原料药生产工艺变更和技术要求及案例分析
原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析
三、技术要求
起始原料选择-2
起始原料选择基本标准：
➢ 通常在生产工艺开始阶段附近发生物料属性或操作条件改变 对原料药质量潜在影响较小。
➢ 生产工艺早期引入或产生杂质通常比生产工艺后期生成杂质 有更多机会由精制操作中被除去。
➢ 工艺路线越短，由起始原料中引入杂质风险越高。
➢ 从起始原料到终产品，普通应有一定化学转化步骤，方便了 解杂质在工艺过程中是怎样形成，工艺变更会对杂质形成、 去向和去除产生影响，提议控制策略为何适合于原料药生产 工艺。
原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析
第32页
三、技术要求
风险分析
➢ 变更风险较高 ➢ 可能会对原料药CQAs产生主要影响
C l H N
C l C H 2 C O O N a
O
C l2
O
Cl
Cl
NPh
NHPh
PhNH2 Cl
Cl DMF Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
C lC H 2C O C l
O CH2Cl
COONa
NPh
A lC l3
Cl
Cl
Cl
N
O NaOH
Cl
Cl
NH Cl
原料药页
第26页
三、技术要求
起始原料选择-4 合理确定起始原料质控程度
➢ 考查起始原料对后续工艺，尤其是API杂质谱影响能够为制订 其质量标准提供有力支持；
➢ 能够采取起始原料粗品进行后续反应，或者将起始原料杂质 加入后续反应，然后考查终产品杂质谱。
➢ 起始原料质控程度应合理。因为后续工艺中提取分离操作和 终产品纯化过程，有时对起始原料质控标准控制过分严格可
化学药物原料药制备工艺研究的相关技术要求及案例分析
2)应真实可靠
申报资料应根据所进行的研究工作进行 整理，资料中的数据、图谱等都应具有可溯 性
研究者对工艺研究的越深入，对大生产 工艺的把握度就越高，对产品质量的把握度 就越高，所承担的质量不可控的风险就越小。
（二）原料药制备工艺研究的主 要内容及评价要点
题目
3.2.S.3 特性描述 3.2.S.3.1 解释 3.2.S.3.2 杂质 3.2.S.4 原料药质量控制 3.2.S.5 参比标准品 3.2.S.6容器密闭系统 3.2.S.7稳定性 3.2.A 附属设备
3.2.A.1 生产车间及设备 3.2.A.2 外来物安全性评估
申办者的（“公开”）部 分 + + + + + + +
优良的工艺
• 可行性－采用申报的工艺路线是否能够制备出 目标化合物 。
• 可控性－重现性要好，要能保证不同批次之间 产品质量的一致性，并符合质量标准的要求
• 合理性－工业化的可行性，工艺路线对原材料、 设备、反应条件等的要求；溶剂、试剂选用： 优选低毒性;环境保护和劳动保护;成本核算
《化学药品技术标准》规定 ---
c．制剂所用原料药由相同申请人或不同申请
人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回， 或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；
d．所用原料药、辅料的质量控制不能保证药 品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料 未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国 家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充 分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。
质量源于设计
对质量控制模式认识的变迁，使 我们认识到制备工艺研究的重要性
化学药物原料药制备工艺
IV类：药品
还包括药品中间体
精品医学ppt
211
药品主控文件内容
I类活性原料药（公开和保密部分）
原料药
题目
申办者的（“公开”） “保密”部
部分
分
+
+
3.2.S.1一般信息（名称、结构、性
+
质）
3.2.S.2生产
+
+
3.2.S.2.1生产商
+
3.2.S.2.2生产工艺及质量控制描述 流程图和简要描述
精品医学ppt
204
《药品注册管理办法》第九十五条:“申请 进口药品制剂，…… 原料药和辅料尚未取得 国家食品药品监督管理局批准的，则应当报 送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规 范的研究资料。”
精品医学ppt
205
❖ 附件2规定----
申请制剂的，应提供原料药的合法来源证 明文件，包括：
---原料药的批准证明文件 ---药品质量标准 ---检验报告 ---原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生 产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书） --- 销售发票 --- 供货协议
精品医学ppt
209
国外(欧美、加拿大等)--· 一般无批准文号，随制剂管理申报
－ 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 － 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， Drug Master File）模式
· 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 --“欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP)
化学药物原料药制备工艺研究的相关技术要求及案例分析
化学药物原料药制备工艺研究的相关技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺研究的过程中，有一些相关的技术要求需要注意。
首先，需要确保制备工艺的可行性和可重复性，以确保生产过程的稳定性和药物质量的一致性。
其次，需要考虑工艺的经济性和环保性，以减少资源消耗和环境污染。
此外，还需要考虑工艺的安全性，防止意外事件的发生。
以下是一个相关案例分析，以进一步说明这些技术要求。
案例分析：公司正在研究一种化学药物X的原料药制备工艺。
通过对市场需求和现有工艺的分析，他们发现现有工艺存在一些问题，比如低产率、复杂的操作步骤、高能耗和废物排放等。
因此，他们决定对制备工艺进行研究，并进行改进。
1、可行性研究：首先，他们对现有工艺的基本原理和操作步骤进行了深入的了解和分析。
他们通过实验验证，确定了生产过程中关键的反应步骤和控制点，并评估了不同方法对产品质量和产率的影响。
通过计算和模拟，他们确定了不同参数的最佳取值范围，并制定了最佳的工艺条件。
2、可重复性研究：为确保工艺的可重复性，他们进行了多次实验，并对实验结果进行了统计分析。
通过对不同实验条件下产物的分析和比较，他们确定了生产过程中的关键因素和控制方法，并制定了标准操作规程。
3、经济性和环保性考虑：在考虑工艺的经济性时，他们通过评估工艺改进前后的投资成本和运营费用，以及产品收益，来确定工艺改进对经济效益的影响。
在考虑工艺的环保性时，他们评估了现有工艺对环境的影响，包括能源消耗和废物排放等，并设计了以减少能源消耗和废物排放为目标的工艺改进方案。
4、安全性考虑：为确保工艺的安全性，他们分析了工艺中的危险因素，包括用于反应的化学品的性质和安全操作要求等，并制定了相应的安全操作规程。
此外，他们还对可能发生的事故进行了分析和评估，并设计了相应的应急预案。
通过以上的研究，该公司成功地改进了化学药物X的原料药制备工艺。
新工艺具有高产率、简化的操作步骤、低能耗和废物排放等优点。
工艺改进后，该公司的生产成本大幅降低，产品质量和一致性得到了提高，同时环保效益也得到了显著的提升。
化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析PPT共150页
11、获得的成功越大，就越令人高兴 。野心 是使人 勤奋的 原因， 节制使 人枯萎 。 12、不问收获，只问耕耘。如同种树 ，先有 根茎， 再有枝 叶，尔 后花实 ，好好 劳动， 不要想 太多， 那样只 会使人 胆孝懒 惰，因 为不实 践，甚 至不接 触社会 ，难道 你是野 人。(名 言网) 13、不怕，不悔(虽然只有四个字，但 常看常 新。 14、我在心里默默地为每一个人祝福 。我爱 自己， 我用清 洁与节 制来珍 惜我的 身体， 我用智 慧和知 识充实 我的头 脑。 15、这世上的一切都借希望而完成。 农夫不 会播下 一粒玉 米，如 果他不 曾希望 它长成 种籽； 单身汉 不会娶 妻，如 果他不 曾希望 有小孩 ；商人 或手艺 人不会 工作， 如果他 不曾希 望因此 而有收 益。-- 马钉路 德。
6、最大的骄傲于最大的自卑都表示心灵的最软弱无力。——斯宾诺莎 7、自知之明是最难得的知识。——西班牙 8、勇气通往天堂，怯懦通往地狱。——塞内加 9、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。——赫尔普斯 10、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。——笛卡儿
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化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析
化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析主要内容：⏹制剂处方中辅料变更研究总体考虑⏹制剂处方中辅料变更研究分类⏹制剂生产工艺变更研究⏹化学药品注射剂处方工艺变更研究注意事项⏹制剂处方工艺变更不批准原因及分析⏹总结一、制剂处方中辅料变更研究总体考虑制剂处方中已有药用要求的辅料变更分类变更辅料来源、型号及级别变更辅料用量变更辅料种类变更关联可能涉及上述多种情况的变更，需考虑进行各自相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的类别进行⏹制剂处方发生变更后，需更具变更的情况进行相应的研究工作，评估变更对药品的安全性、有效性和质量可控性的影响⏹研究工作应根据以下方面综合进行变更的具体项目变更对药品的影响程度制剂的特性....................研究工作重点关注的方面辅料的性质是否影响制剂药物溶出/释放的关键性辅料非释药控制性辅料：如：填充剂、助流剂等释药控制性辅料：缓释材料种类或用量：调节渗透泵等药物释放物质种类或用量，经皮给药制剂中促渗剂种类或用量表面活性剂：如吐温-80等**影响药物稀释行为，进而可能影响人体生物利用度研究工作重点关注的方面生产过程乳剂乳化过程原料药加入顺序...............研究工作重点方面制剂特点不同特性制剂，处方、工艺变更对质量、疗效和安全性造成的影响释缓、控缓制剂一般需要在较长时间内缓慢释放，生产、质控较普通制剂难度大一般认为缓控释剂工艺处方变更对产品影响较普通制剂大，对生物利用度造成的影响很难通过体外研究工作分析和预测，可能需要人体生物利用度研究证明研究工作重点方面药物生物学性质治疗窗窄的药物，处方变更可能会对药品安全性和有效性造成显著影响，需要进行全面、严格的研究工作来支持比恩更的合理性药物药代动力学特点在临床治疗剂量范围内药物的药代动力学呈线性关系，且吸收完全药物为非线性动力学模式，处方工艺变更带来的微小变化可能造成体内血药水平显著波动，需进行全面研究研究工作重点方面研究用样品变更研究发生于产品已经获准上市后阶段，研究验证工作需采用中试以上规模的样品变更研究前后质量比较研究（如溶出度、释放度等）一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1-3批样品进行二、制剂处方中辅料变更研究分类辅料变更分类Ⅱ类变更，属于中等变更，需通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生影响Ⅲ类变更，属于较大变更，需通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生负面影响辅料变更分类Ⅱ类变更：有限定条件，一般可以通过药学研究证明变更对产品质量不产生影响，不需要进行体内研究变更辅料来源、型号及级别变更辅料用量变更辅料种类变更辅料来源、型号及级别（Ⅱ类变更）变更条件：辅料种类、功能和特性没有改变例如：植物源性或合成辅料替代动物源性辅料：玉米淀粉代替小麦淀粉，微晶纤维素PH200代替微晶纤维素PH101等（注意：辅料特性与功能变更的不属于此类的变更范围，例如淀粉变更为预胶化淀粉、羚甲基淀粉钠等）变更辅料来源、型号及级别（Ⅱ类变更）此类变更可能引起颗粒粉流动性，含量均匀度或重量变异、药物溶出度等方面的变化，需更具变更的具体情况进行相应的研究验证工作此类变更一般认为不会对药物质量产生显著影响。
化学原料药生产工艺变更研究及案例分析
化学原料药生产工艺变更研究及案例分析随着科学技术的进步，经济的发展和市场需求的变化，化学原料药的生产工艺也需要进行不断的变更和研究。
本文将从研究方法和案例分析两个方面介绍化学原料药生产工艺变更的研究及其重要性。
一、研究方法1.实验室研究：通过实验室的小规模试验，探索新工艺的可行性和优劣势。
这类研究可以降低风险、提高效能和寻找新原料，为后续的中试研究提供基础数据。
2.中试研究：基于实验室研究的结果，将工艺扩大到中试规模进行验证。
中试过程中需要注意工艺的安全性、稳定性和成本效益，并做好数据的记录和分析，为后续的工业化研究提供依据。
3.工业化研究：在中试研究的基础上，将工艺进一步扩大到工业化规模。
这需要综合考虑工艺的安全性、稳定性、成本、质量和环保等因素，以确保工艺的可行性和可持续发展。
二、案例分析1.变更反应路径：以化学原料药A为例，传统的生产工艺使用反应路径1，但该工艺存在原料成本高、废液排放难以处理等问题。
通过实验室研究，发现使用反应路径2可以降低成本和废液排放，提高产率。
然后进行中试研究，验证反应路径2的可行性和稳定性。
最后，将工艺放大到工业化规模，实现工艺变更并取得了良好的经济和环境效益。
2.变更催化剂：化学原料药B的传统生产工艺使用昂贵且不环保的催化剂C。
通过实验室研究，发现催化剂D具有相似的催化性能，但成本更低、环保性更好。
在中试研究和工业化研究中，验证了催化剂D的可行性和稳定性，并成功地实现了工艺变更。
该变更不仅降低了成本，还减少了对环境的污染。
3.变更反应条件：化学原料药C的传统生产工艺需要高压和高温条件下反应，但这种工艺存在安全隐患和能源浪费。
通过实验室研究，发现在低温、低压条件下也能够实现该反应，且反应效率更高。
在中试研究和工业化研究中，验证了低温、低压条件下反应的可行性和稳定性，并成功地实现了工艺变更。
这不仅提高了安全性，还减少了能源消耗和碳排放。
总之，化学原料药生产工艺变更的研究对于降低成本、提高产能、改善产品质量和实现可持续发展具有重要意义。
原料药质量控制研究案例分析及技术要求
原料药质量控制研究案例分析及技术要求原料药是制药过程中必不可少的一环，对于药品的质量和安全性起着关键作用。
因此，对原料药进行质量控制的研究至关重要。
本文将分析一项原料药质量控制的研究案例，并提出相关的技术要求。
研究案例：制药公司生产一种用于治疗高血压的原料药，该原料药的质量对药物的疗效至关重要。
该公司通过研究了几种不同原料药的批次，并比较其药物含量、纯度和稳定性等指标。
经过实验室测试，发现批次的原料药的药物含量、纯度和稳定性均不达标。
进一步分析发现，这批原料药的制备过程中存在一些问题，例如原料药的合成温度不准确、残留有害物质过多等。
这些问题会导致原料药的质量下降，进而会影响到最终药物的质量和疗效。
技术要求：1.建立标准化的原料药质量控制方法。
通过建立合适的检测方法和标准，可以对原料药的药物含量、纯度和稳定性等指标进行准确的测定和评估。
同时，建立检测方法的标准化过程也可以降低测试误差，提高测试结果的准确性和可重复性。
2.优化制备工艺。
针对发现的制备过程问题，进行深入研究和分析，并通过改进工艺步骤、调整温度和时间等，确保原料药的合成过程达到最佳状态。
同时，需要通过不同工艺参数的对比实验，选择最优的工艺参数，提高原料药的质量和稳定性。
3.控制原料药的成分和纯度。
除了原料药的药物含量外，还需要对其他有害物质的残留进行严格控制，确保原料药的质量和安全性。
可以通过化学合成过程中的反应条件、化学试剂的纯度和添加剂的选择等方式增加纯度控制的策略，从而减少有害物质的残留。
4.建立稳定性评估方法。
原料药的稳定性对于药物的质量和疗效起着决定性作用。
因此，需要建立稳定性评估方法，对原料药在不同条件下的稳定性进行研究。
通过稳定性研究，可以确定原料药的储存条件和有效期限，以保证药品质量的稳定性，并预测药物在不同环境条件下的变化趋势。
综上所述，原料药质量控制的研究包括建立标准化的质量控制方法、优化制备工艺、控制成分和纯度，以及建立稳定性评估方法等。
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变更程度的大小是相对的，有时Ⅰ类变更 也可能会对终产品的关键质量 属性产生重要影响，应进行系统的研究与验证来评估变更所引发的风险。
二、一般原则
3、原料药生产工艺变更研究的逻辑
基于风险控制 基于科学 生产工艺的变更可能对产品的安全、有效和质量可控性 带来风险
分析变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响， 并通过系统的研究与验证来评估这种变更是否可控
Cl
Cl
Cl
N O NaOH
Cl
Cl
COONa
NH Cl
三、技术要求
风险分析： ➢ 该类变更的风险更高 ➢ 工艺控制与质量控制（如杂质谱）与原来基本无可
比性。 研究要求： ➢ 基本等同于新申请 ➢ 研究内容参照“原料药生产工艺研究的研究内容”
进行。
三、技术要求
重要变更之二——缩短生产工艺
➢ 将原工艺的前面步骤转到联营企业或委托其他企业生产
明确变更的风险能否接受，以确定变更是否可以实施
制订风险控制的有效措施
变更研究和风险控制的主体----申请人
三术要求
1、原料药工艺研究的研究内容
（1）明确原料药的关键质量属性（CQAs）；
（2）明确生产工艺路线，论证并制定起始原料；
（3）研究确认可能对原料药的CQAs产生影响的物料属性（如起始原料、 中 间体的属性）及工艺参数、确定关键工艺参数（CPPs）
三、技术要求
起始原料选择-1 起始原料：
用于生产某种API并成为该API结构的重要结构组成部分的 一种原料、中间体或API，API起始物料可以是已上市的商品、 以合同或商业协议方式购自一家或多家供应商的产品，或是 企业自己生产的物质——ICH指导原则Q7。
三、技术要求
起始原料选择-2 起始原料选择的基本原则：
N CH3
三、技术要求
➢ 工艺路线A
原工艺路线
工艺路线B
CH2COOH
Cl
Cl
+
NH2 Cl
变更后工艺路线
Cl H N
Cl
CH2COOK
Cl H N
Cl
CH2COONa
O
Cl2
O
Cl
Cl
NPh
NHPh
PhNH2 Cl
Cl DMF Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
ClCH2COCl
O CH2Cl
NPh
AlCl3
DMSO/100℃ (if>1%)
HO
O
Cl F
O
OCO2Et
O OH
PCl5 THF
OCO2Et
O
OH
Cl
+
OCO2Et
O OH
O
9
O
10（ 副 产 物 ）
OCO2Et
环氧化反应
O
OH 氟 代 反 应
O
OCO2Et
O OH
13 水解反应
O Cl
11
OH O OH
F
O
倍他米松
OH
O
Cl
OH
O 12（ 终 产 品 中 的 杂 质 ）
➢ 通常在生产工艺的开始阶段附近发生的物料属性或操作条件 的改变对原料药质量的潜在影响较小。
➢ 生产工艺早期引入或产生的杂质通常比生产工艺后期生成的 杂质有更多的机会由精制操作中被除去。
➢ 工艺路线越短，由起始原料中引入的杂质的风险越高。 ➢ 从起始原料到终产品，一般应有一定的化学转化步骤，以便
了解杂质在工艺过程中是如何形成的，工艺变更会对杂质的 形成、去向和去除产生影响，提议的控制策略为什么适合于 原料药的生产工艺。
三、技术要求
重要变更之三——变更反应条件和反应参数、变更某一 步或几步反应
➢ 因生产规模等的变化，导致生产设备、试剂的规格也会进行 相应的改变，反应条件和反应参数需要进行相应的调整；
➢ 因革除毒性溶剂、试剂等导致的生产工艺中某一步或几步反
应发生变更。
三、技术要求
例如：不同容量的反应釜，由于釜体传热的不同，需要调整反应条 件，如反应时间、反应温度、搅拌速度、搅拌方式。
（6）综合评估变更能否实施，并经工艺验证得以确认； （7）结构确认方面，根据变更具体情况确定研究内容，研究变
更是否引起原料药化学结构的变化、CQAs的变化（杂质谱、 晶型、粒度等）； （8）针对变更可能对质量产生的影响进行相关的质量研究，验 证方法学是否适用，质控限度是否需要调整； （9）研究确定变更是否引起原料药稳定性的变化。
原料药生产工艺变更的技术要 求及案例分析
主要内容
一、前言 二、原料药工艺变更研究和评价的一般原则 三、原料药生产工艺变更的技术要求 四、原料药生产工艺变更案例分析 五、小结
一、前言
一、前言
1、原料药生产工艺变更的重要性
➢ 原料药的工艺研究是整个药学研究的基础，原料药的工艺变 更可能会引发原料药的质量变更、制剂的相关变更，并对原 料药质量、制剂质量产生重要影响。牵一发而动全身！
➢ 原料药的生产工艺变更是相对复杂的一类变更，对于同时存 在多个变更事项的情况，原料药的生产工艺变更皆应视为主 要变更。
➢ 应充分评估原料药的工艺变更对其他事项所带来的风险
一、前言
2、与原料药工艺变更研究相关的技术要求
➢ 《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》 ➢ 《化学药物杂质研究技术指导原则》 ➢ 《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》 ➢ “关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”
O OH O
OH OH O
N
OMe
Et2BOMe
N
OMe
NaBH4
F
F
该步反应系立体选择性反应，需超低温（-78℃）来控制产品的光学 纯度。
反应釜由100L变为500L，需考察能否达到所需的低温，反应时间和 搅拌速度需要进行哪些调整，是否会对终产品的CQA光学纯度产生影 响。
三、技术要求
风险分析
➢ 变更的风险较高 ➢ 可能会对原料药CQAs产生重要影响
➢ 购买其他公司按化工产品生产的中间体
原工艺：
A
R1
R3
R4
Step1 精制
R1
Step2
R3
R2
C
R1
R3
R4
Step6 F
Step3 Step5
D Step4
E
变更工艺后，以E或F为起始原料经1-2步反应生成API。
三、技术要求
风险分析：
➢ 变更的风险更高 ➢ 变更后工艺路更短，新起始原料的质量波动可能会对终产品
三、技术要求
关键工艺参数的界定
➢ 关键工艺参数的指定是基于风险的考虑，通过质量风险分析 来进行界定。有较高风险水平的工艺参数通常被指定为关键 工艺参数。
➢ 关键工艺参数一般都会对API的CQAs产生重要影响，且具有较 大的控制难度；对API的CQAs无影响的工艺参数为非关键工艺 参数；
➢ 如果生产操作中，生产工艺的正常操作范围（NORs）与经证 实的可接受范围（PRA）接近，则可能被界定为关键工艺参数。
1.02
1.69
三、技术要求
起始原料的具体要求
对于变更后工艺路线过短、或起始原料结构复杂的情况， 起始原料的具体要： （1）原料药生产厂应相对固定起始原料的供应商； （2）应根据相关法规和指导原则的要求对供应商进行严格的供 应商审计，以保证起始原料供应商确实有能力按照约定的生 产工艺在良好的生产与质量控制体系下生产出符合要求的起 始原料。应提供供应商审计报告；
三、技术要求
（3）应提供起始原料的生产工艺，并根据其工艺，对其工艺杂 质（包括有关物质、残留溶剂、重金属等）进行全面的分析， 并对各杂质的种类与含量是否会影响后续反应及终产品质量 进行详细的研究；
（4）制定起始原料的内控标准，并通过相关的方法学验证工作， 有目的的控制起始原料相关杂质，制定合理的控制项目、方 法和限度。
三、技术要求
起始原料选择-3 起始原料选择的合理性论证 申报单位应当对起始原料的合理性进行论证。 可包含以下信息：
➢ 分析方法检测起始原料中杂质的能力； ➢ 在后续工艺步骤中，杂质及其衍生物的去向和清除； ➢ 每个起始原料的拟定质量标准将如何有助于控制策略。
三、技术要求
起始原料选择-4 合理确定起始原料的质控限度
三、技术要求
关键工艺参数范围的确定
CH3
SO3H 10
Cl H2O2
HCl
CH3 Cl
+
SO3H 11
CH3 Cl
SO3H 12
Temperature
30℃ 40℃ 50℃ 60℃ 70℃ 80℃
Conversion To 11+12
15% 46% 65% 82% 79% 54%
Selectivity For 11 91% 87% 88% 96% 96% 97%
三、技术要求
OH S
API NHCH3
起始原料中的异构 API粗品中的异构
体杂质（%）
体杂质（%）
1.06
2.19
3.06
4.12
4.06
5.03
5.05
6.12
7.05
8.07
消旋化产生的异构 API精制后的异构
体杂质（%）
体杂质（%）
1.13
0.11
1.06
0.18
0.97
0.20
1.07
0.38
（国食药监注【2010】387号）附件 ➢ ICH指导原则Q7、Q8、Q9、Q10、Q11
一、前言
3、强调两点
➢ 变更研究≠简化的研究 ➢ 变更会引发风险 对于原料药的生产工艺变更，这两点尤其重要