微生物与生化制药1
微生物制药复习题(1)
微生物制药一、名词解释1、微生物药物：微生物在生命活动过程中产生的具有生理活性（或药理活性）的次级代谢产物及其衍生物。
2、全化学合成法（化学合成法）：当某些微生物药物的化学结构已经明确且结构简单时，采用全化学的方法进行合成，制取微生物药物。
世界上第一个全化学合成的微生物药物--氯霉素。
3、生物合成法（微生物发酵法）：特定的微生物在一定的条件下生长繁殖，并在代谢过程中产生微生物药物。
利用微生物药物的特定理化性质，提取和精制发酵液中的微生物药物。
4、半化学合成法（半合成法）：利用化学方法改进生物合成的微生物药物，获得性能更优良的微生物药物。
5、富集培养：在目的微生物含量较少时，根据微生物的生理特点，设计选择性培养基，创造有利的生长条件，使目的微生物在最适环境下快速生长繁殖，数量增加，由原来自然条件下的劣势种变为人工环境下的优势种。
6抗生素：微生物产生的次级代谢产物，具有抑制它种微生物的生命活动甚至杀死它种微生物的作用。
7原生质体融合：用脱壁酶处理将微生物的细胞壁除去，制成原生质体，然后在高渗溶液的条件下采用物理，化学或生物的助溶条件，促进原生质体的融合，从而获得异核体或重组子技术。
8半合成药物：对本身是天然药物的结构进行修改而生成的新药就是半合成药物。
9前体：微生物从外界吸收或在代谢途径中形成，可被进一步转变为最终产物的化合物。
10初级代谢：具有明确的生理功能，对维持生命活动不可缺少的物质代谢过程11次级代谢：微生物在一定的生长时期（稳定生长期），以初级代谢产物为前体，合成一些对微生物的生命活动没有明确功能的物质的过程。
12生源说：次级代谢产物分子中构建单位的各种原子的起源。
（构建单位=前体）13次级代谢产物的生物合成：各种构建单位在多种酶的作用下合成次级代谢产物的过程。
14致死温度：杀死微生物的极限温度。
15致死时间：在致死温度杀死全部微生物的所用时间。
16热死时间：在规定温度下杀死一定比例的微生物菌体所用时间。
第八章 微生物工程制药
微生物发酵的药物必须借助发酵工程来 完成，深层通气培养法的建立，为微生物 发酵制药提供了新的概念和模式。 细胞融合技术和基因工程为微生物制药 来源菌建立了新型的工程菌株，以生产天 然菌株所不能产生或产量很低的生理活性 物质。
二、微生物产生药物的分类 通常按其化学本质和化学特征进行分类。 (1)抗生素类 抗生素是在低微浓度下能抑制或影响活的机体 生命过程的次级代谢产物及其衍生物。 目前已发现的抗生素有抗细菌、抗肿瘤、抗真 菌、抗病毒、抗原虫、抗藻类、抗寄生虫、杀虫、 除草和抗细胞毒性等的抗生素。 据不完全统计，已知的抗生素总数不少于9000 种，其主要来源是微生物，特别是土壤微生物， 占全部已知抗生素的70%左右。有价值的抗生素， 几乎全是由微生物产生。
(6)代谢途径障碍突变型 由于微生物体内存在着许多不同的代谢 途径，有些途径有共同的前体，因此为积 累某一种代谢产物，可通过诱变选育一些 合理的营养缺陷型菌株截断不必要代谢途 径，使共同前体专一向目的产物的合成方 向进行。 如果目的产物并非代谢途径的末端产物， 还应阻断目的产物以下的多余代谢途径。 这样通过代谢途径障碍突变型的筛选即可 以获得高产目的产物的菌株。
（3）利用工程菌开发生理活性多肽和蛋白质 类药物，如干扰素、组织纤溶酶原激活剂、 白介素、促红细胞生长素、集落细胞刺激 因子等； （4）利用工程菌研制新型疫苗，如乙肝疫苗、 疟疾疫苗、伤寒及霍乱疫苗、出血热疫苗、 艾滋病疫苗、避孕疫苗等。
第二节 制药微生物与药物的生物合成
一、制药微生物的选择 符合要求的菌种一般可以从以下途径获 得：从菌种保存机构的已知菌种中分离； 从自然界中分离筛选；从生产过程中分离 筛选有益的菌种。 目的不同，筛选的方案也不同。
第八章 微生物制药
第一节 概述 第二节 制药微生物与药物的生物合成 第三节 药物生产工艺条件的确定 第四节 微生物制药应用
2第二章--生物制药工艺基础
第二节 微生物制药工艺技术基础
一、菌种的分离与筛选
1．含菌样品收集 2. 富集培养：“投其所好”，“取其所抗” 3. 菌种纯化：（1）平板划线法 （2）稀释平板法 4. 性能测定（菌种复筛）
（1）平板划线法
是将微生物样品在固体培养基表面多次作“由点到线”稀 释而达到分离的目的。固体培养基四区划法接种法步骤：
二、菌种的选育与保藏
1．自然选育
依据自发突变原理，通过不断分离、筛选，除去 衰变菌落，从中选择维持原有生产水平的菌株或高产 突变株，达到纯化、复壮、稳定生产目的。
单孢子菌悬液的制备→分离→单菌落培养→筛选
2．诱变育种
指有意识地将生物体暴露于物理的、化学的或生物的一种 或多种诱变因子，促使生物体发生突变，进而从突变体中 筛选具有优良性状的突变株的过程。
优点是生产规模大、蒸发温度低、速度快， 目的是除去挥发性溶剂，保持物料生物活性， 加速蒸发原理是使液体形成薄膜，增加气化表面
积。
世界上最大的具有80m2蒸发面 积的薄膜蒸发器。
实验室常用真空旋转蒸发仪。
薄膜蒸发器
2.干燥
使物质从固体或半固体状经除去存在的水分或它种 溶剂，从而获得干燥物品的过程。
第二章 生物制药工艺技术基础
Basis of biopharmaceutical technology
生化制药工艺技术基础 微生物制药工艺技术基础 生物技术制药工艺技术基础 生物制药中试放大工艺设计 生物药物的研究与新药申报
本章学习目标
掌握：生化活性物质的提取、分离和纯化； 微生物菌种选育和培养。
②pH；
③盐；
④表面活性剂。
四、生化活性物质浓缩与干燥
1.浓缩方法： 生化活性物质的热不稳定性 ①盐析，中性盐硫酸铵沉淀蛋白（酶）； ②有机溶剂沉淀，生物大分子溶液
制药人员卫生和微生物基础知识培训
培训能够加强制药企业的质量管理水平，提高企业的市场竞争力，从而保障消费者的用药安 全和权益。
防止交叉污染与疾病传播
制药人员卫生和微生物基础知识培训 能够提高制药人员的卫生意识和微生 物知识，有效防止交叉污染和疾病传 播。
培训能够加强制药人员 对药品质量的重视，提 高药品生产的合格率， 提升制药企业的竞争力 。
制药人员卫生和微
生物基础知识培训
05
的实施
培训内容与方法
制药人员卫生知识培训：包括制药环境卫生、个人卫生和操作卫生等方面的培训，确保制药 人员掌握必要的卫生知识和技能。
微生物基础知识培训：介绍微生物的种类、特性、生长繁殖及其与制药的关系等方面的知识， 使制药人员对微生物有基本的了解和认识。
微生物对制药过程的影响
微生物污染：微生物污染是制药过程中最常见的问题，会导致药品质量下降和安全风险增加。
微生物生长：微生物在制药过程中可能会大量生长，影响药品的稳定性和药效。
微生物代谢：微生物在制药过程中会产生代谢产物，可能对药品质量和安全性产生影响。
微生物对制药设备的污染：微生物可能会附着在制药设备上并生长繁殖，导致设备损坏和药品 质量下降。
微生物控制与检测
微生物控制方法：消毒、灭菌、隔离等措施，有效防止微生物的传播和感染。
微生物检测技术：通过对微生物的形态、生理生化特性等方面的检测，对微生物进行鉴定和分 类。
微生物检测标准：根据不同环境和应用领域制定相应的微生物检测标准，确保微生物的安全性 和卫生质量。
微生物控制与检测的重要性：在制药、医疗、食品等行业中，微生物控制与检测是保证产品质 量和安全的重要手段，也是保障人类健康的重要措施。
药学的一级学科和二级学科
药学的一级学科和二级学科药学专业培养具有化学生物学与基础医学背景，能够从事与药物合成、药物制剂、药物检验、药品生产与营销、新药研究与开发、质量控制，以及药学管理和教学工作的具有理学学士学位药学专门人才。
学生需掌握药物化学、药理学、生物化学、药剂学、天然药物化学、药物分析学等学科的基本理论和专业技能，学会药物制备、质量控制、药物与生物间相互作用、药效学与药物安全性评价等主要基本方法和技术。
一级学科药学包括药物化学、药剂学、生药学、药物分析学、微生物与生化药学、药理学六个二级学科。
（一）药物化学（100701）1、学科简介药物化学是一级学科药学下设的二级学科，本专业是培养能在科研与开发生产领域从事药物合成、药物设计和功能基因药物的研究，药品监督和管理的高级专业人才。
本专业的毕业生具有在高校、科研机构及企业从事教学、科研及新产品、新设备、新工艺的开发研究等专门技术工作的能力。
掌握现代化学合成药物和天然药物提取、合成新工艺和手性技术的研究方法，能独立地、创造性地开展新药研究与开发，具有分析问题、解决复杂疑难问题的能力。
2、培养目标本专业主要培养具有药学、管理学、经济学、法学等相关的知识和技能，能在药品部门及相关机构从事药物化学分析、药事与企业管理、策划以及教学、科研等方面的工作，探索药物化学事业科学发展规律的复合型高级人才。
3、研究方向01糖化学与化学生物学02药物分子设计与合成03计算机辅助药物设计04药物分析与药物传输05手性药物的不对称合成06天然活性物质与先导化合物07应用药物化学（注：各大院校研究方向有所不同。
）4、就业前景药物化学专业的毕业生就业前景还是不错的，尤其是男生就业比较乐观，在药学领域，单从技术上考虑，药物化学是最有前途的，薪资也比较高。
该专业的毕业生就业方向为各类药物研究单位，有机化学研究所、医药生产企业和药政机构等单位，也可从事高等学校的教学工作。
（二）药剂学（100702）1、学科简介药剂学是关于药品的一门科学，它涉及药品研发、制造及其配制和贮存，以及药品特征、纯度、成分和功效的检测；同时还是研究药物剂型的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理使用等内容的综合性应用技术科学。
生物制药学——第二章 生物制药工艺学基础
一、生物材料与生化活性物质
（一）生物制药的生物材料来源
生物资源：主要有动物、植物、微生物的组织、器 官、细胞与代谢产物。
开发新途径： 动植物细胞培养、微生物发酵、 基因工程、细胞工程、酶工程等。
一、生物材料与生化活性物质
红霉素 杀念珠菌素 Bialaphos FK506
（约8700种）
放线菌产生的多种多样的次生代谢产物
Hygromycin B
Kanamycin B
Rifamycin SV
Cephamycin C
Erythromycin streptomycin
Spinosyn A
Abamectin
Validamycin A
人源性生化药物 动物生化药物 植物生化药物 微生物源生化药物 海洋生物生化药物
生化制药的六个阶段：
1.原料的选择和预处理 2.原料的粉碎 3.提取：
从原料中经溶剂分离有效成分，制成粗品的工艺过程。 4.纯化：
粗制品经盐析、有机溶剂沉淀、吸附、层析、 透析、超 离心 、膜分离、结晶等步骤进行精制的工艺过程。 5.浓缩、干燥及保存 6.制剂：
生化成分：氨基酸、蛋白质、酶、激素、糖类、 脂类、维生素等。
新的有效生物药物逐年增加：天花粉蛋白、木瓜 蛋白酶、天麻多糖等。
5、微生物—细菌
常用细菌发酵法生产乳酸、醋酸、丙酮、丁醇。主 要发展领域有： （1）氨基酸：
利用微生物酶可转化对应的α酮酸或羟基酸产生 氨基酸。 （2）有机酸：柠檬酸、苹果酸、乳酸
生物材料来源
1、动物脏器 2、血液、分泌物和其他代谢产物 3、海洋生物 4、植物 5、微生物
微生物学在制药工程专业中的应用
微生物学在制药工程专业中的应用自古以来，人类在日常生活和生产实践中，已经觉察到微生物的生命活动及其所发生的作用。
中国的《神衣本草经》中，有白僵蚕治病的记载。
《左传》中，有用麦曲治腹泻病的记载。
《医宗金鉴》中，有关于种痘方法的记载。
1796年，英国人琴纳发明了牛痘苗，为免疫学的发展奠定了基石。
什么是微生物？微生物是肉眼看不见或看不见的所有微生物的总称。
它们都是低水平生物，体积小（一般<0.1mm），结构简单。
微生物学是生物学的一个分支。
它在分子、细胞或种群水平上研究各种微生物的形态结构、生长繁殖、生理代谢、遗传变异、生态分布和分类进化等生命活动的基本规律，并将其应用于工业发酵领域，医疗卫生和生物工程。
其根本任务是探索、利用和保护有益微生物，控制、消除或转化有害微生物，为人类社会进步服务。
本文主要研究微生物学在制药工程中的应用。
一、微生物学在制药专业的重要性在药理学中，抗生素的作用机制需要与真菌和细菌细胞结构的分析联系起来。
抗菌药物主要有四种作用机制：第一，抗菌药物抑制细胞壁的形成；第二，当细胞膜起作用时，抗生素可以抑制它；第三，细菌细胞蛋白在形成过程中会受到抗生素的影响；第四，细菌在形成过程中会受到抗生素的抑制。
在药物制剂中，微生物一旦将药物污染后，将会分解药物中的有效成分，改变药物的性质，进一步促使药物失去效果，除此之外，存在于药物中的代谢微生物也会给人们身体带来损伤。
为了尽量避免污染微生物，需要在清洁、干净的室内生产药物制剂。
决定清洁室内空气清洁度的是药物的品级、试剂类型、生产环节等步骤所产生的质量技术要求。
gpm在此方面也做出了详细的要求。
在生物制药发酵过程中，最关键的因素是微生物。
微生物也是生物制药的重要物质来源。
微生物发酵技术是获得生物制药原料的主要途径。
因此，微生物菌种的培养和保存、微生物的培养以及微生物发酵的全过程控制已成为生物制药技术的保障。
大多数微生物产品是由微生物或其加工代谢产物制成的。
2010微生物与生化制药2
回复突变(reverse mutation或back mutation)：
突变体失去的野生型性状，可以通过第二次突变
得到恢复，称为回复突变。
Ames试验
由于生物体内、体外可能存在的差异，可在体 外加入哺乳动物（如大鼠）微粒体酶系统，使待测 物活化，使Ames试验的准确率达80-90%。
反应停（沙利度胺）：五十年恩怨 “孕妇的理想选择”？ 1957年10月1日联邦德国一家制药公司将 反应停正式推向了市场。 治疗癫痫→抗过敏→妊娠呕吐（镇静安 眠）
抗药性突变型（resistant mutant）
基因突变使菌株对某种或某几种药物，特别是抗生素，产生抗性。
特点：
正选择标记 在加有相应抗生素的平板上， 只有抗性突变能生长。
表示方法：所抗药物的前三个小写斜体英文字母加上
“r”表示：strr 和 strs 分别表示对链霉素的
抗性和敏感性
选育抗抗生素突变株
补充培养基：只能满足相应的营养缺陷型生长需要的
组合培养基，称为补充培养基（supplemental
medium, SM）。是在基本培养基中加入该菌株不能
合成的营养因子而组成的。
谷氨酸
N-乙酰谷氨酸
N-乙酰-γ -谷氨酰磷酸 N-乙酰谷氨酸半缩醛 反馈抑制
N-乙酰鸟氨酸
鸟氨酸 瓜氨酸 精氨酸
谷氨酸棒状杆菌 （瓜氨酸缺陷型）
半合成抗生素的发展
扩展抗菌谱
增强抗菌活性
克服耐药性
改善药动学性能
降低毒副作用
适应制剂需求的修饰 抗菌谱（Antibacterial Spectrum）一种或一类抗生
素（或抗菌药物）所能抑制（或杀灭）微生物的类、
属、种范围。
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pH的影响与控制： 最适pH 6.2-6.8，青霉素结构在碱性条件下不稳定。 控制手段： pH高于最适pH时，可补加糖和生理酸性物质
(NH4)2SO4 NaNO3 2NH3+H2SO4 NH3+H2O+NaOH
pH低于最适pH时，可以补加氨水，尿素等，也可提 高通气促进有机酸氧化 可利用自动加入酸或碱的方法维持pH
1953年，《自然》杂 志发表了沃森和克立克的 文章“核酸的分子结 构 — DNA的一个结构模 型”。标志着DNA双螺旋 结构的建立，从此遗传学
J D Watson F H C Crick
和生物学的历史从细胞阶 段进入了分子阶段。
Kary B Mullis
1985年穆利斯发明了高 效复制DNA片段的聚和 酶链式反应（PCR）技 术，利用该技术可从极其 微量的样品中大量生产 DNA分子，使基因工程 获得了革命性发展。
Maddox J. (Nature main editor )
Is molecular biology yet a science ?
Nature 1992 (335): 201
现在有那么一群叫做分子生物学家的人， 他们的文章无 视整体的植物与动物， 也很少言及生理学。对于这些人 来说， 实验资料大部分来自所谓凝胶----
疫苗 类毒素
抗毒素
抗血清 抗体制剂
2. 来源于微生物初级代谢产物 （primary metabolites）的药物
• 氨基酸 • 核苷酸 • 辅酶 • 维生素 • 有机酸 • 乙醇
习惯上称为化学药物或生化药物
3. 来源于微生物次级代谢产物 （secondary metabolites）的药物
我国新药审批的分类 • 化药 • 中药 • 生物制品
生物制品（biological products）：以微生物、细胞、 动物或人源组织和体液等为原料，应用传统技术或现代 生物技术制造，用于人类疾病预防、治疗和诊断。
生化药物不包括： • 疫苗
• 抗生素
• 小分子植物成分
反应停（沙利度胺）：五十年恩怨 “孕妇的理想选择”？ 1957年10月1日联邦德国一家制药公司将
COOH
O COOH
OH
H
OH
前列腺素的作用： 平滑肌效应；血小板凝集；介导炎症；免疫应答 产科应用，血管舒张，抑制胃酸分泌
2. 植物来源的药用物质
早期大多数的药用物质均来自植物，在美国出售的 所有处方药中25%的药物含有最初从植物中分离出 来的活性成分。
O
CH2OH O
OH
O
C
CH3
葡萄糖
COOH
关附甲素
O CH3 C O
HO O CH3 C O N
用于治疗心率失常
药学
(下设6个二级学科)
执业药师
(考试科目)
药物分析学
药剂学
药剂学 药物化学 药物分析学 药理学 药事管理与法规 药学综合
药理学
药物化学
天然药物化学 (合成)药物化学
生药学
微生物与生化制药学
微生物药物与生化药物的内涵
微生物药物：微生物在其生命活动过程中产生的、在低 微浓度下具有生理活性的次级代谢产物及其衍生物。 生化药物：运用生物化学方法，将生物体中起重要生理 生化作用的物质，经提取、分离、纯化等手段制造出的 药物，或者将上述药物加以结构改造或人工合成创造出 的药物，通称为生化药物（biochemical drugs）。
P22
phox
gP 91
PI(3)P
cytosol RAc2 GTP
PI(3,4)P2
NADP H
H
+
pxxp
+
NADP
P67 P40
phox
phox
TP R TP R TP R TP R
pxxp
P 47
PX
PxxP
phox
PX
PxxP
SH3
SH3 SH3
SH3
P P P P P P P
SH3
pxxp
药代动力学 不良反应 批准文号
药物的开发与审批过程
选定研究对象 收集原料
筛选活性
确定活性成分
多种研究方法及体系
MTT法原理
噻唑蓝（MTT）
细胞（线粒体琥珀酸脱氢酶）
DMSO
Formazan（甲囋）
溶液（OD490）
阳性对照、阴性对照、样品梯度
试验组OD值 细胞存活率= ×100% 对照组OD值
生物技术制药：
采用现代生物技术,借助某些微生物、植物、
动物生产医药品，叫作生物技术制药。
生物技术：基因工程、细胞工程、酶工程、发
酵工程、生化工程、蛋白质工程、抗体工程。
基因工程技术对生物药物生产的重要性
克服了原料获取的难题 克服了产品安全性的问题 为从不适/危险来源材料直接提取提供了可选择方法 便于生产比天然蛋白产品更具临床优势的蛋白药物
•MEK Homo sapiens MAP kinase kinase •Mitogen-activated protein kinases （MAPK） include three subgroups, extracellular-signalregulated kinase （ERK）, c-Jun aminoterminal kinase （JNK） and p38 MAPK.
将一切生物学问题还原到DNA 水平的同时 人类必将用整体的， 综合的观点去思考生物学
第二章 微生物制药
概 述 抗生素
目前已定种的微生物只有大约10万种，远较动植物少， 但一般认为目前人类所发现的微生物还不到自然界中微 生物总数的1%
微生物药物的分类
1. 基于微生物整体或部分实体的药物
• • • • •
微生物发酵的一般工艺（示意图）
碳源： 乳糖和葡萄糖 连续流加葡萄糖代替乳糖 氮源： 玉米浆，富含多种氨基酸及青霉素合成前体苯乙酸 玉米浆质量难控制，可用花生饼粉代替
前体： 苯乙酸，苯乙酰胺，苯乙胺，苯乙酰甘氨酸 前体对菌体生长和生物合成具有一定毒性 菌体还能氧化某些前体物质 间歇或连续添加低浓度前体
微生物与生化制药
陈光 chenguang@
药品说明书
药品名称：
通用名：对乙酰氨基酚；乙酰水杨酸 商品名：扑热息痛；阿司匹林 化学名 ห้องสมุดไป่ตู้ 英文名 汉语拼音
成分 性状 作用类别 药理作用 适应症
用法，用量 注意事项
药物相互作用
温度的影响和控制
青霉菌生长适宜温度30度，分泌青霉素适宜温度20度， 采用分段控温。 如从26度逐渐降至22度。
27度 56 h 18度 184 h 27度
产量比25度常温培养提高16%
补料控制
补加氮源可延长发酵周期，提高产量 补加非离子表面活性剂也可提高产量 加入少量可溶高分子化合物可大幅度提高产量
H RCONH
H S
青霉素F, G, K, X
N O COOR
添加苯乙酸
1941年美国和英国合作对青霉素进行生产研究 表面培养：1升扁瓶或锥形瓶，内装200 mL麦
麸培养基 ─── 40 u/ml
1943年沉浸培养： 5 m3 ─── 200 u/ml 当今：100 m3─200 m3 ─── 5-7万 u/ml
O
S NH2
O
COOH O O CH3
阿司匹林（Aspirin）
抗生素的发现
Alexander Fleming
Ernst Boris Chain
Howard Walter Florey
生物来源的传统药物
1. 动物来源的药物
产品 胰岛素 尿激酶 皮质类固醇 适应症 糖尿病 溶栓药 抗炎，免疫抑制 来源 牛胰岛组织 人尿液 肾上腺皮质
微生物药物研究的新热点
手性药物合成、拆分 生物转化（组合生物转化） 组合生物合成
杂合抗生素
海洋微生物代谢产物 动、植物内生菌 生物技术的应用
抗生素（antibiotics）定义的演变
早期：微生物产生的能抑制或破坏他种微生物的物质。 扩展：低浓度下，能选择性地抑制或杀死他种微生物或 肿瘤细胞的微生物次级代谢产物。 修正：低浓度下，能选择性地抑制或杀死他种微生物或 肿瘤细胞地微生物次级代谢产物和采用化学或生 物学方法制得的衍生物与结构修饰物。
大型空气压缩机
青霉素发酵工艺
产生菌：产黄青霉（Penicillium chrysogenum） 发酵单位：最高60000 U/ml 生产孢子：甘油，葡萄糖和蛋白胨培养基斜面；转种到大米固体 培养基上，25℃培养7天，孢子成熟后真空干燥，低温保存。 一级发酵：在小罐进行，使孢子萌芽成菌丝 二级发酵：大量繁殖青霉菌菌丝体 三级发酵：生产青霉素
主要的技术进展：通气搅拌解决了液体深层培养时的供氧问题。 抗杂菌污染的纯种培养技术：无菌空气、培养基灭菌、无污染接 种、大型发酵罐的密封与抗污染设计制造。 抗生素工业的发展建立了一套完整的好氧发酵技术，大型搅拌 发酵罐培养方法推动了整个发酵工业的深入发展为现代发酵工 程奠定了基础
180M3发酵罐车间
弊端： 安全性 生产成本 成分单一
美国生物技术药物销售量增长情况（亿元）
160
160 140 120 100 80 60 40 20 0 1990 1994 1995 2004
20 51 77
世界范围生物技术药物发展概况
1995：不足4％ 2000：9％
2003，15％：600亿美元
RPTK-Ras Pathway
抑制率（%）= 1-试验组OD值/对照组OD值×100%
确定活性成分
原料保障研究