2019妇科恶性肿瘤紫杉类药物临床应用专家共识(完整版)

2019妇科恶性肿瘤紫杉类药物临床应用专家共识（完整版）

妇科恶性肿瘤主要包括子宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌等，化学治疗（以下简称“化疗”）是其主要的辅助治疗措施，其中以铂类为基础的联合化疗，尤其是联合紫杉类药物，是妇科恶性肿瘤的基本化疗方案。紫杉类药物分为紫杉醇（溶剂型紫杉醇、紫杉醇脂质体和紫杉醇白蛋白结合型）和多烯紫杉醇（多西他赛）两类。在妇科恶性肿瘤治疗方面，国内外缺乏紫杉类药物临床应用专家共识，为使临床医师合理应用紫杉类药物，规范诊疗行为，中华医学会妇科肿瘤学分会组织专家讨论并形成以下共识。

1 紫杉类药物分类

和药理特点

1.1 溶剂型紫杉醇

溶剂型紫杉醇（以下简称紫杉醇）是半化学合成药物，其抗肿瘤机制是通过促进微管蛋白二聚体的聚合并阻止其解聚达到稳定微管的作用，从而抑制分裂间期和有丝分裂细胞微管网的正常动态重组，同时导致微管束的排列异常，影响肿瘤细胞分裂。紫杉醇体内代谢呈非线性药代动力学特征，静脉给药后其浓度在血浆中呈现双相降低曲线，在体内分布尚未完全阐明，主要以非肾性清除。其系聚氧乙基代蓖麻油溶剂形成胶束包裹紫杉醇，水溶性相对较差，主要不良反应包括过敏反应、骨髓抑制、

肌肉关节疼痛、肝毒性、神经毒性反应（神经轴突变性和脱髓鞘反应）等。因此，临床使用前需行糖皮质激素预处理。

1.2 紫杉醇脂质体

紫杉醇脂质体系由磷脂、胆固醇等材料构成的类似于细胞膜磷脂双分子层结构的脂质体（liposome）包载紫杉醇，旨在提高水溶性且无需添加聚氧乙基代蓖麻油。经静脉给药后药物血浆浓度呈双相曲线，血浆清除与剂量和静脉滴注时间相关。血浆蛋白结合率为89%～98%，尿中仅有少量原型药排出。紫杉醇脂质体是一种微米级、甚至纳米级的微粒，注射进入血液后，易被网状内皮系统摄取，富集于网状内皮系统较丰富的器官，如肝脏、脾脏和淋巴结中分布最高，而在心脏、肾脏分布较少，表明紫杉醇脂质体较普通紫杉醇更易从血管渗透入肿瘤组织，具有淋巴结和网状内皮系统组织器官被动靶向性，治疗作用增强，心、肾毒性降低等优点。紫杉醇脂质体过敏反应少见，具有较好的安全性。

1.3 紫杉醇白蛋白结合型

紫杉醇白蛋白结合型是应用纳米技术将疏水性紫杉醇与人血清白蛋白载体相结合，在体内较溶剂型紫杉醇更易分解，可经过胞吞作用将紫杉醇转运至肿瘤组织，具有相对靶向性。其主要药物代谢特点为线性药代动力学，静脉注射后浓度呈现双相下降曲线，肾脏不是其主要代谢途径，经粪便排泄占20%。与传统溶剂型紫杉醇相比，其临床剂量范围较大（80～375 mg/m2）。本品过敏反应少见，临床用药前无需行糖皮质激素预处理，输注时间短，临床用药方便。

1.4 多西他赛

多西他赛抗肿瘤机制与紫杉醇类似。药代动力学研究显示符合三室药代动力学模型。多西他赛及其代谢产物经粪和尿排出分别占剂量的75%和6%。多西他赛溶于吐温®80，溶剂为13% w/w的注射用乙醇水溶液。鉴于其有过敏反应、体液潴留、皮肤不良反应等，临床使用前需行糖皮质激素预处理。

2 临床应用循证证据和适用人群

2.1 卵巢恶性肿瘤

主要包括上皮性卵巢癌、生殖细胞恶性肿瘤和性索间质肿瘤等类型。其治疗主要采取手术和化疗，化疗不仅是主要的辅助治疗手段，且在综合治疗中与手术具有几乎同等重要的地位。化疗分为术后的初始化疗（一线化疗）、术前的新辅助化疗、缓解期的维持化疗和复发后的挽救化疗（二线/多线化疗）等。紫杉类药物广泛应用于上述各种化疗中。

2.1.1 初始化疗

上皮性卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌（以下统称“卵巢癌”）首次手术后需要进行以铂类为基础的联合化疗者[1]，首选静脉化疗，亦可联合腹腔化疗。多项前瞻性随机对照Ⅲ期临床试验研究确立了铂类（卡铂/顺铂）联合紫杉类药物（紫杉醇/多西他赛）静脉全身化疗（3周疗法）作为卵巢癌标准化疗方案的地位[2-4]。早期高危患者化疗3～6个疗程，浆液性癌患者需行6个疗程化疗，晚期卵巢癌患者一般常规进行6个疗程的化

疗。与标准3周疗法相比，单周疗法具有等效性且患者生活质量较好，老年人（＞70岁）和/或有合并症、对标准化疗方案不能耐受者可选择紫杉醇低剂量3周疗法或单周疗法。糖尿病或并发神经毒性患者使用紫杉醇脂质体更具优势。由于卵巢癌腹腔播散的特点，铂类联合紫杉醇腹腔化疗和热灌注化疗在理想肿瘤细胞减灭术后显示有生存获益[5-7]，但需关注改变用药途径后的紫杉醇过敏问题和不良反应加重问题。恶性卵巢性索间质肿瘤术后初始化疗推荐选用铂类联合紫杉类药物方案。生殖细胞恶性肿瘤初始化疗能否应用铂类联合紫杉类药物方案替代经典的BEP 方案目前正在临床试验中。

2.1.2 新辅助化疗

新辅助化疗在卵巢癌中的应用虽有争议[8]，但对于肿瘤较大、初次手术无法达到R0或手术风险较大的Ⅲ～Ⅳ期患者可以考虑新辅助化疗，化疗前须有明确的病理诊断结果（可通过细针抽吸、活检或腹腔积液穿刺获得标本）。各种铂类联合紫杉类药物化疗方案均可用于新辅助化疗。

2.1.3 维持化疗

缓解期给予化疗旨在延迟复发，是为维持化疗。大多数维持化疗随机对照临床试验研究未能显示患者获益，仅有一项研究显示紫杉醇维持化疗12周期方案的无进展生存时间较3周期方案延长[9]，但因其较重的不良反应和其他研究未能显示疗效等问题，目前不推荐其作为临床实践应用方案。

2.1.4 挽救化疗

卵巢癌复发分为铂敏感复发和铂耐药复发两种类型。铂敏感复发患者化疗首选以铂类为基础的联合化疗，主要包括含紫杉类药物方案。铂耐药复发不推荐使用含铂化疗，紫杉类药物加或不加靶向药物是常用方案。

以上具体方案见表1。

2.2 子宫颈癌

早期存在高危因素（盆腔淋巴结阳性、切缘阳性、宫旁浸润）之一的宫颈癌手术后建议补充盆腔外照射放疗＋同期化疗±阴道近距离放疗；存在中危因素（淋巴脉管间隙浸润、深层间质浸润和原发肿瘤较大）者按Sedlis标准放疗±同期化疗；晚期、转移和复发患者应行全身化疗或同期放化疗。宫颈腺癌是中危因素之一，需根据四因素（肿瘤直径＞3 cm、淋巴脉管间隙浸润、外1/3间质浸润、腺癌）模型决定治疗方式，若存在任意2个因素应行放疗。对于局部晚期宫颈癌，新辅助化疗存在较大争议[10]，目前仅推荐在临床试验和缺乏放疗条件的情况下应用。紫杉类药物单药或联合用药主要用于晚期、转移、复发患者的化疗[11-13]。

以上具体方案见表2。

2.3 子宫体恶性肿瘤

子宫体恶性肿瘤主要有子宫内膜癌、子宫肉瘤等，需要根据分期和组织学类型分级等进行放疗、化疗和内分泌治疗等相结合的辅助治疗[14]。

2.3.1 子宫内膜癌