分细胞镰变。
正常红细胞形状
红细胞镰刀状改变
镰形细胞贫血症的基因诊断
(二)血红蛋白M病（高铁血红蛋白症） 遗传方式：呈AD遗传。 发病机制：正常血红蛋白（HbA）血红素中 的铁原子与珠蛋白链上特定的组氨酸连接（α 87 组，β 92组）和作用（α 58组，β 63组），保证二价 铁离子（Fe2+）的稳定，以便结合氧。
β 珠蛋白基因的I1位于30位和31位密码子 之间，为130bp；而I2位于104位和105位密码子 之间，约850bp。
二、异常血红蛋白
异常血红蛋白（abnormal hemoglobin） 指由于珠蛋白基因上碱基发生改变，再由相 应的mRNA上编码氨基酸的密码子变异而产生 的血红蛋白。这些变异如果使血红蛋白分子 的功能、溶解度和稳定性发生异常，就会导 致血红蛋白病的发生。最常见而且最具临床 意义的血红蛋白变异型是镰状细胞血红蛋白 （HbS）、血红蛋白M病、血红蛋白H病和不稳 定血红蛋白病等。
HbA(α2β2) HbA2(α2δ2)
胚胎血红蛋白 成人红细胞中血红蛋白
2．血红蛋白的发育变化 在人体发育的不同阶段，血红蛋白的组成 彼此各不相同，上述各种血红蛋白先后出现， 并且有规律地相互更替， 其合成呈现严格的 消长过程。
（二）珠蛋白基因 人体中珠蛋白是由珠蛋白基因家族编码的，
珠蛋白基因家族包括两个珠蛋白基因簇，即： α 珠蛋白基因簇 β 珠蛋白基因簇
由于基因突变使上述某个氨基酸发生替代， 导致部分血红素的二价铁离子（Fe2+）变成高价 铁离子（Fe3+），形成高铁血红蛋白，影响携氧 能力，使组织细胞供氧不足，产生发绀症状。
三、地中海贫血（thalassemia）
患者由于某种或某些珠蛋白链合成速率 降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过 多，出现肽链数量的不平衡，导致溶血性贫血， 称为地中海贫血。
1．α 珠蛋白基因簇 定位于16p13.33，组成及排列顺序为： 5′-ζ 2-ψ ζ l-ψ α l-α 2-α l-θ -3′ 总长度为30kb。每条16号染色体有2个α 基因，正常的二倍体细胞有4个α 基因。 α 珠蛋白基因簇的排列顺序与发育过程 中表达顺序相一致。
2．β 珠蛋白基因簇 β 珠蛋白基因簇定位于11p15.5，组成和 排列顺序是： 5′-ε -Gγ -Aγ -ψ β l-δ -β -3′
类型： 按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以 把地中海贫血区分为多种不同的类型： α地中海贫血：α珠蛋白链合成减少 β地中海贫血：β链合成减少 γ地中海贫血：γ链合成减少 δβ地中海贫血：δ和β链合成减少 以此类推
（一）α地中海贫血（α- thalassemia） 按照α珠蛋白链合成速率降低的程度，α
α：141个氨基酸
β：146个氨基酸
1 条珠蛋白 ( globin)肽链
δ Gγ：在第136位上为甘氨酸者
γ
Aγ：为丙氨酸者
ε
ζ
四聚体
4个血红素辅基 4条珠蛋白肽链
2条α链(α或ζ) 2条非α链(β或ε、δ、Gγ、Aγ)
这样形成的血红蛋白分子就有这几种类型：
Hb Gowerl(ζ2ε2) Hb Gower2( α2ε2) Hb Portland(ζ2γ2) HbF（α2Gγ2和α2Aγ2）
(一)镰形细胞贫血症（sickle cell anemia）
遗传方式：常染色体隐性(AR)遗传。
分子机制：患者β 珠蛋白基因的第6位密码 子由正常的GAG变成了GTG（A→T），使其编码的 β 珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了 缬氨酸，形成HbS。
分子表面电荷改变→疏水区域，导致溶解 度下降→HbS聚合形成凝胶化的棒状结构→红 细胞变成镰刀状→血粘性增加→栓塞→痛性危 象。同时，变形能力降低→挤压时易破裂→溶 血性贫血（图8-4）。
分子病（molecular diseases)： 是指由于基因突变而造成的蛋白质分子的 结构和数量异常引起的疾病。 先天性代谢缺陷 （inborn errors of metabolism）： 通常指由于基因突变而造成的酶蛋白结构 或数量的异常所引起的疾病，又称遗传性酶病 或先天性代谢病。
第一节 血红蛋白病
一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因
（一）血红蛋白的分子结构及发育变化 1．血红蛋白的分子结构 血红蛋白（hemoglobin）是一种复合白，
由珠蛋白和血红素辅基组成。 每个血红蛋白分子是由4个亚单位构成的
四聚体。每个亚单位由l条珠蛋白肽链和1个血 红素辅基构成。
血红蛋白分子结构
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ个亚单位
四 个
1个血红素(heme)辅基