冷球蛋白检测的临床意义
冷球蛋白阳性58例临床特征及血清学检测指标分析论文
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ｃｒｙｏｇｌｏｂｕｌｉｎａｅｍｉａ．Ｍｅｔｈｏｄｓ
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ａｎｄ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｆｒｏｍ
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ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＨＢＶ／ＨＣＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，ｅｘｔｒａ—ｈｅｐａｔｉｃ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｓ ｗｅｒｅ
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ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１－７３６８．２０１６．０４．０１１
【摘要】
目的探究冷球蛋白阳性患者的疾病诊断、临床及实验室特征，明确冷球蛋白测定在
临床诊断中的意义。方法回顾性分析２０１０年４月至２０１４年５月北京大学人民医院５８例冷球蛋 白阳性患者的Ｉ｜缶床及实验室资料。结果５８例冷球蛋白阳性患者中，自身免疫病３４例，原发性冷球 蛋白血症１２例，感染８例，血液病４例。肾脏受累是冷球蛋白血症患者最常见的临床表现（４２例， ７２．４％）。所有患者中，自身免疫病患者临床表现分布最广，所有症状及系统受累表现均有发生；８例 ＨＢＶ、ＨＣＶ感染患者中７例肾脏受累，其他症状及器官受累少见；４例血液病患者中有３例紫癜，２例 肾脏受累，２例关节痛，１例乏力，１例血栓形成，１例出现高黏滞综合征，均无类风湿因子升高。原发 性冷球蛋白血症患者多因肾脏受累就诊，患者（５／１１）可有抗核抗体（ＡＮＡ）阳性。结论冷球蛋白血 症疾病谱广，临床常见肾脏受累，自身免疫病患者多系统受累更为明显，乙肝、丙肝患者除。肾损害外肝 外表现少见，血液病患者需警惕高黏滞综合征发生，原发性冷球蛋白血症ＡＮＡ阳性率高，应注意自身 免疫性疾病的筛查及随访。
免疫功能检查参考值及临床意义
免疫功能检查参考值及临床意义2010-09-24 15:32:56 作者：佚名来源：网络转载1.免疫球蛋白G(IgG)【单位】克/升(g/L)。
【正常值】单相免疫扩散或免疫比浊法:脐带血7.6～17.0克/升，新生儿7.0～14.8克/升，1～6个月3.0～10.O克/升，6个月～2岁5.0～12.O克/升，6～12岁7.0～15.0克/升，121.免疫球蛋白G(IgG)【单位】克/升(g/L)。
【正常值】单相免疫扩散或免疫比浊法:脐带血7.6～17.0克/升，新生儿7.0～14.8克/升，1～6个月3.0～10.O克/升，6个月～2岁5.0～12.O克/升，6～12岁7.0～15.0克/升，12～16岁7.5～15.5克/升，成人7.6～16.6克/升。
【临床意义】(1)增高:常见于免疫球蛋白G型多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、黑热病、慢性肝炎活动期及某些感染性疾病。
(2)降低:常见于肾病综合征、自身免疫性疾病、原发性无丙种球蛋白血症、继发性免疫缺陷及某些肿瘤等。
2.免疫球蛋白A(IgA)【单位】毫克/升(mg/L)。
【正常值】单相免疫扩散法或免疫比浊法:新生儿0～120毫克/升，1～6个月30～820毫克/升，6个月～2岁140～1 080毫克/升，2～6岁230～1 900毫克/升，6～12岁290～2 700毫克/升，12～16岁500～3 000毫克/升，成人710～3 350毫克/升。
【临床意义】(1)增高:常见于免疫球蛋白A(IgA)型多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、肝硬化、湿疹、血小板减少及某些感染性疾病。
(2)降低:常见于自身免疫性疾病、输血反应、原发性无丙种球蛋白血症、继发性免疫缺陷及吸收不良综合征。
3.免疫球蛋白M(IgM)【单位】毫克/升(mg/L)。
【正常值】单相免疫扩散法或免疫比浊法:新生儿50～200毫克/升，1～6个月150～700毫克/升，6个月～2岁250～1 300毫克/升，2～6岁350～1 500毫克/升，6～12岁400～1 800毫克/升，12～16岁500～1 800毫克/升，成人700～2 000毫克/升。
病例讨论：冷球蛋白血症肾损害
3、肾脏病理形态学表现：
光镜：MPGN、非典型MN和EnPGN为最常见的病理 类型(北大医院研究结果)。典型的肾脏组织学特征 为肾小球毛细血管袢内冷球蛋白组成的“栓子”， 伴单核细胞和中性粒细胞浸润，内皮下见大量沉积 物，HE染色嗜伊红，PAS阳性，Masson三色染色 红色，刚果红染色阴性，约30%可伴中小动脉坏死 性血管炎。 免疫荧光：可发现cap、GBM颗粒状沉积物和管腔内 的C3、IgG和IgM团块状沉积物，这些沉积物在免 疫学上与循环中的冷球蛋白相似。 电子显微镜：可见毛细血管壁或管腔内大块沉积物和 晶状结构的电子致密物沉积。
血浆置换（每周3 次，共2-3 周），可能使冷球蛋白 血症肾损害的病人临床表现减轻，血肌酐下降，但 对神经病变无明显疗效。
治疗（参考临床诊疗指南2012）
5、重症冷球蛋白血症肾损害的治疗：
当冷球蛋白血症病人伴有急进性肾炎综合征、皮肤、神经或 内脏血管炎发作性病变时， 可采用大剂量静脉甲基强的松龙 冲击（500mg/d-1000mg/d，共3 天）联合血浆置换治疗， 随后予口服强的松和细胞毒制剂短期维持治疗。但可能存在 HCV 复制加重或某些低恶性度非霍奇金淋巴瘤病情加重。
4、皮肤紫癜活检：
白细胞碎裂性血管炎，还可见冷球蛋白沉积。
治疗
原则：
1．无症状的冷球蛋白血症无需治疗。 2．继发性冷球蛋白血症主要治疗原发病。 3．仅有关节症状者，用NSAIDs类药物治疗。 4．糖皮质激素和免疫抑制剂适用于病情较重、有内 脏损害者。 5．病情严重者可血浆置换。
治疗（参考临床诊疗指南2012）
四、冷球蛋白血症的诊断
临床上出现皮肤紫癜及荨麻疹，或有关节 疼痛，肝脾淋巴结肿大及周围性神经炎等 表现，可基本确定冷球蛋白血症的存在。 通过测定血中冷球蛋白增高，作出冷球蛋 白血症的诊断。
HCV感染相关冷球蛋白血症
一般MC与HCV感染密切相关。 影响HCV感染者产生冷球蛋白血症的因素 地理位置（欧洲南部60%的HCV感染者存在冷球蛋
白血症），
病程（冷球蛋白血症是HCV感染的后期表现。其感 染HCV的病程是不伴冷球蛋白血症的2倍）、
肝病严重程度（MC者进展至肝硬化的风险是不伴 冷球蛋白血症的4.87倍
冷球蛋白的检测方法
18%
HCV-Ab或HCV-RNA
92%
HBsAb
32%
HBsAg
1%
临床表现 尿检异常：肾病范围的蛋白尿（约20%）
镜下血尿 肉眼血尿 20%~30%的患者伴有不同程度的肾功能减退 甚至表现为急进性肾炎综合征 约半数的患者会出现较严重的高血压
病理改变Ⅰ型膜增生性病变最常见，
光镜：为肾小球毛细血管袢内见冷球蛋白组成的“栓子”，常伴单核细胞 和中性粒细胞浸润，内皮下见大量沉积物，可占据整个肾小球毛细血管 袢，HE染色时为嗜伊红性，PAS呈阳性，Masson三色染色为红色，非嗜 银，刚果红染色阴性［24］.约30%可伴中小动脉病变，包括坏死性血管炎， 内皮下沉积物等；
HCV相关的MC的形成经历三个重要的阶段： （1）慢性HCV感染; (2)B淋巴细胞克隆增殖： （3）免疫复合物介导的血管炎，
慢性HCV感染通过多种病毒蛋白与B淋巴细胞表面 抗体结合持续刺激，导致B淋巴细胞的克隆增殖， 产生IgM-RF是形成MC的关键。
混合性冷球蛋白血症的临床特征
▶皮肤紫癜 乏力 关节痛 周围神经病变 肝脏损害 雷诺现象 干燥综合征 肾脏损害 非何杰金B细胞淋巴瘤 非侵蚀性关节炎
(1)小剂量的Riba，200mg/d或200-400mg*3/周
（2）每周监测血Hb水平
（3）大剂量EPO皮下注射，20000或40000IU/周
冷球蛋白检测的临床意义
冷球蛋白检测的临床意义
冷球蛋白（cryoglobulin，CG）是指血清中的一种病理性蛋白质，该蛋白在4℃不溶解，在30℃易于聚合，而在37℃时又溶解。
冷球蛋白分为3 型：I 型为单克隆冷球蛋白，由IgM、IgG、IgA 或本－周蛋白组成，占25％；Ⅱ型，混合冷球蛋白，由单克隆Ig与自身IgG组成，分为Ig M－IgG、IgG－IgG 、IgA－IgG，占25％；Ⅲ型，混合多克隆冷球蛋白，Ig M－IgG、IgM－IgG－IgA ，占50％。
冷球蛋白血症可存在于许多临床疾病中，其病理作用尚不完全清楚。
混合型冷球蛋白可固定补体，易引起炎症，其作用类似于免疫复合物引起的炎症。
冷球蛋白阳性可见于15％～35％的系统性红斑狼疮患者，周围血管损害以及肢端青紫患者，部分患者可无症状。
通常单克隆型冷球蛋白引起大血管损害，而混合型多引起皮肤和肾脏等小血管损害，常见的症状包括皮肤紫癜、坏死、溃疡、寒冷性荨麻疹、雷诺现象、关节痛、感觉麻木、肌力减退等，肾脏可有肾小球损害的表现，深部血管受累可有肝脾肿大、肝功能异常、腹痛等。
检测冷球蛋白的方法有二：一种是定性方法，即红细胞比积管法，一种是定量法，为分光光度计法。
参考值：阴性（红细胞比积管法）；＜80 mg／L（分光光度计法）。
临床意义
Ⅰ型冷球蛋白血症见于骨髓瘤、淋巴瘤、原发性冷球蛋白血症、慢性淋巴细胞性白血病；Ⅱ型冷球蛋白血症见于类风湿关节炎、干燥综合征、血管炎、淋巴增殖性疾病；Ⅲ型冷球蛋白血症见于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、传染性单细胞增多症、巨细胞病毒感染、急性病毒性肝炎、链球菌感染后肾炎、原发性胆汁肝硬化、慢性活动性肝炎、麻风、黑热病等。
冷球蛋白的检测
冷球蛋白的检测
冷球蛋白是血清中的一种特殊蛋白质，在4℃时自发沉淀，加温至37℃时又可溶解，故常利用这种可逆性冷沉淀的特性对其进行测定。
取患者外周血，分离出血清置4℃冰箱中，一般在24～72h出现沉淀，若1周仍不出现沉淀者方可判断为阴性。
如形成沉淀，再置37℃温育使其复溶，也可将冷沉淀物离心洗涤后做定性与定量分析。
进行冷球蛋白研究和检测时，必须注意以下事项：
①部分单克隆冷球蛋白可在低于10℃时发生沉淀，故标本采集时必须将注射器和容器预温，离心及整个操作过程中也都要注意保温；
②部分冷球蛋白在冷的条件下可迅速沉淀，但有一些则需数天，因此，这些血清需在4℃下放置1周；
③大部分正常人血清也含有多克隆冷球蛋白，但通常在是80μg/m l以下；④冷纤维蛋白原、C反应蛋白-蛋白复合物和肝素沉淀蛋白等也具有冷沉淀特性，实验时应加以区别。
冷球蛋白血症的病因诊断与治疗
02
接种疫苗
根据医生建议，接种相关疫苗 以预防常见感染疾病，提高抵
抗力。
03
及时就医
一旦患者出现感染症状，应及 时就医，接受专业治疗，避免
病情加重。
06
冷球蛋白血症的研究进展
当前研究的焦点
病因与发病机制研究
深入研究冷球蛋白血症的发病机制，包括冷球蛋白的产生、免疫系统的异常反应等，以揭示疾病发生 和发展的根本原因。
免疫学检查
自身抗体检测
部分冷球蛋白血症患者血清中存在自身抗体，如类风湿因子、抗核抗体等。这些自身抗体的检测有助于判断疾病 的病因和病情活动程度。
补体检测
冷球蛋白血症患者的补体水平常常降低，尤其是C3、C4等补体成分。补体的检测对于评估疾病活动度和免疫功 能紊乱具有重要意义。
04
冷球蛋白血症的治疗
05
冷球蛋白血症的管理与预 防
疾病管理
定期随访
对于冷球蛋白血症患者，定期随 访是非常重要的。这有助于监测 疾病的进展，及时调整治疗方案 ，并评估治疗效果。
症状管理
针对患者出现的不同症状，如关 节疼痛、皮肤紫癜等，采取相应 的治疗措施进行症状管理，提高 患者生活质量。
生活方式的调整
饮食调整
建议患者饮食清淡，避免辛辣、刺激性食物，多摄取富含维生素 和矿物质的食物，以增强身体免疫力。
精确诊断方法探索
针对冷球蛋白血症的早期诊断，探索更精确、快速的诊断方法，以提高疾病的早期发现率。
未来研究方向
基因与环境因素研究
进一步探讨冷球蛋白血症与遗传基因、 环境因素的关系，以寻找疾病的高危因 素和预防措施。
VS
个体化治疗方案研究
针对不同病情、不同个体差异的冷球蛋白 血症患者，研究更为个性化的治疗方案， 以提高治疗效果和减少副作用。
冷球蛋白血症诊断标准
冷球蛋白血症诊断标准
冷球蛋白血症是一种由冷球蛋白缺乏引起的遗传性血液疾病，其最明显的症状是血液凝结时间延长以及出血倾向性增加。
受影响的人最常见的特征是出血倾向增加，包括特别容易出鼻血、胃肠出血、咯血等。
此外，冷球蛋白血症还可能与其他疾病发生关联，如淋巴结肿大、血小板减少症和生殖细胞凋亡等。
冷球蛋白血症的诊断标准包括血液透析检查和血液凝固试验。
血液凝固试验检测的冷球蛋白含量会衡量病人的冷球蛋白水平，可以检测到患者有无冷球蛋白缺乏。
血液透析检查能够检查病人的保留型冷球蛋白水平。
如果冷球蛋白含量低于正常水平，则可以确诊冷球蛋白血症。
治疗冷球蛋白血症的途径十分有限，通常采用补充性治疗。
补充治疗通常指病人接受每月一次口服血液凝固因子(服用替米沙坦)，以满足需要并达到期望的疗效。
此外，还有一些神经科手术能够缓解患者的出血倾向。
冷球蛋白血症是一种严重的血液病，其中可能存在无法逆转的风险。
因此，尽早诊断和及早治疗是治疗冷球蛋白血症的关键。
建议患有此病的人应及时测试冷球蛋白水平并遵医嘱接受治疗，以保护其血液系统。
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冷球蛋白检测的临床意义
冷球蛋白（cryoglobulin，CG）是指血清中的一种病理性蛋白质，该蛋白在4℃不溶解，在30℃易于聚合，而在37℃时又溶解。
冷球蛋白分为3 型：I 型为单克隆冷球蛋白，由IgM、IgG、IgA 或本－周蛋白组成，占25％；Ⅱ型，混合冷球蛋白，由单克隆Ig与自身IgG组成，分为Ig M－IgG、IgG－IgG 、IgA－IgG，占25％；Ⅲ型，混合多克隆冷球蛋白，Ig M－IgG、IgM－IgG－IgA ，占50％。
冷球蛋白血症可存在于许多临床疾病中，其病理作用尚不完全清楚。
混合型冷球蛋白可固定补体，易引起炎症，其作用类似于免疫复合物引起的炎症。
冷球蛋白阳性可见于15％～35％的系统性红斑狼疮患者，周围血管损害以及肢端青紫患者，部分患者可无症状。
通常单克隆型冷球蛋白引起大血管损害，而混合型多引起皮肤和肾脏等小血管损害，常见的症状包括皮肤紫癜、坏死、溃疡、寒冷性荨麻疹、雷诺现象、关节痛、感觉麻木、肌力减退等，肾脏可有肾小球损害的表现，深部血管受累可有肝脾肿大、肝功能异常、腹痛等。
检测冷球蛋白的方法有二：一种是定性方法，即红细胞比积管法，一种是定量法，为分光光度计法。
参考值：阴性（红细胞比积管法）；＜80 mg／L（分光光度计法）。
临床意义
Ⅰ型冷球蛋白血症见于骨髓瘤、淋巴瘤、原发性冷球蛋白血症、慢性淋巴细胞性白血病；Ⅱ型冷球蛋白血症见于类风湿关节炎、干燥综合征、血管炎、淋巴增殖性疾病；Ⅲ型冷球蛋白血症见于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、传染性单细胞增多症、巨细胞病毒感染、急性病毒性肝炎、链球菌感染后肾炎、原发性胆汁肝硬化、慢性活动性肝炎、麻风、黑热病等。