改善紫杉醇药效问题方法-PPT总结
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改善紫杉醇药效问题方法
紫杉醇与阿霉素联合 用药
肿瘤组织内半胱氨酸蛋白酶过度表达，可释放药物；前药体积大，水溶性高
Page 20
混合前药胶束
Page 21
聚合胶束
聚合胶束
超分子
核-壳结构纳米颗粒
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改善紫杉醇药效问题方法
之文献综述讲解
单击此处添加标题
简要回顾 文献讲解 思考讨论
Page 2
简要回顾
紫杉醇水溶性差
药物输送 体系
药效问题 解决方法
结构修饰和改 造
2’-OH
Page 3
文献介绍
Paclitaxel drug delivery systems
Expert Opin. Drug Deliv. (2013) 10(3):325-340 2012：4.869
PTX
Page 17
腺病毒纳米粒
• 腺病毒纳米粒： • 无修饰纳米粒：
腺病毒介导紫杉醇纳米粒
• 叶酸等修饰的纳米粒 1、叶酸-腺病毒-琥珀酸酐-PTX (FA-Ad-Suc-PTX） 2、叶酸-腺病毒-ICG02-谷氨酸-PTX (FA-Ad-ICG02-Glu-PTX) 叶酸修饰可以增强MDA-MB-23荷瘤小鼠肿瘤靶向性，延长滞留时间
7-mPEG 5000-succinyloxymethyloxycarbonyl-PTX
可降解，安全性高于 PTX
聚谷氨酸（PGA)-PTX(OPAXIOTM)到目前为止最为成功的前药 水溶，可实现三倍于 PTX的有效载量
N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺（HMPA)-结合PTX 140-180nm琥珀酰肝素PTX,增强靶 向选择性
前药
可解决前PT药X低溶解、低渗透 、口服吸收差、不稳定、无 靶向等问题 通过化学键相连，重复性好 、质量可控、大分子前药可 实现自组装
紫杉醇注射液不良反应及护理PPT课件
不良反应及护理措施
(3) 嘱患者饮食少量多餐,吃清淡、易消 化、营养丰富的食物,忌食油腻、生冷、 辛辣及甜食。
(4) 腹痛者可按摩或热敷腹部，必要时 遵医嘱使用止痛药。
不良反应及护理
4、肌肉及关节疼痛 主要累及手臂及下肢关节。在治疗后2~3 天 出现。疼痛会影响患者的生活质量和情绪。 (1) 此时应耐心向患者解释,这一症状是一过 性的,化疗结束一周后即可恢复,以消除患者 认为是病情加重的顾虑。 (2) 指导患者采取局部按摩,必要时口服非甾 体类抗炎药缓解,重度疼痛可肌注强痛定。
概述
抗肿瘤机制： 紫杉醇通过作用于微管系统，干扰细胞 的有丝分裂，阻碍肿瘤细胞 的复制， 起到抗肿瘤作用。
概述
紫杉醇注射液 【性状】：本品为无色或淡黄色
澄明粘稠液 【禁忌】：对本品或其它用聚氯乙烯蓖麻油
配制的药物过敏者、白细胞低于 1.5×109/L严重骨髓抑制者及怀孕和哺乳 期的妇女禁用紫杉醇注射液。
概述
在筛选实验中，他们发现紫杉醇粗提物对 离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开 始分离这种活性成份。由于该活性成份在 植物中含量极低，直到1971年，他们才同 杜克（Duke）大学的化学教授姆克法尔合 作，通过x-射线分析确定了该活性成份的 化学结构——一种四环二萜化合物，并把 它命名为紫杉醇（taxol）。
（2）禁用冷水漱口。
不良反应及护理
（3）可给患者做局部肢体按摩,注意肢端保 暖，可戴手套、穿棉袜，禁用热水袋。外 出时戴帽。
（4）对于肢体活动或感觉障碍者要加强生 活护理,协助上厕所,预防跌倒。
注意事项：
1、紫杉醇化疗 时应用
“ 非聚氯乙烯”的输
液器。 不可使用聚氯乙烯输液 器。
注意事项
白蛋白结合型紫杉醇总结.pptx
2005 年由 FDA 批准上市,先后批准用于治疗乳腺癌、非小细 胞肺癌和胰腺癌,近期在日本获批用于胃癌 。 该产品 2009年后 进口中国,CFDA 批准其用于联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅 助化疗后复发的乳腺癌。
产品:Abraxane® 是将人血白蛋白与紫杉醇通过高压振动技 术制成的纳米微粒冻干粉针 ,外观为白色至淡黄色固体。 规格不 同于传统注射剂或力扑素® ,为每支含紫杉醇 100 mg 和人血白 蛋白约 900 mg。
纳米白蛋白紫杉醇作用机制
迅速释放：游离紫杉醇浓度更高 主动运输：胞吞转运作用通过内皮细胞的运输（gp60） 靶向肿瘤：通过白蛋白结合蛋白聚集到肿瘤部位（sparc蛋白）
胞吞转运并聚集到肿瘤部位详细图解
白蛋白
分解成小的白蛋白紫杉醇复合体 进入血循环
平均直径 130nm
紫杉醇
白蛋白受体（gp60等）
不良反应:过敏反应、骨髓抑制、神经毒性、心血管毒性、 肌肉关节疼痛、胃肠道反应、肝肾毒性、脱发及静脉滴注 引起的局部反应。
预处理:给药前12 h先口服地塞米松10 mg,给药前6 h 再囗服地塞米松10 mg,给药前30 ~ 60 min给予苯海拉 明肌注20 mg,静注西咪替丁300 mg或雷尼替丁50 mg, 之后给予紫杉醇治疗。
✓ 使用方便：
-无需抗过敏预处理 -无需特殊输液装置 -30分钟可完成输液
当使用泰素、泰索帝的患者改用白蛋白紫杉醇后，年 药物成本分别增加55928元、47776元，而其给药及 预防用药成本分别降低5204元、2660元， 不良反应的治疗费用分别降低1316 元和4016元，由于门诊化疗率增加 而带来的成本节约分别为7104元和 7104元。
不同紫杉类药物主要差异汇总
药物种类
产品:Abraxane® 是将人血白蛋白与紫杉醇通过高压振动技 术制成的纳米微粒冻干粉针 ,外观为白色至淡黄色固体。 规格不 同于传统注射剂或力扑素® ,为每支含紫杉醇 100 mg 和人血白 蛋白约 900 mg。
纳米白蛋白紫杉醇作用机制
迅速释放：游离紫杉醇浓度更高 主动运输：胞吞转运作用通过内皮细胞的运输（gp60） 靶向肿瘤：通过白蛋白结合蛋白聚集到肿瘤部位（sparc蛋白）
胞吞转运并聚集到肿瘤部位详细图解
白蛋白
分解成小的白蛋白紫杉醇复合体 进入血循环
平均直径 130nm
紫杉醇
白蛋白受体（gp60等）
不良反应:过敏反应、骨髓抑制、神经毒性、心血管毒性、 肌肉关节疼痛、胃肠道反应、肝肾毒性、脱发及静脉滴注 引起的局部反应。
预处理:给药前12 h先口服地塞米松10 mg,给药前6 h 再囗服地塞米松10 mg,给药前30 ~ 60 min给予苯海拉 明肌注20 mg,静注西咪替丁300 mg或雷尼替丁50 mg, 之后给予紫杉醇治疗。
✓ 使用方便：
-无需抗过敏预处理 -无需特殊输液装置 -30分钟可完成输液
当使用泰素、泰索帝的患者改用白蛋白紫杉醇后，年 药物成本分别增加55928元、47776元，而其给药及 预防用药成本分别降低5204元、2660元， 不良反应的治疗费用分别降低1316 元和4016元，由于门诊化疗率增加 而带来的成本节约分别为7104元和 7104元。
不同紫杉类药物主要差异汇总
药物种类
紫杉醇及其衍生物的研究PPT参考课件
2020/1/12
11
紫杉醇的改造及其衍生物
•侧链的构效关系研究较多,2-0H是保持活性必需的，3’-N酰基取代为叔丁氧羰 基时,同时10-位为羟基,即taxotere(2)[6],活性较紫杉醇略有增加,水溶性也比 较好3’-苯基为芳杂环或某些烃基所取代后,活性提高。尤其值得注意的是3’异丁烯基化合物3[7],不仅细胞毒性和微管活性均优于紫杉醇,而且对多药耐药细 胞株活性高出紫杉醇100倍。
的水溶性。Kingston发现去掉10-酰基不会影响紫杉醇的活性。另据报道，一种被苯甲酸酯化的
产物对抑制B16黑色素细胞瘤的作用比紫杉醇高3倍。
20Hale Waihona Puke 0/1/1215展望
•目前，癌症越来越严重地威胁着人类的生命。紫杉醇以其独特的作用机理作用于微管蛋 白而发挥抗癌作用。已成为抗癌市场的主力军，其独特的抗肿瘤机制越来越受到世界各 国的关注。由于紫杉醇供不应求，只有少数患者有幸使用紫杉醇治疗。随着对该类药物 需求量的日益增加，来源已逐渐成为制约整个产业发展的瓶颈。紫杉醇缺口还相当大， 可以预期，随着获取紫杉醇技术的发展和完善，将会逐渐解决紫杉醇的来源问题，有望 在短期内实现商品化，有效降低紫杉醇应用成本，为临床的广泛应用提供了可能。在紫 杉醇的化学结构与其药理活性的构效关系上，获得了重要成果。我国大规模工业化反相 制备色谱填料的大批量生产,也必将有力地推动紫杉醇提取分离与应用工业的迅速发展。 同时随着制剂技术的发展，新型脂质体、磁性微粒制剂新型靶向给药系统的相继开发， 以及利用单克隆抗体结合物进行靶向给药，可以进一步提高药物的靶向性，从而为紫杉 醇的肿瘤化疗开辟新的途径。不过希望注意的是在研究紫杉醇的过程中一定要了解好毒 副作用，并好好解决，不要治好一种病而产生其他不良反应，这也是非常重要的，令人 关心的。还要克服好种种困难，比如提取难、研究滞后、盲目建厂等等。
【课件】紫杉醇溶解度的改变方法总结精品版
改善紫杉醇药效问题方法tpgstpgs内容简要回顾剂型简要总结文献讲解简要回顾药效问题药效问题解决方法紫杉醇水溶性差结构修饰和改造2oh药物输送体系前药前药前药前药胶束胶束药物洗脱支架可生物降解聚合物纳米剂型总结脂质体脂质体固体脂质纳米粒纳米粒可降解聚合物纳米胶树枝状大分子纳米水凝水凝胶固体脂质纳米前药前药前药基于大分子型前药刺激响应型前药刺激响应型前药可解决ptx低溶解低渗透口服吸收差低渗透不稳定无靶向等问题通过化学键相连重复性好质量可控大分子前药可实现自靶向型前药穿过药物屏障型前药联合用药型前药服吸收差组装血脑屏障口服胃肠道吸收屏障透过屏障型前药聚乙二醇嵌段聚天冬氨酸酰肼n2羟丙基甲基丙烯酰胺聚合物超支化聚醚酯聚乙二醇肝素基于大分子型前药联合或多功能前药温敏ph敏感光敏刺激响应型前药靶向型前药联合用药型前药多糖肿瘤特异性抗原过度表达的受体腺病毒聚合胶束超分子生育酚琥珀酸疏水改性壳聚糖ptx胶束cstos聚合胶束核壳结构纳米颗粒ptx脱氧胆酸no羟乙基壳聚糖胶束dhc未来多功能胶束有望解决肿瘤耐药性降低副作用mpegplaptx脂质体lipusu第一个紫杉醇脂质体注射液lepetu由12二油酰锡丙三基3胆碱磷酸dopc和胆固醇双磷脂酰甘油摩尔比比例
4、CELLULAR UPTAKE AND MITOCHONDRIAL TARGETING
• Cellular uptake
• A549 cells (A)
A549/cDDP cells (B)
• Mitochondrial uptake
• A549 cells (C)
A549/cDDP cells (D)
肿瘤体积和小鼠体重变化
1、SYNTHESIS OF TPGS1000-TPP
MS检测
TPGS1000+Na TPGS1000+K
4、CELLULAR UPTAKE AND MITOCHONDRIAL TARGETING
• Cellular uptake
• A549 cells (A)
A549/cDDP cells (B)
• Mitochondrial uptake
• A549 cells (C)
A549/cDDP cells (D)
肿瘤体积和小鼠体重变化
1、SYNTHESIS OF TPGS1000-TPP
MS检测
TPGS1000+Na TPGS1000+K
紫杉醇知识培训 PPT课件
骆泽宇 紫杉醇的药理与临床研究进展 现代中西医结合杂志 2006 Dec, 15(24)
临床研究：
卵巢癌及乳腺癌
肿瘤 病例数 CR PR RR
方案
卵巢癌
36
50％ PT案化疗
乳腺癌
25
3 11 56％ 紫杉醇
乳腺癌
28
3 13 62％ +G-CSF
24 乳腺癌
12
1 12 54.2％ 静注 0 5 41.7％ +阿霉素或+卡铂
Thank you !
紫杉醇可使两者之间失去动态平衡， 诱导和促进微管蛋白装配成微管，防止解聚， 从而导致微管束的排列异常，形成星状体， 使纺锤体失去正常功能，导致细胞死亡，紫 杉醇可以在缺少三磷酸鸟苷(GTP)和微管相 关蛋白(MAP)的条件下诱导形成无功能的微 管，而且使微管不能解聚，从而发挥抗肿瘤 药物。
作用机制：
3 0
17 51.28％ +顺铂
9 39.13％
肺癌 （NSCLC） 45
0 20 44.4％ +铂类药物
肺癌 （NSCLC） 43
0 12 27.9％ +顺铂
参考文献 王方聚等 实用医药杂志2005年2月第22卷第2期 宋德刚 实用癌症杂志2007年9月第22卷第5期 于小云 现代中西医结合杂志 2008年11月17（33） 肖天林 现代肿瘤医学 2009年9月 第17卷第9期 马路 中国误诊学杂志2010年7月第10卷第19期 叶明明等 蚌埠医学院学报 2009年8月第34卷第8期
作用机制：
Manthey等发现紫杉醇与细菌性脂多糖(LPS)一样，可激活鼠巨噬细 胞杀灭肿瘤的作用。此外，在正常鼠的巨噬细胞中γ -干扰素、LPS、或 紫杉醇单用仅可诱导出低度或中度浓度的一氧化氮合成酶基因表达及一 氧化氮分泌，然而紫杉醇或LPS与γ -干扰素合用则一氧化氮合成酶基因 表达及一氧化氮分泌量均明显增加。一氧化氮分泌量与肿瘤细胞杀灭量 呈正相关，并且紫杉醇在有一氧化氮合成酶竞争性抑制剂N6-甲基-L-精 氨酸存在下，经紫杉醇抑制的巨噬细胞不能杀灭肿瘤靶细胞。所以，紫 杉醇除有抗有丝分裂的作用外，尚有激活巨噬细胞介导的抗肿瘤作用。
临床研究：
卵巢癌及乳腺癌
肿瘤 病例数 CR PR RR
方案
卵巢癌
36
50％ PT案化疗
乳腺癌
25
3 11 56％ 紫杉醇
乳腺癌
28
3 13 62％ +G-CSF
24 乳腺癌
12
1 12 54.2％ 静注 0 5 41.7％ +阿霉素或+卡铂
Thank you !
紫杉醇可使两者之间失去动态平衡， 诱导和促进微管蛋白装配成微管，防止解聚， 从而导致微管束的排列异常，形成星状体， 使纺锤体失去正常功能，导致细胞死亡，紫 杉醇可以在缺少三磷酸鸟苷(GTP)和微管相 关蛋白(MAP)的条件下诱导形成无功能的微 管，而且使微管不能解聚，从而发挥抗肿瘤 药物。
作用机制：
3 0
17 51.28％ +顺铂
9 39.13％
肺癌 （NSCLC） 45
0 20 44.4％ +铂类药物
肺癌 （NSCLC） 43
0 12 27.9％ +顺铂
参考文献 王方聚等 实用医药杂志2005年2月第22卷第2期 宋德刚 实用癌症杂志2007年9月第22卷第5期 于小云 现代中西医结合杂志 2008年11月17（33） 肖天林 现代肿瘤医学 2009年9月 第17卷第9期 马路 中国误诊学杂志2010年7月第10卷第19期 叶明明等 蚌埠医学院学报 2009年8月第34卷第8期
作用机制：
Manthey等发现紫杉醇与细菌性脂多糖(LPS)一样，可激活鼠巨噬细 胞杀灭肿瘤的作用。此外，在正常鼠的巨噬细胞中γ -干扰素、LPS、或 紫杉醇单用仅可诱导出低度或中度浓度的一氧化氮合成酶基因表达及一 氧化氮分泌，然而紫杉醇或LPS与γ -干扰素合用则一氧化氮合成酶基因 表达及一氧化氮分泌量均明显增加。一氧化氮分泌量与肿瘤细胞杀灭量 呈正相关，并且紫杉醇在有一氧化氮合成酶竞争性抑制剂N6-甲基-L-精 氨酸存在下，经紫杉醇抑制的巨噬细胞不能杀灭肿瘤靶细胞。所以，紫 杉醇除有抗有丝分裂的作用外，尚有激活巨噬细胞介导的抗肿瘤作用。
紫杉类药物的合理应用 ppt课件
的长春花碱、长春花新碱、秋水仙碱等作用相反，紫杉醇 在低浓度下（0．25μm）就催化微管蛋白迅速合成微管并 结合到微管上，起稳定和防止微管解聚作用。正常微管在 4 ℃低温或 Ca2+存在下便可解聚，而紫杉醇作用后的微 管则不发生解聚。对迅速分裂的肿瘤细胞，紫杉醇冻 结有丝分裂纺锤体，从而使肿瘤细胞停在G2期和M期， 直至死亡。
•用前法 30~60分钟肌注或口服苯海拉明50mg
浓度：0.3~1.2mg/ml
•溶媒静：注尽5%量N西缩S、短咪5输%注替G时S 间丁，3但0不0应少m于g3小或时雷尼替丁50mg， 剂量持：1续35~11575mmgi/nm2以，3~上4周重复
不• 良心反电应监测、血氧饱和度监测
•过敏反应 •骨髓抑制（最常见的剂量限制性毒性，延长注药时间会更加严重） •神经毒性（与累积剂量相关） •心血管毒性 •关节、肌肉酸痛（发生率、严重性呈明显剂量依赖性，且在应用G-CSF者中更常见） •胃肠道反应 •其他（肝毒性、脱发等）
• 使用本药后立即给予表阿霉素，可加重本药毒性。 • 在使用酮康唑治疗的患者，紫杉醇代谢有受抑制的可能性
紫杉类药物的合理应用
• 对紫杉醇过敏者 • 对聚氧乙烯蓖麻油或用其配置的药物过敏
者，如环孢霉素浓缩液、替尼泊苷浓缩注 射液 • 因其赋形剂中含酒精，故对酒精过敏者禁 用 • 有心脏传导障碍、低血压、周围神经系统 障碍者慎用 • 白细胞低于1.5*109/L，中性粒细胞低于 1*109/L者
紫杉类药物的合理应用
• 本药与顺铂、卡铂联用时，由于铂剂对细胞色素P450的调 节作用，使紫杉醇的清除率降低约1/3 ，故先用紫杉醇后 用铂剂的毒副作用小。若先使用铂剂，则骨髓抑制更严重。 （紫杉醇先用）
• 与阿霉素合用，研究表明先给本药24小时持续滴注，再给 阿霉素48小时持续滴注，先用紫杉醇可明显降低阿霉素的 清除率，加重中性粒细胞减少和口腔炎。（紫杉醇后用）
•用前法 30~60分钟肌注或口服苯海拉明50mg
浓度：0.3~1.2mg/ml
•溶媒静：注尽5%量N西缩S、短咪5输%注替G时S 间丁，3但0不0应少m于g3小或时雷尼替丁50mg， 剂量持：1续35~11575mmgi/nm2以，3~上4周重复
不• 良心反电应监测、血氧饱和度监测
•过敏反应 •骨髓抑制（最常见的剂量限制性毒性，延长注药时间会更加严重） •神经毒性（与累积剂量相关） •心血管毒性 •关节、肌肉酸痛（发生率、严重性呈明显剂量依赖性，且在应用G-CSF者中更常见） •胃肠道反应 •其他（肝毒性、脱发等）
• 使用本药后立即给予表阿霉素，可加重本药毒性。 • 在使用酮康唑治疗的患者，紫杉醇代谢有受抑制的可能性
紫杉类药物的合理应用
• 对紫杉醇过敏者 • 对聚氧乙烯蓖麻油或用其配置的药物过敏
者，如环孢霉素浓缩液、替尼泊苷浓缩注 射液 • 因其赋形剂中含酒精，故对酒精过敏者禁 用 • 有心脏传导障碍、低血压、周围神经系统 障碍者慎用 • 白细胞低于1.5*109/L，中性粒细胞低于 1*109/L者
紫杉类药物的合理应用
• 本药与顺铂、卡铂联用时，由于铂剂对细胞色素P450的调 节作用，使紫杉醇的清除率降低约1/3 ，故先用紫杉醇后 用铂剂的毒副作用小。若先使用铂剂，则骨髓抑制更严重。 （紫杉醇先用）
• 与阿霉素合用，研究表明先给本药24小时持续滴注，再给 阿霉素48小时持续滴注，先用紫杉醇可明显降低阿霉素的 清除率，加重中性粒细胞减少和口腔炎。（紫杉醇后用）
紫杉类药物的合理应用PPT课件
防治措施
在使用紫杉类药物期间，应密切观察患者是否出现其他不良反应症状。如有症状，应根据具体情况采取相应的防 治措施，如调整药物剂量、给予对症治疗等。同时，加强患者的营养支持和生活护理，提高患者的耐受性和治疗 效果。
05
紫杉类药物的合理选用与注意 事项
紫杉醇与其他药物的相互作用
紫杉醇可能与其他药物发生相互作用，如抗肿瘤药物、免疫抑制剂、抗生素等，影 响药物疗效和安全性。
紫杉类药物的药理作用
紫杉类药物通过抑制肿瘤细胞 的增殖和扩散，达到抗肿瘤的 效果。
紫杉醇可增强肿瘤细胞对放疗 和化疗的敏感性，提高治疗效 果。
紫杉类药物对正常细胞的毒性 相对较低，但长期使用仍可能 产生一定的副作用。
紫杉醇与其他药物的协同作用
紫杉醇与铂类、氟尿嘧啶等化疗 药物联合使用，可增强抗肿瘤效
心血管毒性
心血管毒性
紫杉类药物可能引起心血管毒性，表现为心律失常、心肌缺血等。
防治措施
在使用紫杉类药物期间，应密切监测患者的心电图、血压等指标。如有心血管毒 性症状，应减量或停药，并给予相应的心血管治疗。
其他不良反应及防治措施
其他不良反应
紫杉类药物还可能引起其他不良反应，如胃肠道反应、肝肾功能损伤等。
紫杉类药物的合理应用
目 录
• 紫杉类药物概述 • 紫杉类药物的作用机制与药理作用 • 紫杉类药物的适应症与临床应用 • 紫杉类药物的不良反应与防治措施 • 紫杉类药物的合理选用与注意事项 • 紫杉类药物的未来研究方向与展望
01
紫杉类药物概述
紫杉类药物的定义与特点
紫杉类药物是一类抗肿瘤药物，通过 干扰细胞分裂和增殖过程来发挥抗癌 作用。
遵循用药剂量和方案
严格按照医生指导的剂量和方案使用紫杉醇，避免自行增减剂量或 更改用药方案。
在使用紫杉类药物期间，应密切观察患者是否出现其他不良反应症状。如有症状，应根据具体情况采取相应的防 治措施，如调整药物剂量、给予对症治疗等。同时，加强患者的营养支持和生活护理，提高患者的耐受性和治疗 效果。
05
紫杉类药物的合理选用与注意 事项
紫杉醇与其他药物的相互作用
紫杉醇可能与其他药物发生相互作用，如抗肿瘤药物、免疫抑制剂、抗生素等，影 响药物疗效和安全性。
紫杉类药物的药理作用
紫杉类药物通过抑制肿瘤细胞 的增殖和扩散，达到抗肿瘤的 效果。
紫杉醇可增强肿瘤细胞对放疗 和化疗的敏感性，提高治疗效 果。
紫杉类药物对正常细胞的毒性 相对较低，但长期使用仍可能 产生一定的副作用。
紫杉醇与其他药物的协同作用
紫杉醇与铂类、氟尿嘧啶等化疗 药物联合使用，可增强抗肿瘤效
心血管毒性
心血管毒性
紫杉类药物可能引起心血管毒性，表现为心律失常、心肌缺血等。
防治措施
在使用紫杉类药物期间，应密切监测患者的心电图、血压等指标。如有心血管毒 性症状，应减量或停药，并给予相应的心血管治疗。
其他不良反应及防治措施
其他不良反应
紫杉类药物还可能引起其他不良反应，如胃肠道反应、肝肾功能损伤等。
紫杉类药物的合理应用
目 录
• 紫杉类药物概述 • 紫杉类药物的作用机制与药理作用 • 紫杉类药物的适应症与临床应用 • 紫杉类药物的不良反应与防治措施 • 紫杉类药物的合理选用与注意事项 • 紫杉类药物的未来研究方向与展望
01
紫杉类药物概述
紫杉类药物的定义与特点
紫杉类药物是一类抗肿瘤药物，通过 干扰细胞分裂和增殖过程来发挥抗癌 作用。
遵循用药剂量和方案
严格按照医生指导的剂量和方案使用紫杉醇，避免自行增减剂量或 更改用药方案。
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亲水性超支化聚醚酯(HPEE)-PTX
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刺激响应型前药
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种类： PH敏感、还原性敏感、酶敏感、光敏感
非树枝状前药
树枝状前药
由两种不同的连接基团组成 （酯和二硫键）三嗪树枝状
PH敏感：酯键、酰胺键的 水解，O-N分子 内酰基转移 酶敏感：以氨基酸或多肽 为连接臂，酶的水解作用
树枝状结构，可实现 不同靶向，成像和 治疗成分的同时承载。 二硫键可与内源性 还原剂作用，断裂， 使胞内药物浓度 高于血管药物浓度 1000倍
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靶向型前药
在肿瘤细胞过度表 达，多糖可增强水 溶性和靶向性
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GLUTs 特异性抗原 靶向型前体
过度表达 的受体或配体 肿瘤组织亲和性成分
单克隆抗体-PTX
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涵盖内容
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前药
胶束 胶束
纳米水凝 胶
药物洗脱 支架
介绍 观点
脂质体
固体脂质 纳米粒
可生物降 可降解聚 解聚合物 合物纳米 纳米
树枝状 大分子
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7
Introduction
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文章目的 文章目的
研究现状
从SLNs、DES等八个角度进行介绍最新进展
NPs、Lipusu、Genexol-PM 等性能良好的PTX前药和 给药系统
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纳米水凝胶
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水凝胶系统是一种常用局部给药系统，广泛用于局部抗肿 瘤药物，局部药物浓度高，降低治疗带来的全身性副作用 如：热敏-CLA-耦合泊洛沙姆水凝胶 透明质酸（HA）原位交联水凝胶：提高药物腹腔潴留时间 和疗效。 多响应纳米水凝胶：单甲基低聚乙二醇酯（OEGA）和含有 丙烯酸单体，2 -（5,5-二甲基-1,3-二杨杂环己烷-2-氧基） 丙烯酸乙酯（DMDEA)，双（2 -丙烯酰氧基）二硫交叉连接的 细乳液聚合物，PTX包埋在凝胶和酸中，DTT刺激诱发装载的 PTX快速释放。
靶向型前药 热敏 PH敏感 光响应
刺激响应型前药 联合用药型前药
多糖 肿瘤特异性抗原 过度表达的受体 腺病毒
联合或多功能前药
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基于大分子型前药
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基于大分子型前药可以提高药物的代谢动力学参数，通过 EPR效应促进肿瘤组织对药物的吸收
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基于大分子型前药
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AUC为PTX的 四倍
存在的问题 存在的问题 临床应用和 临床应用和 发展历史 发展历史
水溶性差，非特异性，佐药的毒副作用
治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症， Taxlo1992年被FDA批准用于卵巢癌，1994批准用于乳腺癌
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前药
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基于大分子型前药 刺激响应型前药 靶向型前药 穿过药物屏障型前药 联合用药型前药
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脂质体
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Lipusu
第一个紫杉醇脂质体注射液
LEP-ETU
由1,2 -二油酰锡-丙三基-3-胆碱磷酸(DOPC) 和胆固醇、双磷脂酰甘油摩尔比比例：90:5:5
脂质体
EndoTAG-1
1,2 -二油酰-三甲基铵(DOTAP), DOPC and PTX 摩尔比 :50:47:3
聚电解质包覆脂质体组成的PTX 阴离子聚丙烯酸涂布PTX-阳离子脂质体
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生物降解聚 合物纳米粒子
TPGS-b-[PCL-ran-PGA] 两分子嵌段共聚物纳米载体
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树枝状大分子
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树状大分子作为药物载体具有大容量的有效载荷，可结合不同的靶 向，成像或小颗粒尺寸（直径2-10 nm）具有治疗作用的成分，成为 多功能的输送体系，通过EPR效应促进药物在实体肿瘤部位的积累。
前药
可解决 PTX低溶解、 前药 低渗透、口服吸收差 、不稳定、无靶向等 问题 通过化学键相连，重 复性好、质量可控、 大分子前药可实现自 组装
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血脑屏障 口服胃肠道吸收屏障
透过屏障型前药
聚乙二醇-嵌段-聚天冬氨酸-酰肼 N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺聚合物 超支化聚醚酯 聚乙二醇 基于大分子型前药 肝素
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穿过药物屏障型前药
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二十二碳六烯酸-紫杉醇 （DHA-PTX）
DHA为人体必需脂肪酸，容易被 肿瘤细胞吸收，药物分布时间长， 耐受性好
穿过药物屏障型前药
共轭亚油酸-紫杉醇 （CLA-PTX） 抑制癌细胞增殖和血管生成 增强PTX的抗肿瘤作用，促 进药物穿过血脑屏障
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联合用药型前药
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思考与讨论
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综合近几周对有关改善紫杉醇药效问题的解决方法的学习，思考 以下问题,可能有助于我们更好的学习和参考改进方法：
结合药物分子结构和活性特点，如何选择合适的前药载体
小分子载体
丁二酸、丁二酸酐、戊二酸、磷酸基、氨基酸和多肽
载体
高分子聚合物载体
PEG、HPMA、壳聚糖
连接臂
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改善紫杉醇药效问题方法
之文献综述讲解
单击此处添加标题
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简要回顾
文献讲解
思考讨论
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简要回顾
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紫杉醇水溶性差
药效问题 解决方法
药物输送 体系
结构修饰 和改造 2’-OH
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文献介绍
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Paclitaxel drug delivery systems
Expert Opin. Drug Deliv. (2013) 10(3):325-340 2012：4.869
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紫杉醇固体脂质纳米粒 固体脂质纳米粒 （SLNs）
羟丙基-β-环糊精
泊洛沙姆F68
F68 - SLN
Brij78（聚氧乙烯20硬脂基醚）- SLN
SLN作为药物制剂克服P-gp介导的多药耐药（MDR）
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生物降解聚合物纳米粒子
d-α-生育酚 聚乙二醇琥珀酸酯 (TPGS)乳化聚 D，L-乳酸-共-乙醇酸（PLGA) 包合物
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紫杉醇与阿霉素 联合用药
肿瘤组织内半胱氨酸蛋白酶过度表达，可释放药物；前药体积大，水溶性高
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混合前药胶束
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聚合胶束
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α-生育酚琥珀酸PTX 20-430nm,以聚天 疏水改性壳聚糖胶束（ cs-tos） 冬氨酸为亲水部分 NK105 203nm,可开发为口 服给药系统载药量 高，封装性好 最大耐药量可提 高三倍，提高药 物分布浓度 已进入临床ⅱ期 实验
7-mPEG 5000-succinyloxymethyloxycarbonyl-PTX 可降解，安全性 高于PTX 聚谷氨酸（PGA)-PTX(OPAXIOTM)到目前为止最为成功的前药 水溶，可实现 三倍于PTX的有 效载量
大分子型前药
N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺（HMPA)-结合PTX 140-180nm琥珀酰肝素 PTX,增强靶向选择性 Heparin-PTX 50-120nm,耐受剂量三 倍于PTX，在小鼠体内， 可根治一些肿瘤 亲水性超支化聚醚酯(HPEE)-PTX
乙酰酯、丁二酸、庚酸、氨基酸 曼尼希基、多肽、柠檬酸
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Thank you !
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Expert Opinion
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虽然纳米药物（ Abraxane、 Genexol-PM、 Lipusu）的可行性已 经得到证明，但安全性仍然是个值得注意的问题，在纳米药物毒性研 究未取得重大进展之前，不会有明确的答案。一般来讲，相对于不可 降解的载体，生物降解载体更具有安全性。PTX给药系统研究的前沿 领域在口服给药系统、靶向药物、具有协同效应的多药给药系统和纳 米药物多种治疗癌症模式。纳米药物将会改变我们制造和服用药物的 方式。
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文献介绍
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文章重点
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紫杉醇是治疗癌症最有效的广谱化疗药物之一。然而由其水溶性 差，严重的副作用限制了紫杉醇的临床应用 有几种紫杉醇给药系统已经得到批准，如Abraxane（白蛋白结合 紫杉醇纳米），lipusu （紫杉醇脂质体注射液）和Genexol-PM （聚 乳酸聚乙二醇胶束PTX） 紫杉醇的前体药物（PTX化学衍生物）和其他纳米给药系统（PTX 物理包封）的发展有望替代有毒辅料聚氧乙烯蓖麻油，通过改变药物 的药代动力学和生物分布显著增加药物疗效 先进的药物输送系统，如胶束，脂质体，可生物降解固体聚合物 纳米粒子，纳米水凝胶和树枝状聚合物，已经展开深入研究，以实现 缓释、可控和靶向的PTX给药系统
断键部位 由前列腺特 定抗原切断
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maleimide
-Arg-Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser-Leu-
PABC
PTX
Development of a novel prodrug of paclitaxel that is cleaved by prostate-specific antigen: an in vitro and in vivo evaluation study Eur J Cancer 2010 46(18)
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α-生育酚琥珀酸酯疏水改性壳聚糖（CS-TOS）
碳二甲胺（EDC)
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羧甲基壳聚糖