抗生素(Antibiotics)
抗生素Antibiotics[优质材料]
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参考课件
33
（Ⅰ）7位酰胺侧链
是决定抗菌谱的基团，可扩大抗菌谱，提高活性。
7位侧链上引入亲脂性基团，如苯环 、噻吩、含氮杂环，并在3位引 入杂环，可扩大抗菌谱，并增强抗菌活性；
NN
HH H
N
S
HH H
N
S
NN
O O
N
S
CO2H
NN S
CH3
S
O O
N
O
N
CO2H
头孢唑林( Cefazolin)
头孢噻啶( Cefaloridine)
参考课件
19
过敏原
外源性过敏原--蛋白多肽类杂质 生物合成时带入（残留量）
内源性过敏原--高分子聚合物 可能来自于生产，贮存和使用过程
β-内酰胺环开环、聚合 交叉过敏：
抗原决定簇：青霉噻唑基
参考课件
20
（二）半合成青霉素
半合成青霉素的原料：6-APA
参考课件
21
半合成青霉素的一般合成方法
参考课件
34
7位酰胺基的 α－位引入亲水性基团－SO3H，－NH2，－COOH， 可扩大抗菌谱，得到广谱头孢菌素。如果同时改变3位上的取代基，用CH3、-Cl或含氮杂环取代，除改进口服吸收外还扩大了抗菌谱。
NH2 H H H
N
S
HCl
O
N
O
CH3
HO
CO2H
NH2 H H H
N
S
O O
N CH3
CO2H
四元的β−内酰胺环并合六元的氢化噻嗪环
7-NH2侧链:������
α-氨基己二酸单酰胺
参考课件
31
头孢菌素稳定性
生物制品——抗生素
使用说明
使用原则 严格掌握适应证凡属可用可不用的尽量不用； （一）严格掌握适应证凡属可用可不用的尽量不用；而且除考虑抗生素的抗 菌作用的针对性外，还必须掌握药物的不良反应和体内过程与疗效的关系。 菌作用的针对性外，还必须掌握药物的不良反应和体内过程与疗效的关系。 （二）发热原因不明者不宜采用抗生素除病情危重且高度怀疑为细菌感染者 发热原因不明者不宜用抗生素，因抗生素用后常使致病微生物不易检出， 外，发热原因不明者不宜用抗生素，因抗生素用后常使致病微生物不易检出， 且使临床表现不典型，影响临床确诊，延误治疗。 且使临床表现不典型，影响临床确诊，延误治疗。 病毒性或估计为病毒性感染的疾病不用抗生素。 病毒性感染的疾病不用抗生素 （三）病毒性或估计为病毒性感染的疾病不用抗生素。抗生素对各种病毒性 感染并无疗效， 麻疹、腮腺炎、伤风、流感等患者给予抗生素治疗是有害 感染并无疗效，对麻疹、腮腺炎、伤风、流感等患者给予抗生素治疗是有害 以上由病毒所引起， 无益的。咽峡炎、上呼吸道感染者 无益的。咽峡炎、上呼吸道感染者90%以上由病毒所引起，因此除能肯定为 细菌感染者外，一般不采用抗生素。 细菌感染者外，一般不采用抗生素。 皮肤、粘膜局部尽量避免反应应用抗生素因用后易发生过敏反应 过敏反应且易 （四）皮肤、粘膜局部尽量避免反应应用抗生素因用后易发生过敏反应且易 导致耐药菌的产生。因此，除主要供局部用的抗生素如新霉素、杆菌肽外， 导致耐药菌的产生。因此，除主要供局部用的抗生素如新霉素、杆菌肽外， 其它抗生素特别是青霉素 的局部应用尽量避免。 其它抗生素特别是青霉素G的局部应用尽量避免。在眼粘膜及皮肤烧伤时应 用抗生素要选择告辞适合的时期和合适的剂量。 用抗生素要选择告辞适合的时期和合适的剂量。 强调综合治疗的重要性在应用抗生素治疗感染性疾病的过程中， 感染性疾病的过程中 （五）强调综合治疗的重要性在应用抗生素治疗感染性疾病的过程中，应充 分认识到人体防御机制的重要性， 分认识到人体防御机制的重要性，不能过分依赖抗生素的功效而忽视了人体 免疫功能低下， 内在的因素，当人体免疫球蛋白的质量和数量不足、细胞免疫功能低下 内在的因素，当人体免疫球蛋白的质量和数量不足、细胞免疫功能低下，或 吞噬细胞性能与质量不足时，抗生素治疗则难以秦效。因此，在应用抗生素 吞噬细胞性能与质量不足时，抗生素治疗则难以秦效。因此， 的同进应尽最大努力使病人全身状况得到改善；采取各种综合措施， 的同进应尽最大努力使病人全身状况得到改善；采取各种综合措施，以提高 机体低抗能力，如降低病人过高的体温；注意饮食和休息；纠正水、 机体低抗能力，如降低病人过高的体温；注意饮食和休息；纠正水、电解质 和碱平衡失调；改善微循环；补充血容量； 和碱平衡失调；改善微循环；补充血容量；以及处理原发性疾病和局部病灶 等
名词解释 抗生素
名词解释：抗生素
抗生素（Antibiotics），又称为抗菌素，是一类能够抑制细菌生长或杀死细菌的药物。
抗生素可以通过多种方式发挥作用，例如：
•抑制细菌细胞壁的合成，导致细菌失去保护性的细胞壁，最终导致细菌死亡。
•阻碍细菌核酸（DNA和RNA）的合成，影响细菌的遗传信息传递和复制过程。
•干扰细菌蛋白质的合成，阻止细菌进行正常的代谢活动，导致细菌死亡。
抗生素主要用于治疗细菌感染性疾病，如肺炎、尿路感染、皮肤感染等。
但需要注意的是，抗生素对病毒感染无效，因为病毒和细菌有不同的生物特性。
滥用抗生素可能导致细菌耐药性的产生，这意味着原本对抗生素敏感的细菌逐渐变得不再对抗生素产生反应，从而导致治疗困难。
因此，在使用抗生素时，医生的指导和正确用药非常重要。
总之，抗生素是一类能够抑制细菌生长或杀死细菌的药物，广泛用于治疗多种细菌感染性疾病，但需要正确使用以避免滥用和细菌耐药性的产生。
08第八章 抗 生 素
耐酸(青霉素V衍生物)
青霉素的改造
耐酶(苯唑西林)
广谱(阿莫西林) 天然青霉素G、X、K、V、N 主要是侧链不同，在发酵时加入侧链相应的酸可使相 应青霉素产量增加。 青霉素V发现表明：侧链中引入电负性基可阻止侧链羰 基电子向β-内酰胺环转移。由此得到耐酸青霉素 耐酸青霉素：非 耐酸青霉素 奈西林、丙匹西林、阿度西林。
第八章 抗 生 素(Antibiotics)
抗生素： 抗生素：某些微生物的代谢产物或合成的类似物在
小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不 会产生严重的毒性。
应用： 应用： (1)抑制病原菌的生长，用于治疗大多数细菌感染性 疾病。 (2)某些抗生素有抗肿瘤活性； (3)某些抗生素有免疫抑制和刺激植物生长作用。 来源： 来源： (1)生物合成； (2)化学全合成； (3)半合成。
头孢噻肟钠 (Cefotaxime Sodium)
(6R,7R)-3-[(乙酰氧基) 甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚 氨基) 乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯2-甲酸钠盐 第三代
头孢噻肟钠
甲氧肟基：顺式，抗菌活性强于反式。 光照可变为反式，故应避光保存。
C-３位乙酰氧基的所引起的反应 ３
C-2-C-3双键以及β-内酰胺环形成一个较大的共轭体系， 当受到亲核试剂对β-内酰胺羰基的进攻时，C-3位乙酰 氧基是一个较好的离去基团带着负电荷离去，导致β内酰胺环开环，Cephalosporins失活。 可考虑C-7和C-3的修饰以增加稳定必性。
C-３位乙酰氧基的所引起的反应 ３
甲氧西林
苯唑西林钠
血清半衰期短，体内与甲氧西林相似。 与青霉素G有交叉过敏反应 肝毒性：转氨酶升高或引起非特异性肝炎
抗 生 素 (Antibiotics)
O
(1)酰氯法
H H2N H S
R O
Cl O R O R H N H H S
(2)酸酐法
R
N O O COOH
O DCC O OH
N
(3)DCC法
R
COOH
DCC
N C N
（二） 头孢菌素及半合成头孢菌素
头孢菌素C(Cephalosporin C)
-
OOC
H N
H
H S
NH3+
O O
N
O
COOH
R O
H N N
S
与六元的 氢化噻嗪 环骈合环 张力小
O
C-2-C-3的双键 可与N-1的未 共用电子对共 轭更稳定
O COOH O
抗菌谱的 决定性基团 I
R O
影响对β -内酰 胺酶的稳定性 II
H S N COOH O O
H N
影响抗 III 菌效力
O
IV
影响抗生素效力和 药代动力学的性质
半合成Cephalosporins衍生物分类
4
O
N
1
β-内酰胺抗生素的分类
• • • • • • 1）青霉素类(Penicillins) 2）头孢菌素类(Cephalosporins） 3）碳青霉烯(Carbapenem) 4）青霉烯(Penem) 5）氧青霉烷(Oxypenam) 6）单环的β-内酰胺(Monobactam)
8, 抗生素(Antibiotics)
N
OH OH
构效关系 （3） 1位
• 用生物电子等排体 -O-、-CH2- 替代，分别称氧头孢菌 素（Oxacephalosporins）和碳头孢烯（Carbacephems） 类。氟氧头孢（Flomoxef, 43）由于1位氧原子的体积、 二面角比硫原子小，母环张力大，抗菌活性增强。 • 氯碳头孢（Loracarbef, 44）1位为亚甲基，化学稳定性 好，改善了药物动力学特性，提高了抗菌活性。氯碳头 孢为口服头孢菌素，于1992年上市。
13
替卡西林
S CH COOH
H C C6H5 O H3CO2S N N CONH
H
14 15
美洛西林 阿帕西林
H H
HO N N CONH H C C6H5
16
哌拉西林
C2H5 N O N O
H CONH C C6H5
H
二、头孢菌素类（Cephalosporins）
• 基本骨架头孢烯，四元的β -内酰胺环和六元 的氢化噻嗪环骈合而成。四元环骈六元环稠合 体系，β -内酰胺环张力比青霉素类的小，3， 4位的双键可与环氮原子的未共用电子对共轭， • 头孢菌素类比青霉素类相对稳定。
第八章
抗生素(Antibiotics) 定义
• 抗生素是微生物（细菌、放线菌、真菌 等）的次级代谢产物，或化学合成的相
同结构或结构修饰物，在低微浓度下对
各种病原性微生物或肿瘤细胞有选择性
杀灭、抑制作用。
• 共生拮抗 ——自然现象，进化产物。
分类——不同的目的和需要
• 根据抗生素的生物来源
• 根据抗生素作用对象分类 • 根据抗生素化学结构分类 • 根据抗生素作用机制分类
构效关系
1、酰基α 位连接吸电子基团－耐酸
抗生素百科知识
原文：/view/1325.htm抗生素百科名片抗生素抗生素（antibiotics）是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。
现临床常用的抗生素有微生物培养液液中提取物以及用化学方法合成或半合成的化合物。
目前已知天然抗生素不下万种。
目录药品作用药品发现滥用危害药品分类药品杀菌抗药性质药品使用药品误区药品作用药品发现滥用危害药品分类药品杀菌抗药性质药品使用药品误区•不良反应•常见药品•孕妇不宜用的抗生素展开编辑本段药品作用抗生素分为天然品和人工合成品，前者由微生物产生，后者是对天然抗生素进行结构改造获得的部分合成产品。
不同的抗生素1981年我国第四次全国抗生素学术会议指出，近些年来在抗生素的作用对象方面，除了抗菌以外，在抗肿瘤，抗病毒，抗原虫、寄生虫和昆虫等领域也有较快发展。
有些抗生素具有抑制某些特异酶的功能，另外一些抗生素则具有其他的生物活性或生理活性的作用。
鉴于“抗菌素”早已越出了抗菌范围，继续使用抗菌素这一名词已不能适应专业的进一步发展，也不符合实际情况了。
因此，会议决定将抗菌素正式更名为抗生素。
编辑本段药品发现很早以前，人们就发现某些微生物对另外一些微生物的生长繁抗生素分子式殖有抑制作用，把这种现象称为抗生。
随着科学的发展，人们终于揭示出抗生现象的本质，从某些微生物体内找到了具有抗生作用的物质，并把这种物质称为抗生素，如青霉菌产生的青霉素，灰色链丝菌产生的链霉素都有明显的抗菌作用。
所以人们把由某些微生物在生活过程中产生的，对某些其他病原微生物具有抑制或杀灭作用的一类化学物质称为抗生素。
由于最初发现的一些抗生素主要对细菌有杀灭作用，所以一度将抗生素称为抗菌素。
但是随着抗生素的不断发展，陆续出现了抗病毒、抗衣原体、抗支原体，甚至抗肿瘤的抗生素也纷纷发现并用于临床，显然称为抗菌素就不妥，还是称为抗生素更符合实际了。
抗生素（Antibiotics）【精选】
抗生素(Antibiotics)抗生素(Antibiotics)指由细菌、霉菌或其它微生物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类物质。
自1940年以来，青霉素应用于临床，现抗生素的种类已达几千种。
在临床上常用的亦有几百种。
其主要是从微生物的培养液中提取的或者用合成、半合成方法制造。
其分类有以下几种：（一）β-内酰胺类青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有β-内酰胺环。
近年来又有较大发展，如硫酶素类（thienamycins）、单内酰环类(monobactams)，β-内酰酶抑制剂(β-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素类(methoxypeniciuins)等。
（二）氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。
（三）四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。
（四）氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。
（五）大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等。
（六）作用于G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆菌肽等。
（七）作用于G菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。
（八）抗真菌抗生素：如灰黄霉素。
（九）抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。
（十）具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素。
抗生素(Antibiotics)1、四环素、金霉素、土霉素：都是四环素类广谱抗生素。
通过抑制蛋白质合成而产生抑菌作用，对于呼吸道的粘膜感染如感冒、肺炎和皮肤外伤的消炎有疗效，量大时有杀菌消毒作用，但有刺激性，存在个别过敏现象，会导致牙齿变黄（不知对龟甲有没有影响），并沉淀在骨骼里，抑制骨骼的生长发育，大量服用伤肝；不能和其他抗生素共用！是龟龟的常用药。
2、红霉素：于1952年发现，目前红霉素类抗生素的品种己发展至近50种。
为快速抑菌剂，能抑制细菌蛋白质的合成，使其核蛋白体上延伸的肽链解离，不能形成正常功能的蛋白质，可用于皮肤或软组织感染，如疮、疖、脓肿、痤疮等。
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11.1.2青霉素类抗生素
• A：6-位酰基侧链 • B：6-氨基青霉烷酸
青霉素类结构组成
四氢噻唑环
HH
RCH2CONH
S
6-酰胺侧链
N
O
6-氨基青霉烷酸
COO（H 6-aminopenicillanic acid）
均含内酰胺环，张力大、易水解
o
五元氢化噻唑环 C6 氨基侧链R改变， 活性不同
六元部分氢化噻嗪环 C7氨基侧链及 C3 R改变， 活性不同、药代不同
抗菌谱窄
HH
RCH2CONH
S
XH
抗菌谱广RC ONH
S
7
654
8 N1 2 3
A
O
N O
COOH
COOH
X = H- or CH3COOC ephalosporins
分类：经典结构药物
青霉素类(Penicillins)
头孢菌素(Cephalosporins)
HH
RCH2CONH
S
N O
COOH
XH
RC ONH
S
5
76
4
8 N1 2 3
A
O
COOH
X = H- or CH3COOC ephalosporins
两者结构特征及性质比较
均含COOH，酸性、与碱可成盐 NH
15%；抗肿瘤及辅助药57个，占13%；神经、精神 系统54个；消化系统30个。
1、抗生素（Antibiotics）是指由各种微生物（细 菌、真菌、放线菌属）产生的，或用化学方法合 成的，在小剂量的情况下对各种病原微生物有强 烈的杀灭、抑制作用，对宿主不会产生严重的毒 性。
2、特点：由生物体产生或人工合成 低浓度
11.1.1 -内酰胺抗生素的分类
基本结构：分子中含有由四个原子组成β-内酰胺环 ★是该类抗生素发挥生物活性的必需基团 ★和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用
抑制细菌的生长。 ★因β-内酰胺由四个原子组成，分子张力较大，化学
性质不稳定易发生开环导致失活。
NH O
NH2 CH2CH2COOH
-内酰胺抗生素的结构特点
抗生素(Antibiotics)
抗感染药物
一、定义：用于治疗病原性微生物（细菌/真菌/病毒/ 寄生虫等）引起的感染疾病的药物。
二、分类： 1、按病原性微生物 细 菌：β-内酰胺类、大环内酯类 真 菌：咪康唑、酮康唑 病 毒：阿昔洛韦 寄生虫：青蒿素、阿苯达唑
2、根据来源 天然： 微生物发酵
动植物提取 大蒜中大蒜素 黄连中的黄连素 海洋鱼中的鱼素
按抗生素的抗菌谱----适合临床用药
按抗生素的化学结构
β-内酰胺抗生素 氨基糖甙类抗生素 四环素类抗生素
大环内酯类抗生素
氯霉素类
作用机制
抑制细菌 细胞壁
β-内酰胺类
干扰蛋白质 合成
作用机制
干扰核 酸
的复制
氨基糖苷类/四环素类
作用细菌 细胞膜
利福霉素/博来霉素
多烯类、多粘菌素
11.1β-内酰胺类抗生素(β-Lactam Antibiotics)
非典型结构药物
碳青霉烯(Carbapenem)
青霉烯(Penem)
6
5
4 3
7 N1 2
O
亚胺培南（泰能）
C氧a r b青a p霉e n e烷m (Oxypenam)
O
6 54
7
N1
3 2
O
克O拉x
4 3
7 N1 2
O
单环的P eβn e-m内酰胺 (Monobactam)
Penicillins的性质 Penicillins类化合物母核由β-内酰胺环和
五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张 力都比较大
• 结构中β-内酰胺环 中羰基和氮原子的孤对 电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试 剂的进攻，使β-内酰胺环破裂
青霉素的化学性质及特点
碱性条件下
O
NH S H
H
N
OH
OH-
CH2OH β- lactam ase
β-内酰胺环水解开环
过敏反应
• β-内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性 • 外源性过敏原主要来自β-内酰胺类抗生素在生物
合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；
• 内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程 中β-内酰胺环开环自身聚合，生成包括青霉噻唑 蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物的高分子 聚合物。
β-内酰胺环
11.1.2.1天然青霉素
• 来源：霉菌属的青霉菌发酵液中提取 • 天然青霉素有7种G、V、N、K、X、F等
H H4 CH2CONH 6 5 S 3
N O7 1
2 COOH
构型：2S，5R，6R
NH
4 S
O
H
6
5
O
H
N
2
H1 O
OH
青霉素 Benzylpenicillin
HH H
N
S CH3
人工合成： 半合成——阿莫西林等 全合成——氯霉素、喹诺酮类
三、抗感染药物在医药及工业领域中的地位
1、感染疾病、心脑血管疾病、消化系统疾病是 影响人类健康的三大疾病
2、感染药物临床应用 术后预防 感染疾病治疗 基础疾病引发的合并感染
4、药物研发及市场份额 91—00年全球上市新药441个 其中抗感染药103个，占23%；心血管68个，占
3
2
4 N1
O
氨曲南
M o n o b actam
β-内酰胺抗生素的耐药性及耐药机制
HH H
RN
S CH3
O
N
O
CH3
CH2OH
COOH
HH H
RN
S
O HN
CH3 CH3
CH2O O
COOH
β-lactamase
β-lactamase
H2O R
HH H
N
S CH3
O HN O OH
CH3 + COOH
• 化学名：
O
N
O
CH3
COOH
• (2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸((2S， 5S，6R)-3，3-Dimethyl-6-(2-
Benzylacetamido)-7-oxo-4-thia-1azabicyclo[3.2.0] heptane-2-carboxylic acid)。 青霉素G(Penicillin G)。
O
NH S H
Penilloic Acid
N
HH
OH- or Enzyme
O OH+ or Enzyme
有机物质
对他种生物体有抑制作用
3、名称演变：抗生素——抗菌素——抗生素 60-70年 80年后
4、作用 抗 菌：真菌、细菌 抗肿瘤：博来霉素治疗皮肤癌 抗寄生虫：巴龙霉素（氨基糖甙类） 治疗阿米巴痢疾
心脑血管疾病：两性霉素B具有降胆固醇作用
他汀类美伐他汀——桔青霉菌中产生 刺激植物生长：赤霉素
5、分类