第8章 食品毒理学安全性评价程序与规范
食品——毒理学与安全性评价的程序与规范
国际性组织
（1）食品法典委员会（CAC） （2）国际化学品安全规划署（IPCS） （3）国际潜在有毒化学物登记中心 （4）国际肿瘤研究中心（IARC） （5）经济合作和发展组织（OECD）
三、毒理学安全性评价的内容
毒理学评价采取分阶段进行的原则：它将各种
毒性试验按一定顺序进行，通常先行安排试验周
（2）繁殖试验目的在于了解受试物对动物繁殖及对
子代的致畸作用，为慢性毒性和致癌试验的剂量选 择提供依据。
（3）代谢试验也是本阶段常选的试验，目的
是了解受试物在体内的吸收、分布和排泄速
度以及蓄积性，寻找可能的靶器官，并为选
择慢性毒性试验的合适动物种系提供依据和
了解有无毒性代谢产物的形成。
4.第四阶段
慢性毒性试验（包括致癌试验）
通过本阶段的试验，了解经长期接触受 试物后出现的毒性作用，尤其是进行性或不 可逆的毒性作用以及致癌作用，最终确定最 大无作用剂量，为受试物能否应用于食品的 最终评价提供依据。
二、毒性试验的选用原则
毒性试验的选用原则包括：
（1）我国创新的物质要求进行全部四个阶段
的试验。特别是对其中化学结构提示有慢性
（4）食品添加剂、食品新资源和新资源食品、 辐照食品、食品工具及设备用清洗消毒剂的 安全性毒理学评价试验的选择：
①食品添加剂：包括香料、其他食品添加剂、 进口食品添加剂、食品新资源和新资源食品、 辐照食品和食品工具设备用清洗消毒剂。
香料：鉴于食品中使用的香料品种很多，化学结构很不 相同，而用量则很少，在评价时可参考国外的资料和规 定，分别决定需要进行的试验。详见GB15193.1-2003 《食品安全性毒理学评价程序》
期短、费用低、预测价值高的试验。
不同种类物质的评价程序对毒性试验划分的阶 段性有不同的要求，《食品安全性毒理学评价程 序》将毒性试验分为四个阶段。
食品毒理学：第八章 食品安全性毒理学评价程序
Ames检测方法：
❖首先一组雄性大鼠进行腹腔注射芳香族化合物如多 氯联苯油溶液等。以诱导大鼠肝脏酶系的活性，4
食品 《食品安全性毒理学 评价程序和方法》 GBl5193．1—1994
急性毒性试验
遗传毒性试验，致畸 试验，30 天喂养试验 亚慢性毒性试验，繁 殖试验，代谢试验 慢性毒性试验，致癌 试验
化妆品 《化妆品安全性评价 程序和方法》 GB7919-87
消毒产品 《消毒技术规范》第 8 章：消毒剂毒理试 验的程序和方法
第八章 食品安全性毒理学评 价程序
什么是毒理学安全性评价？
❖通过动物实验和对人群的观察，阐明 某种物质的毒性及潜在的危害，对该 物质能否投放市场作出取舍的决定， 或提出人类安全的接触条件，即对人 类使用这种物质的安全性作出评价的 研究过程称为毒理学安全性评价 (toxicological safety evaluation)。
▪ （1）食品添加剂、食品加工用微生物 ▪ （2）污染食品的有害物质 ▪ （3）新食物资源及其成分 ▪ （4）食品中其他有害物质
2 对受试物的要求
（1）提供受试物的有关资料
▪ 化学结构、组成成分和杂质 、理化性质、化学物的定 量分析方法、原料和中间体
（2）受试物必须是符合既定的生产工艺和配方的规 格化产品
❖世界各国对化学物质进行毒理学安全性评 价均以人类使用相对安全为前提。要知道，
绝对的安全是不可能存在的，评价的依据
是人类或社会能够接受的安全性。我国对 不同物质进行毒理学安全性评价中，对安 全性的要求是指中华人民共和国法律法规 允许下的安全，指我国社会发展到现今阶 段所能接受的危险度水平。
安全性毒理学评价程序的原则
急性毒性试验，皮肤、 急 性 毒 性 试 验 ， 皮 粘膜试验(皮肤刺激、 肤、粘膜试验 致敏、光毒、眼刺激)
食品安全毒理学评价程序
食品安全毒理学评价程序在我们的日常生活中，食品安全是至关重要的。
为了确保我们所摄入的食品是安全无害的，食品安全毒理学评价程序应运而生。
这一程序就像是食品的“安检关卡”，对食品中的各种成分进行严格的审查和评估，以保障我们的健康。
食品安全毒理学评价程序是一个复杂而严谨的过程，它主要包括四个阶段。
第一阶段是急性毒性试验。
这一阶段就像是对食品成分的“初考”。
通过让实验动物短时间内接触较高剂量的待测物质，观察它们在短期内出现的中毒反应，比如是否出现死亡、中毒症状等。
急性毒性试验能够快速地初步了解待测物质的毒性强度，为后续的评价提供重要的基础数据。
第二阶段是遗传毒性试验、传统致畸试验和 30 天喂养试验。
遗传毒性试验主要是检测待测物质是否会对生物体的遗传物质造成损害，比如是否会引起基因突变、染色体畸变等。
传统致畸试验则是观察待测物质在动物胚胎发育期间是否会导致胎儿畸形。
而 30 天喂养试验是让实验动物连续30 天摄入含有待测物质的食物，观察其对动物的生长、血液学、生化指标等方面的影响。
第三阶段是亚慢性毒性试验，这一阶段类似于“中期考核”。
实验动物会在更长的时间内，比如 90 天，摄入含有待测物质的食物，进一步观察其对动物身体各个系统和器官的影响，包括对神经系统、心血管系统、呼吸系统、消化系统、泌尿系统等的潜在损害。
同时，还会检测动物的生殖功能和免疫功能是否受到影响。
第四阶段是慢性毒性试验和致癌试验，这是整个评价程序中的“终极大考”。
慢性毒性试验通常会让实验动物在其大部分生命周期内接触待测物质，以全面评估其长期低剂量暴露的潜在危害。
而致癌试验则是观察待测物质是否会导致实验动物患上癌症。
在进行食品安全毒理学评价时，实验动物的选择也是非常关键的。
通常会选用大鼠、小鼠、豚鼠等常见的实验动物。
这些动物在生理和代谢方面与人类有一定的相似性，能够在一定程度上反映出待测物质对人类可能产生的影响。
此外，实验过程中的剂量设置也需要精心设计。
食品安全性评价
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2、 试验成果鉴定
如LD50剂量或7天喂养试验后最小有作用剂量(mg／ kg·体重)不不小于人旳可能摄入量(mg／kg·体重)旳10 倍者，则放弃该受试物用于食品，不再继续其他毒性试 验。 如不小于10倍者，可进行下一阶段旳毒理学试验。 但凡LD50在10倍左右时，应进行反复试验，或用另 一种措施进行验证。
1
第八章 食品安全性评价
2
食品安全性评价：是利用毒理学动物试验成果， 并结合人群流行病学调查资料来论述食品中某种 特定物质旳毒性及潜在危害，对人体健康旳影响 性质和强度，预测人类接触后旳安全程度。
食品安全性评价旳目旳
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食品安全性评价主要是阐明某种 食品是否能够安全食用，食品中 有关危害成份或物质旳毒性极其 风险大小，利用足够旳毒理学资 料确认物质旳安全剂量，经过风 险评估进行风险控制。
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K等于一次予以所需剂量旳LD50与分次予以所需总剂量旳
LD50(n)之比，即: K=LD50(n)／LD50(1)。
K值越大，表达蓄积性越弱；
K值越小，表达蓄积性越强。
➢ 0 <K <1 高度蓄积；
➢ 1≤K<3 明显蓄积；
➢ 3≤K<5 中档蓄积；
➢ K≥5
轻度蓄积。
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② 20天试验法 对试验动物连续20天予以受试物进行旳试验。以成年
肿瘤作用旳慢性毒性试验措施。
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2、 试验项目
原则上宜选用接近人体代谢特点旳试验动物，但因目 前已掌握大、小白鼠各品系旳特点及诱发肿瘤旳敏感 性，故可优先用于慢性毒性和致癌试验。用两种性别 旳大鼠和／或小鼠进行两年生命期慢性毒性试验和致 癌试验，并结合在一种动物试验中。
食品毒理学：第八章 食品安全性毒理学评价程序
❖试验要求：分别用两种性别的小鼠和／或 大鼠进行。
❖食品毒理研究中测定LD50不必像药物研究 那样要求十分精确。
结果判定：
❖ ① 如 LD50 剂 量 或 7d 喂 养 试 验 后 最 小 有 作 用 剂 量 (mg/kg•体重)小于人的可能摄入量(mg/kg•体重) 的10倍者，则放弃该受试物用于食品，不再继续 其他毒性试验。
▪ ②测定血浓度，计算生物半衰期(进入机体的外 来化学物质由体内消除一半所需的时间)和其他 动力学指标；
▪ ③主要器官和组织中的分布；
▪ ④排泄(尿、粪、胆汁)。有条件时，可进一步 进行代谢产物的分离、鉴定。
❖对于国际上许多国家已批准使用和毒性评 价资料比较齐全的化学物质，可暂不要求 进行代谢试验。对于属于人体正常成分的 物质可不进行代谢研究。
第一阶段：急性毒性试验
❖急性毒性试验是指一次给予受试物或在短期内多 次给予受试物所产生的毒性反应。
❖通过急性试验可以确定试验动物对受试物的毒性 反应、中毒剂量或致死剂量。致死剂量通常用半 数致死量（LD50或LC50 ）来表示。 经口急性毒性，联合急性毒性
❖试验目的：
▪ （1）测定LD50，了解受试物的毒性强度、性 质和靶器官。
质，产品质量规格与国外产品一致； 国外广泛食用且能提供安全性评价资料； 卫生部规定允许使用的动植物及其提取物或
微生物。
需进行一至三阶段毒性试验的情况： 一、二阶段试验结果与国外产品不一致的 国外少数国家或地区食用的原料或成分 水提取物，大于常规服用量 用水提以外的其它常用工艺生产的，大于常
规用量
需进行一至四阶段毒性试验的原料和成分
食品安全性毒理学评价程序包括
食品安全性毒理学评价程序包括食品安全性毒理学评价是对食品中的化学物质、微生物及其他有害物质进行评估，以确定其对人体健康的危害程度和安全性。
食品安全性毒理学评价程序主要包括以下几个方面：一、毒理学评价的目的。
食品安全性毒理学评价的主要目的是评估食品中存在的有害物质对人体健康的危害程度，确定其安全剂量和安全使用条件，为制定食品安全标准和保障人民健康提供科学依据。
二、毒理学评价的内容。
食品安全性毒理学评价的内容主要包括对有害物质的毒性、暴露水平和风险评估等方面的评价。
毒性评价主要包括急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性、致突变性、致癌性、致畸性等方面的评估；暴露水平评价主要包括食品中有害物质的残留水平和人群的暴露水平评估；风险评估主要是根据毒性评价和暴露水平评价结果，对有害物质的风险进行评估。
三、毒理学评价的方法。
食品安全性毒理学评价的方法主要包括实验室动物试验、流行病学调查、毒性代谢动力学研究、计量学方法等。
实验室动物试验是评价有害物质毒性的主要手段，通过对实验动物进行急性毒性试验、亚慢性毒性试验、慢性毒性试验、致突变性试验、致癌性试验、致畸性试验等，来评估有害物质的毒性。
流行病学调查是评价暴露水平和风险的主要手段，通过对人群的暴露水平和健康状况进行调查，来评估有害物质的暴露水平和风险。
毒性代谢动力学研究是评价有害物质代谢和毒性发挥机制的主要手段，通过研究有害物质在人体内的代谢和毒性发挥机制，来评估有害物质的毒性。
计量学方法是评价有害物质暴露水平和风险的主要手段，通过建立数学模型和计算方法，来评估有害物质的暴露水平和风险。
四、毒理学评价的应用。
食品安全性毒理学评价的结果主要用于制定食品安全标准、风险管理和监测。
根据毒理学评价结果，制定食品中有害物质的安全标准，明确有害物质的安全使用条件；根据毒理学评价结果，进行风险管理，对有害物质的使用进行限制或禁止；根据毒理学评价结果，进行监测，对食品中有害物质的残留水平和人群的暴露水平进行监测，及时发现和解决食品安全问题。
第八章 食品毒理学安全性评价程序与规范
2.我国食品安全性毒理学评价法律法规 和标准
食品安全性毒理学评价程序和试验方法（共21个标准） GB 15193.1-2003 食品安全性毒理学评价程序 GB15193.2-2003 食品毒理学实验室操作规范 GB 15193.3-2003 急性毒性试验 GB15193.4-2003 鼠伤寒沙门氏菌 哺乳动物微粒体酶试验 GB15193.5-2003 骨髓细胞微核试验 GB15193.6-2003哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验 GB15193.7-2003 小鼠精子畸形试验
用途及使用范围、使用量。 如果受试物曾被人群接触过，应收集人
群流行病学资料，若有中毒事故的调查与记 载可提供人体中毒和效应的资料。
（3）选用与人类实际接触的产品形式做好受 试材料
用于毒理学安全性评价的受试物应采用与人类实际接触 的工业化产品或市售产品，而非纯化学品，以反映人体实际 接触的情况。
实验过程中的受试物必须是均匀的、规格一致的产品。 当需要确定该化学品的毒性来源于化学物质还是所含杂质时， 通常采用纯品和应用品分别试验，再将结果进行比较。
GB 15193.15-2003 繁殖试验 GB 15193.16-2003 代谢试验 GB 15193.17-2003 慢性毒性和致癌试验 GB 15193.18-2003 日容许摄入量(ADI)的制定 GB 15193.19-2003 致突变物、致畸物和致癌物的 处理方法 GB 15193.20-2003 TK基因突变试验 GB 15193.21-2003 受试物处理方法
（1）收集受试物质的基本资料 在毒性试验之前要求了解受检物质的化学结构，
根据结构式可能预测一些化学物质的毒性大小和致 癌活性；
了解受检物质的组成成分和杂质，以及理化性 质如熔点、沸点、密度、水溶性或脂溶性、溶解度、 乳化性或混悬性、储存稳定性等；
食品安全性毒理学评价程序(doc 9页)
食品安全性毒理学评价程序(doc 9页)工作的不断进展而需要修改。
对已通过评价的化学物质，如有新的不同结论的试验报告，则应组织有关专家进行重新评定。
毒理学评价程序本程序包括四个阶段，即急性毒性试验，蓄积毒性和致突变试验，亚慢性毒性（包括繁殖、致畸）试验和代谢试验，慢性毒性（包括致癌）试验。
凡属我国创制的新化学物质，一般要求进行四个阶段的试验。
特别是对其中化学结构提示有慢性毒性或致癌作用可能者，产量大、使用面积广、摄入机会多者，必需进行全部四个阶段的试验。
同时，在进行急性毒性、９０天喂养试验和慢性毒性（包括致癌）试验时，要求用两种动物。
凡属与已知物质（指经过安全性评价并允许使用者）的化学结构基本相同的衍生物，则可根据第一、二、三阶段试验的结果，由有关专家进行评议，决定是否需要进行第四阶段试验。
凡属我国仿制的而又具有一定毒性的化学物质，如多数国家已允许使用于食品，并有安全性证据，或世界卫生组织已公布每人每日允许摄入量（即ＡＤＩ，以下简称日许量）者，同时生产单位又能证明我国产品的理化性质、纯度和杂质成份及含量均与国外产品一致，则可以先进行第一、二阶段试验。
如试验结果与国外相同产品一致，一般不再继续进行试验，可进行评价。
如评价结果允许用于食品，则制定日许量。
凡在产品质量或试验结果方面与国外资料或产品不一致，则应进行第三阶段试验。
对以下各类物质，可根据不同情况进行试验：一、农药按农牧渔业部颁布的农药登记规定的要求进行。
对于由一种原药配制的各种商品，一般不分别对各种商品进行毒性试验。
凡将两种或两种以上已经国家批准使用的原药混合而制成的农药，则应先进行急性联合毒性试验。
如结果表明无协同作用，则按已颁布的个别农药的标准进行管理。
如有明显协同作用，则需在完成第一、二、三阶段的毒理学试验后，才能进行评价。
对于进口农药，除按规定向农牧渔业部提交已有的毒理学资料外，需对进口原药进行第一、二阶段试验。
然后，由有关专家进行评议。
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动物的毒作用性质和靶器官，评估对 人体健康可能引起的潜在危害，确定 最大无作用剂量的估计值，并为慢性 毒性试验和致癌性试验设计提供参考 依据
2. 食品毒理学安全性评价分阶段试验
项目名称
试验目的
预测长期接触受试化学物可能出现的
第四阶段
慢性毒性试验 致癌试验
毒作用，尤其是进行性或不可逆性毒 性作用及致癌作用，同时为确定最大 无作用剂量和判断化学物能否应用于 实际提供依据
害，对人类食用这种物质的安全性做出评价的研究过程称 为食品毒理学安全性评价。
FOOD TOXICOLOGY
我国目前实施的有关毒理学安全性评价的法律法规：
1. 《食品安全性毒理学评价程序》1994年卫生部正式批准实施
2. 《农药安全性毒理学评价程序》1991年卫生部和农业部颁布 3. 《新药（西药）毒理学研究指导原则》1998年卫生部颁布 4. 《化妆品安全性评价程序和方法》1987年实施 5. 《食品功能毒理学评价程序和检验方法（试行）》1993年卫生
于食品；
50倍 ＜ NOEL＜ 100倍，经过安全性评价后，才可决定可否用 于食品；
NOEL ≥ 100倍，可考虑允许应用于食品。
4. 进行食品安全性评价时需考虑的因素
（1）动物毒性试验和体外试验资料 是进行安全性评价的主要依据，当出现阳性结果，结果的判 定设计受试物能否应用于食品时，需要考虑结果的重复性和剂量反应关系。
毒理学安全性评价时，需根据待评价物的种类和用途来选 择相应的程序。 《食品安全性毒理学评价程序》将毒性试验分为 4 个阶段。
分阶段进行的原则：将各种毒性试验按一定顺序进行，通
常先行安排试验周期短、费用低、预测价值高的试验。
1. 前期准备工作
收集受试物质的基本资料
了解受试物质的使用情况
（2）代谢试验的资料
原则上应尽量使用与人具有相同代谢途径和模式的动物种系
进行试验。
4. 进行食品安全性评价时需考虑的因素
（3）由动物试验结果推论至人时
鉴于动物、人的种属和个体差异，一般采用安全系数的方式 ，以确保对人的安全性。安全系数通常为100
（4）人体资料
应尽可能收集人群接触受试物后反应的资料。在确保安全的 条件下，可以考虑按照有关规定进行必要的人体试食试验。 （5）综合评价 在进行最后评价时，除毒理学试验结果外，还应尽可能收集
若3项试验为阳性，表明该受试物很有可能具有遗传毒性和致癌
作用，应考虑放弃应用于食品，不许进行其他项目的试验； 若2项为阳性，应结合短期喂养试验结果进行判定； 若1项为阳性，应从备选的遗传毒性试验中再选择2项试验； 若4项均为阴性，可进入第三阶段毒性试验。
3. 分阶段评价试验的结果判定
部颁布
6. 《食品毒理学实验室操作规范》
食品毒理学安全性评价有关的国际组织：
1. 食品法典委员会（CAC） 2. 国际化学品安全规划署（IPCS） 3. 国际潜在有毒化学物登记中心（IRPTC）
4. 国际肿瘤研究中心（IARC）
5. 经济合作与发展组织（OECD）
二、食品毒理学安全性评价的内容ຫໍສະໝຸດ 3. 分阶段评价试验的结果判定
（1）急性毒性试验
LD50剂量小于人的可能摄入量的10倍时，放弃将该受试 物用于食品，并不再进行其他毒理学试验；
LD50剂量大于人的可能摄入量的10倍时，可进行下一阶 段的毒理学试验。
3. 分阶段评价试验的结果判定
（2）遗传毒性试验
在遗传毒性实验中选择4项进行试验
（3）短期喂养试验
在只要求进行两阶段毒性实验时，若短期喂养试验未发现明显
毒性作用，可综合其他试验做出初步的评价；
若短期喂养试验发现有明显毒性作用，应考虑开展下一步的毒 性试验。
3. 分阶段评价试验的结果判定
（4）90天喂养试验、繁殖试验、传统致畸试验
根据其中最敏感指标得出的最大无作用剂量（NOEL）进
遗传毒性试验 第二阶段 致畸试验 30天喂养试验
可能造成的潜在危害，并提供靶器官 和蓄积毒性等资料，为亚慢性毒性试 验设计提供依据，并且初步评价受试 化学物是否存在致突变性和潜在的致 癌性
2. 食品毒理学安全性评价分阶段试验
项目名称
试验目的
了解较长期反复接触受试化学物后对
90天喂养试验 第三阶段 繁殖试验 代谢试验
有关流行病学资料，进行综合评价。
詹姆斯·罗斯曼
兰迪·谢克曼
托马斯·聚德霍夫
行评价：
NOEL ≤ 人的可能摄入量的100倍，表示毒性较强，应放弃应用 于食品； 100倍 ＜ NOEL ＜ 300倍，应进行慢性毒性试验； NOEL ≥ 300倍，不必进行慢性毒性试验，可进行安全性评价。
3. 分阶段评价试验的结果判定
（5）慢性毒性试验
NOEL ≤ 人的可能摄入量的50倍，表示毒性较强，应放弃应用
食品毒理学 Food Toxicology
食品科技学院 食品质量与安全系 王绍琛 FOOD TOXIOLOGY
2013-2014 1
第七章 食品毒理学安全性评价程序与规范
FOOD TOXIOLOGY
2
一、食品毒理学安全性评价概况
通过毒理学试验和对人群的观察，阐明食品中的某种
物质（食品固有物、添加物或污染物）的毒性及潜在的危
选用与人类实际接触的产品形式做好受试材料
2. 食品毒理学安全性评价分阶段试验
项目名称
试验目的
了解受试化学物的急性毒性强度、性
第一阶段 急性毒性试验 质和可能的靶器官，为急性毒性定级 进一步试验的剂量设计和毒性判定指 标的选择提供依据
2. 食品毒理学安全性评价分阶段试验
项目名称
试验目的
了解多次重复接触化学物对机体健康