毒理学教学TOXICOLOGY
毒理学（第一章）
毒理学（第一章）第一章绪论毒理学（toxicology）是研究外源化学物对生物体的损害作用以及两者之间相互作用的科学。
一毒理学发展简史：毒理学的前身是毒物学，中国古代有关毒物学知识的最早记载可见于《周礼》、《山海经》、《尔雅》及《诗经》等古籍中。
在西方，瑞士药理学和毒理学家Paracelusus（1493—1541）对早期毒理学学科的发展作出了杰出的贡献。
他明确提出剂量概念，提出所有物质都是有毒的，只是依剂量不同来区别是药物还是毒物。
同时，他还陈述了一些诸如法医、职业中毒和环境毒理学等的毒理学概念。
西班牙学者Orfila（1787—1853）为近代毒理学的创始人，他通过实验系统观察了化学物与生物体间的关系，并提出了化学分析在鉴定中毒事件中的重要性，为近代法医毒理学奠定了基础。
到20世纪，萌发出现了军事毒理学。
由于分子生物学、生物化学以及放射性同位素技术、化学分析技术等的飞速发展，大大推进了外源化学物遗传毒性、致畸毒性研究方法的发展，丰富了毒理学的内涵，其研究对象则以机体微观世界和生物圈的宏观世界两方面齐头并进。
在宏观方面，开展了环境污染物对人和动物危害的流行病学和生态学调查，阐明了不少病因；在微观方面，在化学毒物损害生物体的机理上揭示了许多本质现象。
到20世纪60年代初，我国已基本形成了一支毒理学专业队伍，它以研究剂量—反应关系为中心，为制定合理的卫生标准提供了依据。
20世纪70年代以来，毒理学的研究主要以化学物的安全评价为重点，从整体的毒理学逐步发展为对各器官系统的研究；从对母代健康影响的观察进展到对子代危害的研究，建立以保障人类安全为目的的新概念，相继出现了遗传毒理学、行为毒理学等边缘分支学科。
外源化学物对人类的危害和对环境的污染已引起了人们的高度重视，现代生物技术已渗透到环境毒理学的各个领域，这促进了环境毒理学的发展。
近20年来，我国动物毒理学的研究主要涉及兽药、药物添加剂及饲料中有毒有害化学物的检测及其安全性毒理学评价和动物性食品中药物残留检测技术的研究，为制定我国兽药及饲料药物添加剂安全性毒理学评价程序、动物食品中兽药最高残留限量、饲料卫生标准及动物组织中兽药残留检测方法等有关法律法规提供了科学依据。
《毒理学基础》教学大纲
《毒理学基础》教学大纲供预防医学和卫生检验专业参考一、课程基本信息课程名称（中、英文）：毒理学基础Toxicology课程号（代码）：50408025先修课程：课程属性：专业基础课学分：2.5总学时：40学时理论学时40学时，实验学时0学时二、教学目的及要求毒理学是从生物医学角度研究化学物质对生物体的损害作用及其机制的科学，是预防医学一门重要的专业基础课程，为预防医学和卫生检验专业学生的必修课。
现代毒理学主要内容包括描述毒理学（descriptive toxicology），机制毒理学（mechanistic toxicology）和管理毒理学(regulatory toxicology)三个研究领域。
通过学习这门课，了解毒理学基本内容，掌握毒理学的研究方法与应用。
基本要求：掌握毒理学的基本概念、基本理论和基本实验技能。
了解外来化学物在体内的运转和代谢，化学物的中毒机制。
基本掌握毒物的一般毒性作用，致突变作用、致畸性和化学致癌作用的实验方法和评价。
三、教学内容（下划双线示应掌握内容，下划单线示熟悉内容；句尾的“*”示教学难点，其它部分应有所了解。
）第一章绪论毒理学(toxicology)的定义。
毒理学的三个主要研究领域：描述毒理学（descriptive toxicology）、机制毒理学(mechanistic toxicology)和管理毒理学(regulatory toxicology)；毒理学研究内容、方法、任务和在医学科学中的地位。
毒理学发展史及毒理学展望。
第二章毒理学基本概念第一节毒物（toxicant）以及外来化学物（xenobiotics）的概念；毒性(toxicity)及其分级。
损害作用（adverse effect）与非损害作用（non- adverse effect）*。
毒效应谱(spectrum of toxic effects)，毒作用(toxic effect)及分类，第二节剂量（dose）的概念。
毒理学教程(一、二章)
外源性化学物的毒效应谱
速发或迟 发作用
特异质
反应
毒作用 分类
局部或全 身作用
超敏反应
可逆或不 可逆作用
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LOGO
外源性化学物的毒效应谱
靶器官：毒物直接发挥毒作用的器官 效应器官：出现毒性效应的器官 成为靶器官的原因： ⒈器官在体内的解剖位置和功能，毒物吸收和排泄器官 ⒉该器官的血液供应 ⒊具有特殊的摄入系统 ⒋代谢毒物的能力和活化/解毒系统平衡 ⒌存在特殊的酶或生化途径 ⒍毒物与特殊大分子结合 ⒎对损伤的修复能力 ⒏对特异性损伤的易感性
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LOGO
剂量和剂量—反应关系
受体拮抗剂
竞争性拮抗剂：无内在活性，与激动剂竞争相同 的受体，与受体结合后不产生生物效应。 非竞争性拮抗剂：拮抗剂B与激动剂A虽不争夺相 同的受体，但它与受体结合后可妨碍激动剂与特 异性受体结合，即使不断提高A药的浓度，也不能 达到单独使用A药时的最大效应。 化学性拮抗剂：与激动剂结合，并使激动剂灭活。 功能性拮抗剂：本身是另一种受体系统的激动剂， 此受体系统引起与激动剂相反的效应。
MOS=NOAEL/人群暴露量
MOE=人群暴露量/安全限值
衡量人群暴露量估计值与动物实验中获得的未观
察到有毒作用剂量差异大小的指标。
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毒性参数和安全限值
急性毒作用带(Zac) 半数致死剂量与急性阈剂量的比值 Zac=LD50/Limac Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急 性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反 之，说明引起急性中毒死亡的危险性小。
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LOGO
历史上重大中毒事件举例
1、沙立度胺与海豹畸形 药物：沙立度胺，反应 停；治疗妊娠呕吐； 时间：1957年上市； 国家：德国及其他国家； 危害：海豹畸形； 意义：加强新药临床前药 物毒理学评价。
毒理学大纲
毒理学基础教学大纲预防医学专业用四川大学华西公共卫生学院毒理学教研室20080129一、课程基本信息课程名称（中、英文）：毒理学TOXICOLOGY课程号（代码）：50406350课程类别：专业基础课学时：80学时学分：5分二、教学目的及要求毒理学是从生物医学角度研究化学物质对生物体的损害作用及其机制的科学，是预防医学一门重要的专业基础课程，为预防医学和卫生检验专业学生的必修课。
通过学习这门课，了解毒理学基本内容，掌握毒理学的研究方法与应用。
基本要求：掌握毒理学的基本概念、基本理论和基本实验技能。
了解外来化学物在体内的运转和代谢，化学物的中毒机制。
基本掌握毒物的一般毒性，致畸性和致癌性的实验方法和评价。
三、教学内容（一）、主要内容：下划双线示应掌握内容，下划单线示熟悉内容；句尾的“*”示教学难点，其它部分应有所了解。
第一章绪论毒理学(toxicology)的定义。
毒理学的三个主要研究领域：描述毒理学（descriptive toxicology）、机制毒理学(mechanistic toxicology)和管理毒理学(regulatory toxicology)；毒理学研究内容、方法、任务和在医学科学中的地位。
毒理学发展史及毒理学展望。
第二章毒理学基本概念第一节毒物（toxicant）以及外来化学物（xenobiotics）的概念；毒性(toxicity)及其分级。
损害作用（adverse effect）与非损害作用（non- adverse effect）*。
第二节毒效应谱(spectrum of toxic effects)，靶器官(target organ)，毒作用(toxic effect)及分类，选择性毒性，高危人群。
生物学标志（biomarker）概念，暴露生物学标志物，效应生物学标志物，易感生物学标志物，毒理学意义。
第三节剂量（dose）的概念。
剂量和暴露特征，效应、反应（response）、剂量-量反应关系(graded dose-response relationship)和剂量-质反应关系(quantal dose-response relationship) *；常见的剂量-反应关系曲线形式类型，S型曲线*、剂量－反应关系的应用及其毒理学意义。
2.毒理学课件Toxicology
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四、生物学标志
生物学标志(biomarker，biological marker) 指针
对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质 即其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应 而采用的检测指标，可分为接触生物学标志、 效应生物学标志和易感性生物学标志三类。
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毒物及其分类
按毒物用途和分布范围分为：
工业化学品：如生产原料、辅料、中间体等； 食品添加剂：如食用色素、香精、防腐剂等； 日常化学品：化妆品、洗涤用品等； 农用化学品：如化肥、杀虫剂等； 医用化学品：如药物、消杀剂等； 环境污染物：如废水、废气、废渣中的各种学物质等； 生物毒素：如动物毒素、植物毒素等； 军事毒物：如芥子气等战争毒素； 放射性物质：如放射性核素、天然放射性元素等。
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第二章 毒理学基本概念
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第一节 毒性与毒效应
一、外源化学物和毒性
外源化学物（ xenobiotic ）是在人类生活和外界环 境中存在，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一 定的生物学作用的一些化学物质。外源化学物并非人体 的组成成分，也非人体所需的营养物质，而且也不是维 持机体正常生理功能和生命所必需的物质，但它们可由 外界环境通过一定的环节和途径与机体接触并进入机体。
If a chemical produces pathological injury to a tissue, the ability of that tissue to regenerate largely determines
毒理学基础_名词解释和简答题
毒理学基础_名词解释和简答题名词解释绪论1、毒理学（toxicology）：毒理学的传统定义是研究外源化学物对生物体损害作用的学科。
2、现代毒理学：它已发展为所有外源因素对生物系统的损害作用，生物学机制，安全性评价与危险性分析的学科。
2 3、替代法（alternatives）：又称“3R”法，即优化试验方法和技术，减少受试动物数量痛苦，取代整体动物实验的方法。
一．毒理学基本概念1、易感生物学标志（biomarker of susceptibility）：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反应机体先天具有或后天获得的对暴露外源物质产生反应能力的指标。
2、外源化学物（xenobiotic）：是在人类生活的外界环境中存在可能与机体接触并进入机体在体内呈现一定生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
3、生物学标志（biomarker）：是指外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该外源化合物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志、效应标志、易感性标志。
4、暴露生物学标志（biomarker of exposure）：是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。
5、效应生物学标志（biomarker of effect）：机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，包括反映早期的生物效应、结构和（或）功能改变、及疾病的三类标志物，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。
6、阈值（threshold）：为一种物质使机体开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。
7、致死剂量或浓度：指在急性毒性试验中外源化学物引起受实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需剂量来表示。
8、生物有效剂量（biologically effictive dose）/ 靶剂量（target dose）：是指送达剂量中到达毒作用部位的部分。
《毒理学基础》重点大全资料讲解
《毒理学基础》重点大全：先说一句，六，七，八，十二章是本书重点中的重点。
注意详细看课本。
一.名词解析：1. 毒理学( toxicology )：的传统定义是研究外源化学物对生物体损害作用的学科，现代毒理学已发展为所有外源因素对生物系统的损害作用，生物学机制，安全性评价与危险性分析的学科。
2. 最大耐受剂量( maximal tolerance dose )：指化学物质不引起受试对象出现死亡的最高剂量3. 自由基(free radical) ：是独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子和离子，它主要由化合物的共价键发生均裂而产生。
4. 易感生物学标志( biomarker of susceptibility )：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标即反应机体先天具有或后天获得的对暴露外源物质产生反应能力的指标。
5. 半减期( half life )：外源化学物的血浆浓度下降一半所需要的时间，它是衡量机体消除化学物能力的一个重要参数。
6•癌基因(Oncogene): 一类在自然或试验条件下，具有诱发恶性转化的潜在基因。
7. 急性毒性(acute toxicity) ：是指机体(实验动物或人)一次或24 小时内接触多次一定剂量外源化合物后在短期内所产生的毒作用及死亡。
包括一般行为、大体形态变化及死亡效应。
8. 基准剂量BMD\benchmark dose :是依据动物试验剂量-反应关系的结果，用一定的统计学模式求得的引起一定比例动物出现阳性反应剂量的95%可信限区间的下限值。
9. 生物转化( Biotransformation ):又称代谢转化，指外源化学物在体内经历酶促反应或非酶促反应而形成的代谢产物的过程。
10. 代谢酶遗传多态性 :不同种属，不同个体内的同一种代谢酶的基因编码不同，从而导致了其功能的不同，这就是代谢酶遗传多态性11. 危险度(risk)：又称危险或危险性，指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾病，甚至死亡的预期概率。
《药物毒理学》知识点总结
《药物毒理学》知识点总结药物毒理学复习大纲1. 毒理学“toxicology”的词义？u 毒理学“toxicology”的词义是指“毒物研究”。
u 现代毒物学是一门有关研究在特定情况下，机体接触化学、生物或物理物质而产生有害作用（毒性）的科学。
u 毒理学也是一门实验性科学，研究毒性物质对机体有害作用发生发展表观特征和机制、最终结果及其危险因素，主要用于对外源性物质的安全性评价和危险性评估。
2. “药物毒理学、毒性反应、毒代动力学、急性毒性试验、半数致死量”等概念及英文翻译。
u 药物毒理学（drug toxicology）：是一门关于研究药物对机体有害作用的科学。
主要研究人类在应用药物防病治病过程中，药物不可避免地导致机体全身或局部病理学改变，甚至引起不可逆损伤或致死作用；同时也研究药物对机体有害作用的发生发展与转归、毒理机制及其危险因素的科学。
u 毒性反应（toxic reaction）：指在剂量过大或药物在体内蓄积过多时，对用药者靶组织（器官）发生的危害性反应。
u 毒代动力学（toxicokinetics）：它是运用药代动力学的原理和研究方法，探讨药物毒性作用发生和发展规律的一门新兴学科。
通过动物体内、外和人体外的研究方法，在毒理学研究中根据产生毒性作用的剂量，获得药物的基本药代动力学参数，定性定量地研究实验动物体内药物吸收、分布、代谢和排泄随时间的动态变化规律与特点。
u 急性毒性试验（acute toxicity）：是指机体（实验动物）一日内一次或多次接触药物产生毒性反应，甚至引起死亡。
u 半数致死量（LD50）：指能引起50%的动物或实验标本产生死亡的浓度或剂量。
3. 药物毒理学研究的领域：u 描述性毒理学（descriptive toxicology）：通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息u 机制毒理学（mechanistic toxicology）：通过药物对细胞或组织产生毒性的生理生化改变研究，阐明药物对机体毒性作用的机制。
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第一节 毒理学概述
• 外源化学物(xenobiotics)
绪
是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接
触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些 化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
• 内源化学物
论
是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产 物或中间产物。毒理学研究外源化学物对机体的有害 作用，而不是有益作用(如营养作用、治疗作用等)。
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第一节 毒理学概述
❖ 毒理学(toxicology)
绪
是研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生
物学机制（biologic mechanisms）、危险度评价（risk assessment）和危险度管理（risk management）的科学。 毒理学主要分为三个研究领域，即描述毒理学、机制毒理 学和管理毒理学。
论 系统利用实验动物的第一个科学家，并发展了在组织和 体液中鉴定毒物的化学分析方法。 ▪ 19世纪的Megendie、Bernard对依米丁、士的宁和箭毒、 CO中毒的作用机制进行了研究。
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第二节 毒理学简史
➢ 现代毒理学
▪ 1930 年 实 验 毒 理 学 的 第 一 本 杂 志 <<Archives of
绪 人类基因组计划（HGP）
环境基因组计划（EGP）
论 毒理基因组学（toxicogenomics）
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第一节 毒理学概述
管理毒理学(regulatory toxiicology)
绪 根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，
协助政府部门制定卫生标准、相关法规条例和管 理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品 等进入市场足够安全，达到保护人民群众身心健
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第二节 毒理学简史
药理学 主要研究药物对生物体的有益作
绪 用，从而发挥其在治疗疾病中的效能；药理学 是针对某一种功能异常的研究，如心功能、神 经传递或肾重吸收异常；
毒理学 研究化学物在一定条件下对生物
体的有害作用。毒理学则研究化学物对机体的
论 全面的有害作用，具有明显的多样性，是回答 这样一个问题：“会有什么有害作用发生?”特 别是化学物的安全性毒理学评价(描述毒理学)， 具有筛查的特征。
卫生毒理学(health toxicology)
论
是利用毒理学的概念和方法，从预防医学角度，研究人类 生活和生产活动中可能接触到的外来化合物对机体的生物学作 用，特别是损害作用，亦即毒性作用及其机理的科学。卫生毒 理学属于预防医学的范畴，也是毒理学的一个分支学科。
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绪 科）； 从体内试验（in vivo）到体外试验（in vitro）；
从结构－活性关系（SARs）到三维（3D）定量
论 结构－活性关系（QSARs）； 从定性毒理学到定量毒理学；
从微观（细胞、生化、分子）、宏观（环境）
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绪 证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害作用 （癌症、出生缺陷等）。
验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害效应。
设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中毒和临
论 床疾病。 进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生物学和生物化 学的了解。
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第一节 毒理学概述
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第四节 毒理学的研究方法
绪 论
表1-3 毒理学研究方法的优缺点
研究方法 流行病学研究 受控的临床研究 毒理学体内试验 毒理学体外试验
优点 缺点
真实的暴露条件 在各化学物之间发生 相互作用 测定在人群的作用 表示全部的人敏感性
耗资、耗时多 (多为回顾性)，无健 康保护 难以确定暴露，有混 杂暴露问题 可检测的危险性增加 必需达到2倍以上 测定指标较粗(发病 率，死亡率)
论 康的目的。
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第二节 毒理学简史
➢ 古代与中世纪毒理学
绪 ▪ 毒理学一词源于希腊文字“toxikon”
▪ 公元前2735年，神农编辑完成了40卷“本草”典籍
▪ 公元前2650年，黄帝撰写了《内经》
▪ 古埃及、古希腊及古罗马等有关文献中都有关于有
论
毒植物和矿物的描述，积累了关于有毒物质及中毒
控因素饮食等) 能评价机制
动物暴露与人暴露相 关的不确定性
受控的饲养条件与人 的实际情况不一致
暴露的浓度和时间的 模式显著地不同于人 群的暴露
不能全面反映毒作用， 不能作为毒性评价和 危险性评价的最后依 据
难以观察慢性毒作用
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第四节 毒理学展望
从高度综合（集化学、生命科学和基础学科知 识为一体）到高度分化（形成多个交叉分支学
有害作用，以及受试化学物在该脏器中的代谢情况。
➢ (2)细胞：利用从动物或人的脏器新分离的细胞 (原代细胞， primary cell)或经传代培养的细胞如细胞株(cell strain)及细胞系
论 (cell line)。 ➢ (3)细胞器(organelle)：将细胞制作匀浆，进一步离心分离成为不 同的细胞器或组分，例如线粒体、微粒体、核等，用于实验。
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某些化学物的半数致死量（LD50）
物种
LD50（mg/kg)
小鼠
10,000
小鼠
4,000
大鼠
1,500
大鼠
900
大鼠
150
大鼠
100
大鼠
5
大鼠
2
大鼠
1
大鼠
0.5
大鼠
0.1
豚鼠
0.001
大鼠
0.000,01
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第一节 毒理学概述
毒理学研究的三个主要研究领域：
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第二节 毒理学简史
绪
论
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绪 论
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反应停 thalidomide
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第三节 毒理学的研究方法
❖ 毒理学主要是借助于动物模型模拟引起人体中毒的 各种条件，观察实验动物的毒性反应，再外推到人。
绪 由于动物，特别是哺乳动物和人体在解剖、生理和 生化代谢过程方面有很多相似之处，这就是利用动 物实验的结果可以外推到人的基础。
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第一节 毒理学概述
绪 16 世纪 瑞士 Paracelsus 论 The dose makes the poison.
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表1-1
化学物
乙醇
氯化钠
绪
硫酸亚铁 硫酸吗啡 苯巴比托钠盐
DDT 木印防已苦毒素
论
硫酸士的宁 烟碱 d-筒剑毒碱 河豚毒素
二恶英
肉毒杆菌毒素
体内试验和体外试验各有其优点和局限性，应主要根据实验研究 的目的要求，采用最适当的方法，并且互相验证。
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第四节 毒理学的研究方法
• 人体观察
绪 • 通过中毒事故的处理或治疗，可以直接 获得关于人体的毒理学资料，这是临床 毒理学的主要研究内容。有时可设计一 些不损害人体健康的受控的实验，但仅
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第二节 毒理学简史
毒理学：
绪 接触相————毒物动力学相————毒效相 吸收
弥散
分布
剂量－→溶解－－可部→吸份收代谢－－起部→作分用靶器官－－→效应
挥发
排泄
论 药理学： 药剂相—————药物动力学相———药效相源自图l-1 毒理学和药理学的共性
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步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研
论 究。体外试验系统缺乏整体毒物动力学过程，并
且难以研究外源化学物的慢性毒作用。
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第四节 毒理学的研究方法
➢ 体外试验
➢ (1)游离器官：利用器官灌流技术将特定的液体通过血管流经某
绪
一离体的脏器(肝脏、肾脏、肺、脑等)，借此可使离体脏器在一 定时间内保持生活状态，与受试化学物接触，观察在该脏器出现
论 限于低浓度、短时间的接触，并且毒作
用应有可逆性。
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第四节 毒理学的研究方法
➢ 流行病学研究
➢ 对于在环境中已存在的外源化学物，可以用流行病
绪 学方法，将动物实验的结果进一步在人群调查中验 证，可从对人群的直接观察中，取得动物实验所不
能获得的资料，优点是接触条件真实，观察对象包
绪
• 描述毒理学(descriptive toxicology)
论
采用实验动物进行适当的毒性试验，获得用于评价人 群和环境特定化学物暴露的危险度信息。 为化学物的毒作用机制提供重要线索，通过形成假设为 发展机制毒理学作出贡献。
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第一节 毒理学概述
机制毒理学(mechanistic toxiicology)
论 如急性毒性试验，亚急性毒性试验、亚慢性毒性试验 和慢性毒性试验等。
➢ 哺乳动物体内试验是毒理学的基本研究方法，其结果 原则上可外推到人；但体内试验影响因素较多，难以
进行代谢和机制研究。
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第四节 毒理学的研究方法