(完整版)羰基的亲核加成及相关反应
羰基的亲核加成及相关反应
H2O H+
H O H C C CO O H
a-羟基酸
95%H2SO 4
CO O H CC
Strecker反响
a, b-不饱和酸
O C
N a C N N H 4 C l
N H 2 H 2 O /H +
C C N o r O H
N H 2 C C O O H
a-氨基腈
a-氨基酸
Strecker反响机理
通过复原制备胺类化合物
RNH2 H2/ Ni
CO
H2N OH
H2N NH2
C NR
H2/ Ni C N OH
或LiAH4
H2/ Ni C N NH2
CH NH R
2o 胺
CH NH2
1o 胺
复原时被取代
通过加成制备胺类化合物
N R C
类似羰基
R L i
H 2 O
o r R M g X
通过烯胺复原制备胺类化合物
+ H2O
用共沸或用 枯燥剂除去
CHO +
K2CO3 N H
醛较活泼,可用碱催化
N
+ H2O
与仲胺缩合成烯胺的机理〔酸催化〕
OH
C CH2R
OH
C
HNR2
CH2R
OH C NHR2 CH2R
OH
－H
－H
C NR2
CH2R
OH2 C NR2 CH2R
－H2O
NR2
－H
C
CHR
H
NR2
C CH2R
亚胺、肟、腙和烯胺类化合物在合成上的应用
O C
O H H C N /N a O H （ 微 量 ）
高等有机10-羰基的加成反应
为什么？ 为什么？
因为给电子基团有助于 OR-负离子离去
羧酸苯酯比烷基酯的水解快得多 为什么？ 为什么？
因为给电子基团有助于 OR-负离子离去
酯在一些亲核性强的试剂作用下也能发 生置换反应，这些试剂包括氨、羧酸基、 生置换反应，这些试剂包括氨、羧酸基、 烷氧基等，催化剂量的水溶液， 烷氧基等，催化剂量的水溶液，碱性咪 唑把羧酸苯酯在水溶液中水解： 唑把羧酸苯酯在水溶液中水解：
OH R C OH O
R' H
R C O O H + R 'O H + H
RO - 比ROH 不易离去
当R’为： 为 碱催化： 碱催化： O
*C
R1 R3 R2
时，由于发生酰氧键断裂， 由于发生酰氧键断裂， 所以，得到构型保留产物。 所以，得到构型保留产物。
O 慢 R C OR' OH RC OR' OH 羧酸根离子的生成，使碱催化下 羧酸根离子的生成， 的酯水解反应不可逆 不可逆； 的酯水解反应不可逆；但酸催化 的酯水解反应可逆 可逆。 的酯水解反应可逆。
NO2
， 二 O2N （2，4-二硝基苯肼）
O2N （2，4-二硝基苯腙） ， 二
H2N-NH-C-NH2（氨基脲） O
>C=N-NH-C-NH2（缩氨脲） O
C O + H H2N-Y + H
+
+
C OH （活化羰基）
+
+
H3N-Y （丧 失亲核性）
H+
R C=N-Y + H2O (R')H
R C=O + H2N-Y (R')H
O
酸催化： 酸催化：
羰基化合物的亲核加成反应
57
3）对甲苯磺酰腙
58
4）Beckmann重排 （酮肟在酸作用下重排成酰胺）
59
5）与二级胺（仲胺）反应，可得到烯胺： 烯胺在有机合成上是重要的试剂（中间体）
60
6）、Mannich反应
61
62
8.3 ，－不饱和羰基化合物的亲核加成反应
31
2、Wittig－Horner反应
32
33
34
35
O + Ph3P=CHOCH3
金刚
利用此结构可制醛
CHOCH3 H2O H+
醚水解
CHO
Ph3P
DMSO CHCH2CH2CH2COPh
88% Ph
36
3、醇醛缩合反应
在催化剂的作用下，含有-氢原子的醛或酮相互作用， 生成羟基醛或羟基酮。 这类反应被碱或酸所催化。
3） 如果在反应中加入冠醚，用以捕获Li+, 则反应不能进 行，表明Li+的存在对反应至关重要。
69
各种还原剂对不同底物的还原能力
Hydride donors
LiAlH4
Iminium ion
amine
DIBAL -（ i-
Bu2AlH ）
NaAlH(O- --
t-Bu)3
AlH3
--
Acid halide alcohol alcohol
5、半缩醛或半缩酮的形成反应－－加成机理
C O + H+
C OH
C OH
ROH
slow
C OH HOR
C OH
H+
(完整版)羰基的亲核加成及相关反应
羰基的亲核加成及相关反应羰基化合物包括醛、酮、羧酸及衍生物和5.1 羰基的结构CO2。
CO亲电中心羰基碳的活性较大，易被亲核试剂进攻而发生亲核加成反应和亲核取代反应。
5.2 亲核加成反应的历程及影响因素 5.2.1 HCN 的加成 反应为碱催化。
v k [ CO ][ CN ]快OH - + HCN CN -+ H 2O- 慢OH 2OOHCN -+ C O C 快 C + OH -CN CN 反应的平衡位置受电子效应和空间效应的影响。
酮正向反应的趋势较小（空阻大）二、亲核加成反应的一般特点 1．反应可以被酸或碱催化 酸催化可提高羰基的亲电活性。
碱催化提高亲核试剂的亲核性。
活性：Nu -> Nu H2．多数醛酮的亲核加成为可逆反应，用于分离与提纯。
5.2.2 影响羰基亲核加成反应活性的因素 一、羰基化合物的结构1．电子效应 羰基碳的正电性越大，亲核加成速度越大，反应活性越大。
羰基碳所连的吸电基（ 加成反应的活性增加，而供电基（ +I ， +C ）则使其活性降低。
活泼顺序：H +C OH C + OHNu H + OHNu -+ H 2O-I ，-C ）使其亲核50%（1） - 共轭效应（增加其稳定性） ；（ 2）+C 效应（降低羰基碳的正电性） ；（3）加成产物失去共轭 能，反应活化能高； （ 4）产物的张力大幅增加。
2．立体效应、试剂的亲核性 对同一羰基化合物，试剂的亲核性越大，平衡常数越大，亲核加成越容易。
1．带负电荷的亲核试剂比起共轭酸（中性分子）的亲核性强。
OH ->H 2O, RO ->ROH 。
2．极性大的分子比极性小的分子亲核性强。
HCN>H 2O （极性与电负性 ）。
3．同周期元素的负离子的亲核性与碱性大小一致； R 3C ->R 2N ->RO ->F - 4．同一主族元素的负离子的亲核性与可极化度大小一致。
I ->Br ->Cl ->F -5.2.3 亲核加成反应的立体化学 一、非手性的羰基化合物的加成前（潜）手性分子 结果得外消旋化产物-I >+C(+C) (+C, 空阻) ( +C > -I) (+C) 活性极低OH> CH 3 C HO >CH 3 C CH 3 >OOO >CH 3CH 2 C CH 2CH 3> Ph C PhR Nu C R' O -R Nu RC Nu R' OH50% dlR R'OCNuH +R R'OHCNu张力增加OH +、手性羰基化合物的亲核加成方向遵守Cram 规则，得立体选择性的非对称异构体产物。
第7章 羰基化合物的反应
主要内容
1 醛、酮中羰基的亲核加成反应 (1) 简单的加成反应 (2) 加成—消除反应 2 羧酸及其衍生物的亲核取代反应 (1) 酯的碱性水解 (2) 酯的酸性水解和酯化反应 (3) 酯交换反应 (4) 酯缩合及其有关反应 3 α,β—不饱和羰基化合物的亲核加成反应 (1) 格氏试剂的加成反应 (2) 迈克尔反应 4 亲核加成和亲核取代反应在有机合成中的应用
RCH O O S O O RCH O
H2O
2 SO3
H2O OH RCH SO3
SO3
2．羰基上取代基对平衡位置的影响 在前面，根据水合平衡常数已看到了取代基的极性因素 对平衡位置的影响。当R，R’基团的电负性增加时，平衡常 数增大。羰基化合物与氢氮酸或亚硫酸氢钠的加成反应中除 了表现极性因素外，还有明显的立体因素。
此类反应既受一般酸催化，又可受一般碱催化。 酸催化的历程：
C O HA 快 C O H A
Hδ H O C O C OH2 δ H A
C O H
A HOH
慢
OH
A
一般酸催化过渡态
酸对于羰基简单加成的催化作用是增加羰基的极化
碱催化的历程：
H2O B
慢 δ B H O C
快
H
B
HOH
O C OH BH
CN慢 O C CN
O C CN HA
C O
快
OH C CN
A-
亚硫酸根负离子和腈负离子一样，可与醛和没有空阻的酮 发生简单加成反应生成亚硫酸氢钠加成物。亚硫酸氢盐与羰基 加成的有效亲核体，看来肯定是SO32-而不是HSO3-，虽然后 者的相对浓度比前者大，但SO32-却是一个更有效的亲核体；
羰基的亲核加成及相关反应
亲核试剂从空阻小的一边进攻羰基
❖ 换用仲丁基硼氢化锂，内侧进攻产物99.6%， 外侧产物0.4%
醛酮的简单亲核加成
强酸强碱
❖ 仅限醛、脂肪甲基酮及＜8个碳原子的环酮
可极化性及亲核性：
O CH2-CH=CH2
66%
曼尼希（Mannich）反应
具有α-氢的醛酮或其它含活泼氢的化合物与 甲醛及胺（或氨）反应生成含胺甲基的化合 物
COCH3 + CH2O + NH3
COCH2 CH2NH2
酸组分
醛组分 碱组分
曼尼希碱
❖ 活泼氢被胺甲基化后，加热失去氨，生成
αβ-不饱和羰基化合物（PhCOCH=CH2）
醛、酮等）在强碱下可形成α-碳负离子（强亲核
试剂），然后与羰基进行亲核加成反应生成β-羟
基醛（酮）（也称醇醛）
❖ β-羟基醛（酮）脱水生成α，β-不饱和醛酮
羟醛缩合反应
❖ pKa酸式离解常数：
丙烯≈38、乙炔≈25、丙酮≈20
❖ CH3→CH=CH2σ-π超共轭效应及+I效应利于亲电加 成
❖ CH3→CH=O σ-π超共轭效应及+I效应不利于亲核 加成
(C6H5)3P + CH3CH2Br C6H6
(C6H5)3P+CH2CH3Br季 鏻盐
(C6H5)3P+ CH2CH3Br- + C6H5Li
(C6H5)3P=CHCH3 + C6H6+ LiBr Wittig试剂
烃代亚甲基三苯基膦
❖ 季鏻盐酸性较弱，要强碱(C6H6Li)才能夺取其中的 质子
有机化学羰基的反应
碱性条件下
O
酸性条件下
O
Nu
OE
E Nu
慢
Nu
快
Nu
OH
OH
快
OH
OH
Nu H
OH
-H
慢
Nu H 快
Nu
二、羰基的亲核加成
1. Summary (2) Stereochemistry
非手性条件下，得外消旋体
二、羰基的亲核加成
1. Summary
(2) Stereochemistry
手性条件下，有立体选择性，Cram法则： 羰基上的R基团与大的基团 (L) 呈重叠式构象，羰 基氧则处于中等基团 (M) 与较小基团 (S) 中间，亲 核试剂从小的基团这一方进攻为主要进攻方向。
相当于羰基氧被氮所取代，形成亚胺(imine)。 可逆，经酸水解可得回醛酮。
CO
+ H2N Y
Y CN
+ H2O
an aldehyde or
a ketone
a primary amine or
other derivative of ammonia
an imine
C NY + H2O H
C O + H3NY
Both 1,2-addition and 1,4-addition can happen, they are also called as direct addition and conjugated addition
二、羰基的亲核加成
影响 1,2-和1,4-加成的因素
(1) 亲核试剂的碱性
Nucleophiles that are strong bases, such as RLi and LiAlH4, tend to form direct addition products，for the reaction is irrersible.
(完整版)羰基的亲核加成及相关反应
羰基的亲核加成及相关反应羰基化合物包括醛、酮、羧酸及衍生物和CO 2。
5.1 羰基的结构CO δ+δ-亲电中心羰基碳的活性较大，易被亲核试剂进攻而发生亲核加成反应和亲核取代反应。
5.2 亲核加成反应的历程及影响因素 5.2.1 HCN 的加成 反应为碱催化。
]CN ][CO [k v ->=OH -+HCNCN -+ H 2O快-COδ+δ-CO -CNCOHCN+OH - 反应的平衡位置受电子效应和空间效应的影响。
酮正向反应的趋势较小（空阻大）。
二、亲核加成反应的一般特点 1．反应可以被酸或碱催化酸催化可提高羰基的亲电活性。
CO +H ++OH碱催化提高亲核试剂的亲核性。
NuH +OH --+H 2ONu H ->2．多数醛酮的亲核加成为可逆反应，用于分离与提纯。
5.2.2 影响羰基亲核加成反应活性的因素 一、羰基化合物的结构 1．电子效应羰基碳的正电性越大，亲核加成速度越大，反应活性越大。
羰基碳所连的吸电基（-I ，-C ）使其亲核加成反应的活性增加，而供电基（+I ，+C ）则使其活性降低。
活泼顺序：ClCHO > HCHO > RCHO > CH 3COR > RCOOR' > RCONR'2 > RCOO --I > +C(+C)(+C,空阻)( +C > -I)(+C)CO RR'活性极低（1）π-π共轭效应（增加其稳定性）；（2）+C 效应（降低羰基碳的正电性）；（3）加成产物失去共轭能，反应活化能高；（4）产物的张力大幅增加。
2．立体效应CO -sp 2活性：O CHH OC CH 3H OC CH 3CH 3O OC CH 3CH 2CH 2CH 3OC Ph Ph>>>>>二、试剂的亲核性对同一羰基化合物，试剂的亲核性越大，平衡常数越大，亲核加成越容易。
1．带负电荷的亲核试剂比起共轭酸（中性分子）的亲核性强。
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羰基的亲核加成及相关反应羰基化合物包括醛、酮、羧酸及衍生物和CO 2。
5.1 羰基的结构CO δ+δ-亲电中心羰基碳的活性较大，易被亲核试剂进攻而发生亲核加成反应和亲核取代反应。
5.2 亲核加成反应的历程及影响因素 5.2.1 HCN 的加成 反应为碱催化。
]CN ][CO [k v ->=OH -+HCNCN -+ H 2O快-COδ+δ-CO -CNCOHCN+OH - 反应的平衡位置受电子效应和空间效应的影响。
酮正向反应的趋势较小（空阻大）。
二、亲核加成反应的一般特点 1．反应可以被酸或碱催化酸催化可提高羰基的亲电活性。
CO +H ++OH碱催化提高亲核试剂的亲核性。
NuH +OH --+H 2ONu H ->2．多数醛酮的亲核加成为可逆反应，用于分离与提纯。
5.2.2 影响羰基亲核加成反应活性的因素 一、羰基化合物的结构 1．电子效应羰基碳的正电性越大，亲核加成速度越大，反应活性越大。
羰基碳所连的吸电基（-I ，-C ）使其亲核加成反应的活性增加，而供电基（+I ，+C ）则使其活性降低。
活泼顺序：ClCHO > HCHO > RCHO > CH 3COR > RCOOR' > RCONR'2 > RCOO --I > +C(+C)(+C,空阻)( +C > -I)(+C)CO RR'活性极低（1）π-π共轭效应（增加其稳定性）；（2）+C 效应（降低羰基碳的正电性）；（3）加成产物失去共轭能，反应活化能高；（4）产物的张力大幅增加。
2．立体效应CO -sp 2活性：O CHH OC CH 3H OC CH 3CH 3O OC CH 3CH 2CH 2CH 3OC Ph Ph>>>>>二、试剂的亲核性对同一羰基化合物，试剂的亲核性越大，平衡常数越大，亲核加成越容易。
1．带负电荷的亲核试剂比起共轭酸（中性分子）的亲核性强。
OH ->H 2O, RO ->ROH 。
2．极性大的分子比极性小的分子亲核性强。
HCN>H 2O(极性与电负性)。
3．同周期元素的负离子的亲核性与碱性大小一致； R 3C ->R 2N ->RO ->F -4．同一主族元素的负离子的亲核性与可极化度大小一致。
I ->Br ->Cl ->F -5.2.3亲核加成反应的立体化学 一、非手性的羰基化合物的加成CNu O -H+C NuOH50%CO -Nu+COH Nu 50%dl前（潜）手性分子 结果得外消旋化产物二、手性羰基化合物的亲核加成方向遵守Cram 规则，得立体选择性的非对称异构体产物。
C S L C MRO+R'ZC SL M C R'R OZC S L MC R'ROZ非对映异构体还原含 -手性碳的醛酮时，手性碳上两个体积较小的基团（S 与M ）分处于羰基两侧，体积最大的基团L 则与羰基呈反位交叉构象，还原剂从体积的较小S 与M 之间进攻羰基占优势，这就是Cram 规则。
(次)R'ZS RR'①重叠式交叉式(主要产物)HBr C CH 3PhONaBH H OH HBrPhCH 3+HO H HBrPhCH 3(2R)(1S,2R)(1R,2R)苏式(主)赤式(次)MeMe Ph+(优)BH -(1R,2R)(1S,2R)(2R)H+樟脑（刚性桥环不能翻转） 外型冰法 内型冰法转位阻大98.6% 0.4% 86% 14%NaBH 4LiBH(CHCH 2CH 3)3CH 3（位阻增大） 5.3醛酮的亲核加成 5.3.1醛酮的简单加成 一、与NaHSO 3的加成CO+NaHSO 3COH SO 3Na(白色晶体）亲核中心为硫原子HSO 3-体积大，空间效应明显，只有醛、脂肪族甲基酮和碳原子少于8的环酮才能反应。
C OH SO 3-+CN-C OH CN+SO 32-好的离去基，避免用HCN二、与水加成CO +H 2OC OH OH水的亲核性较小，反应后空阻增大，故不利于水化。
若带吸电基时，有利于水化反应。
三、与醇的加成O +ROHH -或OH -COH OR半缩醛（酮）不稳定C OR ORC OH OR+H+COH 2CORC ORH只被酸催化 缩醛酮 醛与一元醇易形成缩醛，而酮则不易，常用 -二醇形成环状缩酮。
R2C=O +HOCH 2CH 2OHCOORR +H 2O缩醛（酮）对碱、氧化剂、还原剂、碱金属等稳定，可用来保护醛基和酮基。
四、与金属有机化合物的反应 1、与炔钠加成RC CHRC CNa①R'CR''O H 3OTHFC OH R'C R''CR 炔丙式醇2.与Grignard 试剂C O RH(R')+R''MgX①②干醚H 3OCROH H(R')R''O+R''MgXR''CH 2CH 2OH①②干醚3+RCOR'O+R''MgXRCR''O ①R''MgX C OH R''R R''H 3+O反应可能停留到酮阶段(C 2H 5O)2C=O +3C 2H 5MgBrH O +(C 2H 5)3COH 82-88%CH(OC 2H 5)2CH 3H +OCHOCH 374%HC(OC 2H 5)3+MgClCH 3原甲酸酯 副反应：（1）还原反应，格利亚试剂作为还原剂，经过环状过渡态影响（当二试剂的空阻都很大时）C O CMg XMg XC OH CC C OH MgXH 3+OC OHH+C C转移β－H（2）烯醇化，不存在β-H ，且位阻大时。
CC HC C OMgX +RH烷基锂活性高，高位阻的酮仍然发生加成反应。
t BuC Bu Ot +t BuLi①THF H 3O (t Bu)3COH81%而格氏试剂却不能反应 3．Reformatsky 反应+RCHCO 2Et X Zn XZnCHCO 2EtRR'CR''OH +OCCHCO 2Et R'R''OH R-H 2OC R'R''CCO 2EtR用此反应来合成β-羟基酸酯和α,β-不饱和酸酯，同时可使醛酮的碳键增加。
PhCHO +RCHCOOEtBrZn 2PhCHCHCO 2EtOHR2△PhCH=CCO 2EtRH /NiPhCH 2CHCH 2OHRCr O 吡啶PhCH 2CHCHOR5.3.2醛酮与含氮亲核试剂的加成—消除反应 一、与胺衍生物的反应C2ZCR OH NHZ-H O 加成消除C=NZ存在p-π共轭而稳定Z=R, Ar, OH, PhNH, NH 2CONH仲胺与醛酮加成后不能形成亚胺，如果α－碳上有氢则可脱水得烯胺。
R''2NH +RCH 2COR 'TiCl C R'2δδ++H 2O烯胺的β碳原子具有较强的亲核性能与卤代烃,卤代酮，卤代酸酯等作用，在烯胺β碳上引入烃基或与酰卤作用在β碳上引入酰基，产物经水解及到相应的醛酮。
O+N H②CH 2=CHCH 2BrH 2OOCH 2CH=CH 2增加醛酮α－碳活性 二、Mannich 反应具有α－H 的醛酮或其他含活泼氢的化合物与甲醛及胺或氨作用，生成胺甲基化产物的反应称胺甲基化反应或Mannich 反应。
HCHO +NH 3+CH 3H +或OH -H 2NCH 2CH 2COR含活泼氢的化合物有；RCH 2COR,RCH2COOR,RCH 2COOH,RCH 2CN 和RCH 2NO 2等。
氨和1º胺可进一步发生Mannich 反应CH 3COCH 3+HCHO +CH 3NH 2+CH 3CCH 2CH 2NHCH 3OHCHO, CH COCH CH 3CCH 2CH 2NCH 2CH 2CCH 3OOCH 3区域选择性OCH 32H 2O.△CH 3CH2NMe 2O+OCH 2NMe 2CH 370%30%氨甲基化产物对热不稳定，易分解为α,β－不饱和羰基化合物PhCCH 3O+HCHO +Me 2NH+PhCOCH 2CH 2NMe PhCOCH=CH 2Me2CHCH2CHO+HCHO+Me2NH ①H+CH2=C CHOCH（CH3)2OCH2O+HCHO+PhNH2①CF3COOH 托品酮的合成，1963年从环庚酮出发经十几步来合成。
HH OO +H2NCH3+OCOOHCOOHON CH3活泼氢托品酮（一步合成）3—氧代－1，4－戊二醇5.4.3 Wittig反应C R3R4O+Ph3P=CR2R1C CR3R4R2R1+Ph3P O二烃代亚甲基三苯基膦Wittig试剂1. Wittig试剂Ph3P+CHCH2XR1R2Ph3P CHR1R2X-强碱LiBu-n或PhLi等Ph3P CR12空3d轨道电子对Ph3P CR1R2内鎓盐（主要贡献）d－p共轭ylide（盐，磷叶立德）ylene（烯，叶立因）(1) 活泼的wittig试剂，此时R1,R2=H或烷基。
与O2,H2O,HX或醇均能反应。
(2) 不活泼的Wittig试剂当CROC N COROCHO等吸电子与带负电荷的α碳相连时，因-I,-C负电荷分散，Wittig 试剂比较稳定。
Ph 3PCH CRO如Ph 3C CH CN与醛反应活性低，与酮作用慢或不反应。
（3）稳定的Wittig 试剂位连有苯基或乙烯基时，Wittig 试剂不与醛酮反应。
如:Ph 3PPPh 32.Wittig 反应历程Ph 3P CR 1R 2+C R'R 2OCR 1R 2CR 3R 4PPh 3O -C C R 1R2R3R 4Ph 3POC CR 1R 2R 3R 4+Ph 3P O氧磷环丁烷甜菜碱（非常稳定） 3. 立体化学活泼Wittig 试剂的反应产物以顺式烯为主。
Ph 3P CH CH 3+PhCHOC C CH 3H Ph H+C CCH 3H HPh 87%13%中间体以反应动力学有利的赤式为主。
C C Ph 3P O -H PhPh 3PCH CH 3+PhCHOPh 3PC HC PhO -苏式（次）赤式（主）C PhHHMeC C MeHPhH共轭稳定的wittig 试剂反应产物以反式烯烃为主。
Ph 3PCH Ph +C CPhHPhH25%+C C PhHHPh75%PhCHO中间体以热力学稳定的苏式为主Ph 3P C H CHO-苏式（主）赤式（次）C C PhHHPh C PhHPhHPh 3PCH Ph+PhCHOPh 3P CH C PhO-另外醛酮的结构和溶剂的极性将影响其立体选择性。