新药安全药理学研究及进展
浅析药物毒理学研究在新药研发中的作用
浅析药物毒理学研究在新药研发中的作用药物安全和有效与否是决定药物能否研发成功的关键，在整个药物研发流程中，毒性是导致新药研发终止的原因之一。
因此对于创新药制剂来说，毒性问题是限制创新药研发成功的重要因素之一，如果在新药研发的整个流程中采用合适的药物毒理学研究，将会大大提高创新药研发的成功率。
药理毒理学研究贯穿于药物研发流程中，在新药发现、临床前安全性评价和上市后的监督与跟踪的整个过程中，都占有重要地位。
1、药物毒理学研究在新药发现阶段中的作用新药研究和开发处于药物研发流程中的早期阶段，在这个阶段如果对多种具有良好前景的候选新药的潜在毒性发现的越早，该药物研发的成功率也就越高。
倘若在药物发现阶段，建立短期高效毒性优化筛选系统，包括体内外毒性筛选、一般毒性筛选和特殊毒性筛选，涵盖原核和真核毒性筛选系统，将具有以下作用：（1）通过早期毒性优化筛选，筛选出更合适研发的化合物，可提高候选药物的质量，并减少药物开发循环的时间；（2）通过对基因表达、蛋白质和代谢产物数据系统性分析，建立更加适合于毒性预测的动物模型；（3）选择更精确的剂量和确定安全域MOS；（4）新的毒理学生物标志物可提高临床实验中的决策率；（5）根据毒理基因学的基因标志物将允许在后期研究和投放市场时选择最合适的病人群体，满足个体化治疗的需要。
2、药物毒理学研究在药物临床前安全性评价上的作用临床前药物安全性评价阶段的毒理学研究主要是为了满足安全和药物管理的要求进行药物安全性和作用靶器官研究。
主要是依据ICH和OECD指导原则，针对不同种类药物采用不同的技术策略，技术方法包括急性毒性、长期毒性、毒代、免疫毒性和安全性药理试验等。
药物安全性评价的毒理学研究的主要内容有：（1）药物的肝脏毒性评价药源性肝毒性已成为临床前药物研发失败或上市药物被召回的主要原因。
随着新药研发的不断发展，对药物肝损伤的早期评价和筛选越来越受到大家的重视。
在传统肝损伤生物标志物的基础上，研究者不断探索研究新的生物标志物，以期在药物开发更早阶段评估和确认药物的肝损伤风险。
新药的临床前研究和评价
6.剂量
文献资料查询
剂量 范围
试验摸索 按体表面积剂量呼应：成人剂量←→动物剂量 离体试验浓度 参考药动学有效浓度
由分布容积估算最大浓度
最大浓度=成人剂量/最小分布容积（15L）法》（局令第28号）附录2
新药注册分类：15 类
1类：未在国内外上市销售的生物制品 2类：单克隆抗体 3类：基因治疗、体细胞治疗及其制品 4类：变态反应原制品 5类：由人或动物组织或体液提取、或通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品 6类：由已上市销售生物制品组成新的复方制品 7类：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品 8类：含未经批准菌种制备的微生态制品 ……
10-10、3×10-10、10-9、3×10-9、10-8、3×10-8、10-7、3×10-7、
10-6
剂量间隔：体内：一般3个剂量组，比值～（1/3/10）
体外： > 5个剂量
尽量反映量效和／或时效关系，大动物（猴、狗等）试
验或在特殊情况下，可适当减少剂量组。
7.对照
包括： ⑴ 正常动物空白对照组 ⑵ 模型动物对照组 ⑶ 阳性药物对照组 应选用正式批准生产的药品 ，根据需要设一个或多个剂量组。 必要时增设溶媒或赋形剂对照组。
药学研究----新药发现
Drug Discovery
经验积累 偶然发现 药物筛选
Drug Discovery
老药新用 综合改造 定向设计
药学研究----主要内容
研究新药的结构、理化性质、鉴别、检查和含测方法等原料 研制出可控、稳定和使用方便的新药剂型 研制出适合于工业化生产的原料及制剂的技术工艺路线 研究原料和制剂的稳定性 制订原料药及其制剂的质量标准 提供临床前评价和临床试验所需的药品
新药临床前药理毒理研究的主要内容
➢阴性及阳性对照
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生殖毒性研究
❖Ⅰ段 一般生殖毒性试验
✓雌性受孕、分娩、活胎与死胎、外观、骨骼与内脏等 ✓雄性生育能力
❖Ⅱ段 致畸敏感期毒性试验 胚胎毒性和潜在的致畸性
❖Ⅲ段 围产期毒性试验 子代动物
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致癌性研究
创新药 ❖ 短期致癌试验
Effect Level
最小毒性反应剂量 最大耐受量（MTD）：Maximal Tolerance Dose 最小致死剂量（MLD）：Minimal Lethal Dose 半数致死量（LD50）：Median Lethal Dose
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长期毒性研究
相关动物 给药途径 剂量 毒代动力学——药代研究在毒理学研究的延伸 阶段性——以不同给药期限的长期毒性研究来 分别支持药物进入Ⅰ 期、Ⅱ期或Ⅲ期临床试验 （生产）
物进行试验 4. 通常没有免疫原性 5. 要求进行遗传毒性研究 6. 要求进行代谢研究 7. 要求进行两年的致癌性试验 8. 有仿制品
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第二节 药物生殖和发育毒性作用
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生殖过程
生殖细胞的发生形成 精 合子形成 着床 发育 分娩 哺乳
生殖毒性学 发育毒性学
试验研究和文献资料； 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力 学相互影响的试验
资料及文献资料； 23、致突变试验资料及文献资料； 24、生殖毒性试验资料及文献资料； 25、致癌试验资料及文献资料； 26、依赖性试验资料及文献资料； 27、动物药代动力学试验资料及文献资料；
中药新药药理毒理研究的技术要求
中药新药药理毒理研究的技术要求中药新药的药理毒理研究包括主要药效学、一般药理学、药代动力学及毒理学研究等。
中药新药的药效研究，以中医药理论为指导，运用现代科学方法，制定具有中医药特点的试验方案，根据新药的功能主治，选用或建立相应的动物模型和试验方法，其目的是对新药的有效性评价提供科学依据。
中药新药的毒理研究包括急性毒性、长期毒性和特殊毒性试验等，其目的是对新药的安全性评价提供科学依据。
一、基本要求（一）试验主要负责人应具有药理毒理专业高级技术职称和有较高的理论水平、工作经验与资历。
确保试验设计合理，数据可靠，结果可信，结论判断准确。
试验报告应有试验负责人签字及单位盖章。
（二）受试药物应处方固定、制备工艺及质量基本稳定。
（三）从事新药安全性研究的实验室应符合国家药品监督管理局《药品非临床研究质量管理规范》（GLP）的要求，药理研究也可参照实行。
二、主要药效研究（一）试验方法的选择1.试验设计应考虑中医药特点，根据新药的主治，参照其功能，选择相应试验方法，进行主要药效试验。
由于中药常具有多方面的药效或通过多种方式发挥作用等特点，应选择相应的方法证实其药效。
2. 药效试验应以体内试验为主，必要时配合体外试验，从不同层次证实其药效。
(二) 观测指标应选用特异性强、敏感性高、重现性好、客观、定量或半定量的指标进行观测。
(三) 实验动物根据各种试验的具体要求，合理选择动物，对其种属、性别、年龄、体重、健康状态、饲养条件、动物来源及合格证号等，应有详细记录。
(四) 给药剂量及途径1. 各种试验至少应设3个剂量组，剂量选择应合理，尽量反映量效和/或时效关系，大动物（猴、狗等）试验或在特殊情况下，可适当减少剂量组。
2. 给药途径应与临床相同，如确有困难，也可选用其他给药途径进行试验，但应说明原因。
(五) 对照组主要药效研究应设对照组，包括正常动物空白对照组、模型动物对照组、阳性药物对照组（必要时增设溶媒或赋形剂对照组）。
新药的一般药理研究
新药的一般药理研究药理学研究分为三类，即主要药效学（Primary Pharmacodynamic）、次要药效学（Secondary Pharmacodynamic）和安全性药理学（Safety Pharmacology）。
另外根据实验要求可能需要对安全性药理学进行追加和/或补充的研究（Follow-up and Supplemental Safety Pharmacology Studies）。
一般药理学（general pharmacology）研究是指主要药效学作用以外广泛的药理学研究，包括次要药效学和安全性药理学的研究范畴。
通过一般药理学研究，可以确定受试物非期望出现药物效应的情况，它可能关系到人的安全性；评价受试物在毒理学和/或临床研究中观察到的药物不良反应和/或病理生理作用；研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制。
通过一般药理学研究，可为长期毒性试验设计提供参考，为临床研究和安全用药提供信息，为开发新的适应症提供信息。
实验动物常用小鼠、大鼠、犬等。
在体、离体系统均可用于一般药理研究。
在体的一般药理学研究应尽量确定不良作用的量效关系和时效关系；离体研究应尽量确定受试物的量效关系。
一般药理是指新药主要药效作用以外广泛药理作用的研究。
是属于临床前研究的内容，其系统指标还是很多的。
包括：一、精神神经系统1.直接观察给药后动物一般行为表现、姿势、步态，有无留延、肌颤及瞳孔变化。
对用药后动物的行为活动进行定量评价，以示有无兴奋或抑制作用。
2.如出现明显的兴奋或抑制现象，应根据不同药物，采用不同实验方法测定其对小鼠或大鼠自发活动的影响。
二、心血管系统1.测定并记录给药前后血压、心电，观察心电图的QRS、ST、T波、心率及心律的变化。
2.在治疗有效计量，出现明显的血压或心电图的改变时，应进行相应整体或离体分析性实验，例如血液动力学、离体心脏等，以确定心血管系统的变化对主要治疗作用的影响。
三、呼吸系统1.观察给药前后呼吸频率及深度的变化。
新药发现毒理学研究策略与新技术新方法精品文档
由高剂量测试 低剂量测试
基因组转录谱
蛋白质组表达谱 代谢组谱
分子标 志物
分子病 理学
组织芯片 细胞芯片
替代或部分替代以死亡、组织病理学为主的传统毒性指 标体系; 阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体 的毒性效应，解决从高剂量向低剂量外推时的误差。
单一用途逐步向多用途、多领域发展
药物发现阶段的毒理学研究
按基因功能推测药物靶标： 5000－10000个； 与人疾病关联，易成药靶标：3000－5000个。 策略：重点关注毒性来源 一定数量的“dirty”靶标，抑制其功能可能引起毒性 药物靶标基因敲除小鼠的行为、体征及其它异常推测可
能出现的毒性问题 尽可能达到“clean敲除”，药物的其他毒性表现即为
市场
药物发现及研发的全过程
靶标 确认
LO
发现阶段
非临床阶段
CE
临床阶段
I期
II期 III期
投放市场 Ⅳ期
CS
FHD
PD Submission
从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究
6-15 年
LO= 先导化合物优化 CS=候选药物选择 PD=产品决策
CE=候选药物评价 FHD=首次用于人 Submission=申报
离靶效应（off-target effects） 。
新药发现阶段毒性研究 —基于阶段的策略
新药发现阶段的毒性筛选
策略：采用临床前先导化合物毒性优化筛选系统
(Preclinical Lead Optimization Technologies, PLOTs) 能同时进行系列化合物的毒性比较 具有快速短期、动态、灵活、样品消耗量小、成本低 等特点 毒性筛选的结果通过定量结构活性分析可指导系列化 合物的结构改造
创新药物临床试验中临床药理学研究的一般考虑
发布日期20140404栏目化药药物评价>>综合评价标题创新药物临床试验中临床药理学研究的一般考虑作者张学辉卓宏王涛鲁爽部门化药临床二部正文内容临床药理学是研究药物与人体相互作用规律的一门学科，它以药理学和临床医学为基础，阐述药物代谢动力学（简称药动学）、药物效应动力学（简称药效学）、不良反应的性质和机制及药物相互作用规律等。
从药物的生命周期看，临床药理学贯穿于药物临床试验、药物上市后研究与评价、药物临床治疗等阶段。
从药物临床试验看，临床药理学研究是其重要组成部分，主要在I期进行，其他三期（II~IV期）中也进行很多此类研究[1]。
为理性开展和评价临床药理学研究，本文在综合国内外临床药理研究相关指导原则基础上，对创新药物临床试验中临床药理学研究相关内容进行了系统阐述，以期在监管机构、业界和学术界展开讨论并形成共识，为药物临床研发与评价提供临床药理学决策依据。
一、药物临床试验中临床药理学研究的基本任务药物临床试验中临床药理学研究的基本任务是，要应用符合法律和伦理要求的当前最佳科技手段，提供临床药理学和生物药剂学数据，支持药物在新药临床试验申请（IND）和新药上市申请（NDA）过程中安全性和有效性的评估。
研究内容包括药物对人体的效应（药效学和不良反应）、人体对药物的处置（药动学）、剂量-暴露量-效应关系、药物相互作用、特殊人群的临床药理学、药物基因组学、定量药理学与统计分析等。
在不同临床试验阶段，临床药理学的研究任务和内容又各不相同。
为便于叙述，本文将临床试验分为早期临床试验阶段（I~IIa）和后期临床试验阶段(IIb~IV)。
二、早期药物临床试验中临床药理学研究早期（I~IIa）临床试验，几乎全部是临床药理学相关研究工作。
早期临床试验，承接药物非临床研究（主要指毒理学、药代动力学试验、药效动力学试验）的结果，转化到人体中开展耐受性试验、药代动力学试验和药效动力学试验。
其主要目的在于：1）对非临床研究的动物试验结果进行概念验证（Proof of Concept），并分析人和动物的种属差异；2）初步评估药物在人体上的安全性和有效性，做出是否继续研发的决策；3）若继续研发，为后期临床试验优化出能够平衡获益和风险的剂量和给药方案。
6-无氟喹诺酮类抗菌药物药理学及临床研究进展
DOI: 10.3969/j.issn.1673-713X.2021.01.007·综述·6-无氟喹诺酮类抗菌药物药理学及临床研究进展陈虹彤，卢芸，李国庆，游雪甫，杨信怡早期喹诺酮品种如萘啶酸、吡哌酸化学结构中均不含氟，但自1984 年日本杏林制药株式会社开发的首个具有6-氟-7-哌嗪基结构的喹诺酮药物——诺氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）成功上市以来，以4-喹酮为母核（结构见图1），6 位碳（C-6）有氟原子（F）取代为特征的6-氟喹诺酮类抗菌药因抗菌谱广、疗效可靠、使用方便等优点，一直是新药开发的主流[1-2]。
以我国为例，截至2017 年，上市的17 个全身用喹诺酮药物品种均为6-氟喹诺酮[3]；而近30 年来，美国FDA 批准的喹诺酮新药品种中6-氟喹诺酮药物亦占绝对多数[4]。
然而，随着氟喹诺酮药物在临床领域的广泛使用，除因选择压力导致细菌耐药性问题日益严重，不断报道的用药安全问题也逐渐凸显。
少数患者接受某些氟喹诺酮品种治疗后，会出现罕见而严重的不良反应，如肌腱炎/肌腱断裂、中枢/周围神经病变、QT 间期延长、光毒性、血糖异常、肝炎、溶血性贫血等。
由于这些不良反应对人体具有致残或不可逆性风险，氟喹诺酮的用药安全性问题多次在公众中引起广泛关注和讨论，并导致部分品种终止上市或退市[5]。
例如，1999 年，曲伐沙星（trovafloxacin）上市仅一年即因严重肝毒性被美国限制使用，随后被欧盟终止上市；2000 年前后，图 1喹诺酮母核4-喹酮结构图司帕沙星（sparfloxacin）由于光毒性问题，在欧美的使用严格受限；2007 年，上市多年的加替沙星（gatifloxacin）因诱发严重糖代谢紊乱而从美国退市，如此等等[6-7]。
2016 年7 月，美国FDA 建议对静脉和口服氟喹诺酮类药物的说明书进行修改，警示这类药物全身性应用可能引发致残和永久性损害的潜在风险，并限制其在非严重感染患者中的使用[4]。
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补充安全药理学
SFDA要求
• 胃肠系统：观察药物对胃肠系统的影响，如胃 液分泌量和pH、胃肠损伤、胆汁分泌、离体回 肠收缩、胃液pH等指标的测定
• 其它研究：潜在的依赖性、骨骼肌、免疫和内 分泌功能等的影响
新药安全药理学研究与进展
第二军医大学药物安全性评价中心 陆国才 袁伯俊
内容
1 SFDA安全药理研究要求 2 ICH安全药理研究要求 3 安全药理研究趋势展望
概念
SFDA要求
• 安全药理学：研究药物治疗范围内或治疗范围 以上的剂量时，潜在不期望出现的对生理功能 的不良影响
• 次要药效学：主要研究药物非期望的、与治疗 目的不相关的效应和作用机制
ICH Guideline M3, 1997
ICH要求
“Safety pharmacology includes the assessment of effects on
vital functions, such as cardiovascular, central nervous system and respiratory systems, and these should be evaluated prior to human exposure.”
ICH S6 “Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals” (July 1997)
• Pharmacological activity in animals should be considered in toxicology and clinical studies
验的必要补充
阶段性
SFDA要求
• 贯穿在新药研究全过程中，可分阶段进行 • 在药物进入临床试验前，应完成Core
Battery Studies • 追加和/或补充的安全药理学研究可在申
报生产前进行
内容要求
SFDA要求
神经系统 运动功能、行为改变、协调功能、感觉运动 反射和体温等的变化(小鼠)
ICH M3: Nonclinical safety studies for the conduct of human clinical trials for pharmaceuticals. (July 1997)
• Value of safety pharmacology acknowledged by regulators and sponsors
目的
SFDA要求
• 确定药物可能存在的非期望药效作用 • 评价药物在毒理学和/或临床研究中所观
察到的药物不良反应和/或病理生理作用 • 研究所观察到的和/或推测的药物不良反
应机制
目的
SFDA要求
• 有助于了解新药的药理作用特点和机制 • 有助于发现新药理作用，一药多用，药
尽其用 • 为毒理学研究打下基础，是各种毒性实
免做安全药理学
SFDA要求
体内血药浓度低，或其它组织器官分布很少的 局部用药（如皮肤、眼科用药）
只用于治疗晚期癌症病人的细胞毒类药物，在 首次用于临床前可不做一般药理学研究，但不 包括具有新作用机制的此类药物
内容
1 SFDA安全药理研究要求 2 ICH安全药理研究要求 3 安全药理研究趋势展望
概念
SFDA要求
• 核心组合试验(Core Battery) 中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统研究
• 追加的安全药理学研究（Follow-up） 对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统进行 深入的研究
• 补充的安全药理学研究（Supplemental） 研究药物对三大系统以外器官(如泌尿系统、 自主神经系统、胃肠道系统和其它器官组织) 功能的影响
心血管系统 给药前后血压（包括收缩压、舒张压和平均 压）、心电图（包括QT间期、PR间期、ST段 和QRS波等）和心率等变化(Beagle犬)
呼吸系统 呼吸频率和呼吸幅度(Beagle犬)
根据情况增加其它系统或指标
有关问题
SFDA要求
1.动物选择 可采用不同类型动物(正常或模型，清醒或 麻醉)。一般多用正常动物
“.. these studies may allow for a mechanistically-based explanation of specific organ toxicities, which should be considered carefully with respect to human use and indication(s).”
2.剂量途径 产生主要药效作用及以上的3个剂量，临床 给药途径
3.观察时间 药效学和药代动力学特性、受试动物、临床 研究方案等因素选择观察时间点和观察时间
有关问题
SFDA要求
4.系统指标 中枢神经系统 心血管系统 呼吸系统 根据情况增加其它系统或指标
5.体外研究 应确定受试物的浓度-效应关系。无明显影响 作用时，应说明浓度选择范围
追加安全药理学
SFDA要求
• 中枢神经系统：对行为、学习记忆、神经生化、 视觉、听觉和电生理等的影响
• 心血管系统：对心输出量、心肌收缩作用、血 管阻力等指标的检测
• 呼吸系统：对气道阻力、肺动脉压力、血气分 析等指标的检测
补充安全药理学
SFDA要求
• 泌尿系统：对肾功能的影响，如对尿量、比重、 渗透压、pH、电解质平衡、蛋白质、细胞和血 生化（如尿素氮、肌酐、蛋白质）等指标的检 测
ICH Guideline S6, y pharmacology studies] .. investigate the potential for undesirable pharmacological activity in appropriate animal models and, where necessary, to incorporate particular monitoring for these activities in the toxicity studies and/or clinical studies.”