细胞分化课件

miRNA主要功能：
通过与靶基因mRNA互补结合而抑制蛋白质合成或促 使靶基因mRNA降解。
三、细胞分化的影响因素
（一）细胞间的相互作用 （二）激素 （三）环境因素
（一）细胞间的相互作用
输尿管芽 生后肾组织
脊索——外胚层
（二）激素（Hormone）
（三）环境因素
物理的、化学的和生物性因素均可对细胞的分化与发 育产生重要影响。 两栖类动物受精卵的背-腹轴决定，与重力有关； 在低等脊椎动物，性别决定与分化受环境因素的影响 较大（温度）； B淋巴细胞的分化与发育则依赖于外来性抗原的刺激。
原核 形成 DNA复制
38h
50h
脱甲基化
60h
70h
母源mRNA控制 转录水平： 蛋白质水平：
母源mRNA降解 转录起始 新蛋白质合成 rRNA合成起始 蛋白质合成加速 转录加速 关键转录 稳定的蛋白质模式
（来自母源mRNA）
（二）选择性表达基因的转录水平调控
1. 转录调节因子与基因调控区域（control region）
（1）特定细胞系谱的分化
受精卵第一次卵裂后的卵裂球，在个体发育中，通过细胞分 裂产生大量多代各种成体细胞、祖细胞与分化细胞的。
（2）特定系谱细胞形成过程中，转录基因的作用方式
一个关键基因调节蛋白的表达能同时调控几个基因的表达
4. 染色质成分的共价修饰制约基因的转录
成 红 细 胞——β- 珠蛋白
（一）基因组的活动模式
转录水平
翻译水平
蛋白质修饰水平
1. 细胞分化中基因的选择性表达
奢侈基因（luxury gene）
与各种分化细胞的特殊性状有直接关系 红细胞——血红蛋白 肌细胞——肌球蛋白/肌动蛋白
管家基因（house keeping gene ）
维护细胞最低限度功能所不可缺少的基因 膜蛋白 组蛋白 细胞骨架蛋白
重建：
是人工实验条件下的特殊现象。如人为将水螅的一片组织分散成单 个细胞。在悬液中，这些细胞重新聚集，在几天至几周以后，形成 一条新的水螅。
2. 引起再生的方式：
（1）微变态再生（epimorphosis regeneration）
涉及成体组织通过去分化过程形成未分化的细胞 团，以便之后可以重新分化——两栖类再生肢体
3. 细胞核的全能性
终末分化细胞
（二）细胞决定
细胞命运的决定简称细胞决定。是指在个体发育过程中，细 胞在发生可识别的分化特征之前，就已经决定了未来的发育 命运，只能向特定方向分化的状态。 蛋白质
细胞命运决定因子
mRNA 遗传稳定性 果蝇成虫盘细胞的移植实验
imaginal disc
（三）细胞的去分化（dedifferentiation）
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细胞分裂和细胞分化是多细胞生物个体发育过程 中的两个重要事件，两者之间有密切的联系。
细胞在增殖的基础上进行分化 细胞分化发生于细胞分裂的G1期 细胞分裂旺盛时细胞分化减慢 细胞分化较高时分裂速度减慢
细胞分化与细胞的分裂状态和速度相适应，细胞分化程度 越高细胞分裂速度越慢。
概述
由单个受精卵产生的细胞，逐渐在形态、结构和功能 上形成稳定性差异，形成不同细胞类群的过程。
红细胞——血红蛋白 肌细胞——肌动蛋白/肌球蛋白 基因的选择性表达

学习内容
一、细胞分化的基本概念 二、细胞分化的分子基础 三、细胞分化的影响因素 四、细胞分化的医学意义
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二、细胞分化的分子基础
细胞分化是受一系列基因调控的结果，这些基因在发育 过程中，按照时间、空间顺序启动或关闭，对胚胎细胞 的生长与分化进行调节，这一现象称为基因的差异表达 或顺序表达。 （differential expression/ sequential expression） 输卵管细胞——卵蛋清蛋白 胰岛素细胞——胰岛素
（1）DNA的甲基化（DNA methylation）
在甲基转移酶催化下，DNA分子中的胞嘧啶可转变成5-甲基胞嘧 啶。引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相 互作用方式的改变，从而控制基因表达。
（2）组蛋白的乙酰化和去乙酰化
H3和H4的N-氨基酸残基，H2A、H2B与H1的N-和C-氨基酸残基发 生乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化和羰基化等修饰，从 而决定了转录的活性或沉默的状态
3. 母源性效应基因的分布与表达 （1）母源性效应基因的不均一分布
胚胎发育过程中细胞核和细胞质的相互关系
细胞核在胚胎发育过程的主导作用
（2）母源性效应基因的瞬时表达
母源mRNA控制 降解
母源性 mRNA
STEEG 动态级联激活
激活
EGA STEEG 重调程序
HCG 13.5h 0h(zygot clock) 20h
细胞分化的稳定性 细胞的去分化
分化细胞失去原有的分化结构和功能成为具有未分化细 胞特性的过程。随后可导致细胞再分化成另一种细胞。
（四）细胞的转分化（transdifferentiation）
已分化细胞经去分化后再分化成另一种细胞 的变化过程。
（五）细胞分化的时-空性
一个细胞在不同的发育阶段可以有不同的形态结构和 功能，即时间上的分化； 同一种细胞的后代，由于每种细胞所处的空间位置不 同，其环境也不一样，可以有不同的形态和功能，即 空间上的分化。
启动子区 + 其他能调节基因表达的DNA位点 转录因子 + 转录因子调节蛋白 通用转录因子 特异性转录因子
红细胞—血红蛋白—EFI 因子 胰岛细胞—胰岛素—Is1-Ⅰ因子 骨骼肌—肌球蛋白—MyoDI 因子
2. 活性染色质结构与基因转录
血红蛋白——珠蛋白基因表达调控特点
3. 特定系谱细胞分化的启动调节
找出激活曾经是人体器官形成的发育程序的方法：
1. 是寻找相对未分化的多潜能干细胞。 2. 是寻找能够允许这些细胞开始形成 特定组织细胞的环境。
思考题
1.细胞转分化、去分化的条件和生物医学意义。 2.细胞决定的概念、机制及其与细胞分化的关系。 3.为什么说细胞分化的本质是基因组中不同基因的选择性表达。 4.细胞分化主导基因、组合基因调控及远距离调控在细胞分化中 的作用。 5.染色质共价修饰的机制及其与细胞分化的关系。 6.非编码RNA的种类及其在细胞分化中的作用。 7.细胞分化的影响因素及其机制。 8.如何从细胞分化角度理解肿瘤的发生。 9.再生的机制和医学意义。
3. 肿瘤细胞的诱导分化
1. 可被诱导分化为正常成熟细胞 2. 诱导剂干预异常分化信号靶点导致其正常化
（二）细胞分化与再生过程密切相关
1. 再生现象（regeneration） ：
生理性再生：
即细胞更新，如人体内每秒中约有 600 万个新生的红细胞替代相同 数量死亡的红细胞。
修复性再生：
许多无脊椎动物用这种方式来形成失去的器官，如上述提到的壁虎 的尾和螃蟹的肢。
（六）细胞分化与细胞分裂
细胞分裂
一个细胞分裂为两个细胞的过程。分裂前的细胞称母细 胞，分裂后形成的新细胞称子细胞。细胞分裂通常包括 核分裂和胞质分裂两步。在核分裂过程中母细胞把遗传 物质传给子细胞。
细胞分化
同一来源的细胞逐渐发生各自特有的形态结构、生理功 能和生化特征的过程。其结果是在空间上细胞之间出现 差异，在时间上同一细胞和它以前的状态有所不同。细 胞分化是从化学分化到形态、功能分化的过程。
人类胚胎红细胞中珠蛋白基因的甲基化
5. 同源异形框基因规划机体前—后体轴结构 分化与发育蓝图
同源异形框基因 （homeobox gene）
位于一个大约350kb的基因簇上，能将身 体的一部分转化成另一部分，含同源异形 框结构的基因。其特点是基因中存在共同 的180bp的DNA片段，编码高度同源的60 个氨基酸。这个共同的180bp DNA片段 被称为同源异形框。 这些基因激活的时 间顺序表现为越靠 近前部的基因表达 越早，而靠近后部 的基因表达较迟。
2. 细胞分化过程中基因组的改变
1. 特定基因的选择性扩增
染色体多次复制——多倍体（polyploid）/ 多线体（polyteny） 卵巢中的营养细胞、唾液腺细胞
2. 在分化过程中遗传物质的丢失 马蛔虫卵 红细胞 （骆驼除外） 皮肤 / 羽毛 / 毛发角化细胞 3. 分化细胞的基因重排 B淋巴细胞
（2）变形再生（morphallaxis regeneration）
通过已存在组织的重组分化，即组织中的多潜能为 分化细胞的再分化和部分细胞的转分化——水螅
（3）补偿再生（compensatory regeneration）
表现为细胞分裂，产生与自己相似的细胞，保持他 们的分化功能——哺乳动物肝脏
（三）再生的医学意义
（三）小RNA在细胞分化中的作用
小RNA 是长度约在20～30个核苷酸的非编码RNA。 小RNA 的种类：
1. 微小RNA（microRNA, miRNA）：前体为70～90nt，由具有核糖核 酸酶性质的Drosha和Dicer酶加工而成（22nt）。 2. 小干扰RNA （small interfering RNA, siRNA）:来源于外源性的长双链 RNA，是Dicer酶解产物（21~28nt） 。 3. piRNA （Piwi-interrating RNA, piRNA）：小鼠发育中发现（26～31nt）。 4. hsRNA (heterochromatin associated small RNA)
四、细胞分化的医学意义
（一）细胞分化与肿瘤发生密切相关 （二）细胞分化与再生过程密切相关
（一）细胞分化与肿瘤发生密切相关
1. 肿瘤细胞的增殖失控
1. 肿瘤细胞是异常分化的细胞 2. 肿瘤细胞丧失接触性抑制的“永生”化细胞
2. 肿瘤的起源