药物毒理学
药物毒理学 实验课程
药物毒理学实验课程是指通过实验手段来研究药物在体内的毒性效应和机制的课程。
这门课程旨在培养学生对药物毒理学的基本概念、技术和实践的理解和应用能力。
药物毒理学实验课程通常包括以下内容：
1.毒性分类和评估：介绍药物和化学物质的毒性分类、毒性评估方法和标准，以及了解毒性物质对人体的潜在影响。
2.实验设计和操作：学习和实践常用的药物毒性实验设计和操作技术，包括动物模型的选择、药物给药途径、毒性指标的测定方法等。
3.毒性测定方法：学习和掌握常用的毒性测定方法，如细胞毒性实验、遗传毒性实验、生殖和发育毒性实验等。
4.毒性评价和数据分析：学习如何评估药物的毒性，收集和分析实验数据，解读和报告实验结果。
5.毒理机制研究：了解药物毒理反应的机制和生物学基础，如药物代谢、细胞损伤机制、药物与受体或酶的相互作用等。
药物毒理学实验课程旨在通过实践操作和理论学习，培养学生对药物毒性的全面了解和评估能力。
学生在实验中将学习和掌握实验设计、操作技术、数据分析和结果解读的技能，并能运用这些技能进行药物毒性评价和风险评估。
在进行药物毒理学实验课程时，科学伦理和动物福利也是必须重视的方面。
学生需要遵守相关的伦理原则和法规，保护实验动物的福利权益，并采取适当的伦理和安全措施来确保实验的可靠性和可持续性。
药物的毒理学
药物的毒理学一、引言药物的毒理学是一门研究药物在生物体内产生的毒理效应的学科。
药物的毒理学研究有助于我们了解药物的安全性和副作用，并提供指导用于合理用药的方法。
本文将介绍药物的毒理学的基本概念、分类、研究方法和应用。
二、药物毒理学的基本概念1. 药物毒理学的定义药物毒理学是研究药物在生物体内产生的毒理效应以及相关机制的学科。
它主要研究药物对器官、细胞和分子等级上的毒性作用，帮助我们评估药物的安全性和合理用药的方法。
2. 毒性反应的分类按照药物产生的毒性反应不同，可以将毒性分为急性毒性和慢性毒性。
急性毒性指的是短时间内暴露于高剂量药物所产生的剧烈毒性反应，而慢性毒性则是长期接触或低剂量的药物所引起的慢性毒性效应。
三、药物毒理学的研究方法1. 动物实验模型动物实验模型是研究药物的毒性效应的常用手段。
通过在动物体内给予一定剂量的药物，观察动物的生理参数和行为反应等变化，来评估药物的毒性。
2. 细胞实验细胞实验是研究药物对细胞水平的毒性作用的方法之一。
通过将药物加入细胞培养基，观察细胞的形态、细胞周期的改变以及细胞功能等指标来评估药物的毒性。
3. 分子水平研究分子水平研究是研究药物对分子机制的毒性作用的手段之一。
利用现代分子生物学和生物化学技术，可以研究药物与特定分子结构的相互作用，揭示药物的毒性机制。
四、药物毒理学的应用1. 药物安全性评价药物毒理学的研究可以为药物的安全性评价提供依据。
通过了解药物的毒性反应及其发生机制，可以评估药物的安全剂量范围，避免或减少药物使用过程中的副作用。
2. 合理用药指导药物毒理学的研究也可以为合理用药提供指导。
了解药物的药代动力学和毒性机制，可以制定出更合理的用药方案，减少药物的不良反应。
3. 新药开发药物毒理学的研究对于新药开发具有重要意义。
通过对新药的毒性进行评估，可以筛选出毒性较小的候选药物，并为新药的研发提供理论依据。
五、结论药物的毒理学研究是了解药物毒性效应的重要手段，对于药物的安全性评价和合理用药具有重要意义。
药物毒理学的基本原理和技术
药物治疗中不良反应监测与处理
不良反应识别与报告
教育患者识别并及时报告可疑不良反应，建立有效的 不良反应监测体系。
风险评估与预警
对已知不良反应进行风险评估，制定预警措施和应急 预案。
处理措施与持续改进
对发生的不良反应采取适当处理措施，分析原因并持 续改进治疗方案。
06
药物毒理学挑战与未 来发展趋势
特殊毒性试验（致癌、致突变等）
01
致癌试验
通过长期给予动物药物，观察药物是否诱发肿瘤的生长。包括致癌性试
验和促癌性试验。
02
致突变试验
检测药物是否引起基因突变或染色体畸变，通常采用微生物、哺乳动物
细胞或低等动物为试验对象。包括基因突变试验和染色体畸变试验。
03
生殖毒性试验
观察药物对生殖系统的影响，包括对生殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺
乳等方面的影响。包括一般生殖毒性试验、致畸试验和围产期毒性试验
。
04
药物毒理学在药品研 发中应用
新药发现阶段安全性评价策略
早期毒性筛选
利用高通量筛选技术对大量化合物进行初步毒性评估，以快速排 除潜在毒性化合物。
靶标安全性评估
对药物作用靶标进行安全性评估，预测药物可能对机体产生的不 良反应。
类药性预测
慢性毒性试验方法及评价标准
慢性毒性试验方法
模拟人类长期使用药物的情况，在动物模型上长期给予较低剂量的药物，观察药物对动物的慢性毒性作用。包括 亚慢性毒性试验和慢性毒性试验。
评价标准
慢性毒性试验的评价标准主要包括生存率、生长情况、血液学指标、生物化学指标、组织病理学检查等。通过这 些指标的综合分析，可以对药物的慢性毒性进行分级和评价。
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药理毒理学实验
药理毒理学实验
药理毒理学实验是指研究药物对机体生理和病理过程的影响以及药物的毒性和安全性的实验研究。
这些实验常用于药物的开发、评价和监管。
药理学实验常包括以下方面的研究：
1. 药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程；
2. 药物对生理系统和器官的作用机制和效应；
3. 药物对生理参数（如血压、心率、血糖等）的影响；
4. 药物的药效学研究，如测定最小有效剂量、最大耐受剂量等。
毒理学实验主要研究药物对机体引起的毒性反应，包括急性毒性、慢性毒性和亚慢性毒性等。
常用的毒理学实验包括：
1. 急性毒性实验：用于确定药物对动物的一次性剂量引起的毒性反应；
2. 慢性毒性实验：用于评估长期接触药物对动物的毒性效应；
3. 亚慢性毒性实验：用于评估中长期接触药物对动物的毒性效应；
4. 各种毒性指标的测定，如致死剂量、半数致死剂量、致畸性、致癌性等。
药理毒理学实验通常在动物模型中进行，常用的动物包括小鼠、大鼠、猴等。
实验设计需要符合伦理规范，并进行必要的安全措施，以确保实验过程安全且可靠。
值得注意的是，药理毒理学实验虽然可以提供药物效果和毒性的初步评估信息，但实验结果在转化到人类临床应用方面仍需要进行更进一步的研究和验证。
药物毒理学研究
中草药毒性评价模型、方法及某些特殊问题的研究
生物制品毒性（尤其是免疫毒性）评价方法的建立和认证
精神依赖性药物诱发行为致畸的机制研究。
5．科学评价，重视毒代动力学研究
首先应对我国使用量较大的药物开展毒代动力学模型的研究，并建立相应的血药浓度化学分析方法。在此基础上进行毒代动力学评价的标准化、规范化研究；确定适当的动物数量、受试物种数量、生物分析方法和毒代模型。国内有些新药评价单位已有开展药物毒代动力学研究的经验，并具备相应的配套实验设备及计算机模型拟合软件；若与新药毒性评价、新药开发研究相结合，相信会提高我国药物毒理学的整体发展水平。此外，我国中草药资源丰富，如何开展某些中草药活性成份的毒代动力学试验，建立相应的血药浓度分析方法并提高分析结果准确度也是一项值得进一步研究的课题。
2021
2023
2药物毒理学研究对象从群体转向个体
患者对药物反应的个体差异是由于个体在药物处置过程中的生物大分子，如药物代谢酶（DMF）、药物转运体、药物靶分子及DNA修复酶的遗传差异及用药时某些环境和生理因素各不相同造的。
遗传药理学（pharmacogenetics）主要研究药物毒性反应个体差异形成的原因和机制，用以指导未来药物合成和临床应用。其研究重点为药物毒性反应个体差异的遗传基础及与毒性反应易感性相关的生物学标记物。由于患者间在药物处理过程中存在非常大的遗传差异，导致药物在体内的代谢酶、遗传损伤的修复、甚至药物的作用靶点也各不相同，最终导致在患者中疗效和毒副作用千差万别。因此在临床用药及进行药物安全性评价时，临床医师及毒理学家所关注的对象也不应为某一群体，而是单个的患者。临床用药应向个体化用药（individualized medicine）的方向发展。遗传药理学家通过药物毒副反应发生机制的研究找出其相关的基因型及表现型，并通过生物学标志物筛选出发生毒副反应的高危人群或个体，供医师临床用药时参考和决策。
《药物毒理学》复习要点
许老师复习重点一、名词解释：1、药物毒理学：研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科,它也是药理学研究不可缺少的内容之一。
✹是研究药物对生命有机体有害作用的科学✹是毒理学的分支学科之一✹是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关和交叉的药学边缘学科。
2、毒物：指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变,甚至危及生命的化学物质。
3、终毒物：是指与内源性靶分子反应或严重地改变生物学环境、启动结构和功能而表现出毒性的物质4、治疗指数：药物的LD50和ED50的比值称为治疗指数(therapeutic index,TI），用以表示药物的安全性.TI= LD50/ ED50此值越大越安全.但仅仅用TI来判断两个药物的安全性并完全可靠（参见P4)5、毒性反应:在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时对机体的危害性的反应.如异烟肼－肝损伤；氯霉素－灰婴综合征等.6、毒代动力学(TK）：运用药代动力学的原理和方法,定量地研究毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄过程及其特点，进而探讨药物毒性发生和发展规律性的一门学科。
7、半数致死量（LD50）：指化学物质能引起50%动物死亡的剂量.8、安全范围(MOS）：LD5和ED95 的比值，称作安全范围。
MOS=LD5/ED95越大越安全9、最大耐受量（MTD):又称最大耐受浓度，指药物在除急性毒性动物实验外的实验(短期重复实验、亚慢性毒性试验、慢性毒性实验）中不引起实验动物死亡的最大剂量或浓度.10、停药反应：长期用药因减量太快或突然停药时引起的不良反应，包括“反跳现象"(原病复发或加重）及“停药症状”(病人出现一些原来疾病没有的症状）.11、镇痛剂肾病：非甾体抗炎药物能抑制肾脏前列腺素合成，降低肾血流量，影响肾功能，严重时导致不可逆的肾毒性，称为“镇痛剂肾病”.二、简答题1. 药物毒理学的基本目的是什么？❑指导临床合理用药❑指导药物合成❑降低药物的毒副作用❑减少因毒性导致的新药研发失败2、药物(毒物)在组织中的储存部位有哪些?举例说明。
药物毒理学之名词解释
药物毒理学之名词解释毒理学（toxicology ）是⼀门研究在特定条件下，外源物（化学、⽣物、物理）对⽣物体有害作⽤的综合性学科。
毒性（toxicity）:药物在机体中可能产⽣的有毒作⽤暴露（exposure）：机体以不同途径和⽅式对药物的接触。
靶部位（target site）:药物对机体产⽣毒性作⽤并造成损害的部位靶组织（target tissue）:药物对机体产⽣毒性作⽤并造成损害的组织靶器官（target organ）:药物对机体产⽣毒性作⽤并造成损害的器官。
剂量（dose)：机体暴露于药物的量（外剂量、内剂量）效应、反应（effect, response）:机体暴露于药物后出现的⽣物学改变量反应（graded response ）:毒性反应强弱呈连续增减的量变。
质反应（quantal response ）:毒性反应只能⽤全或⽆、阴性或阳性表⽰剂量－反应关系（dose-response-relationship）：药物作⽤于机体的剂量与所引起的⽣物学效应强度或发⽣率间的关系。
未观察到损害作⽤的剂量（No-Observed Adverse Effect Level，NOAEL）：⽤最敏感⽅法未能检出外源物毒性效应的最⼤剂量最⼤耐受量（maximal tolerance dose, MTD）：机体能耐受的最⼤剂量。
半数致死量（median lethal dose，LD 50 ）：能引起半数实验动物死亡的浓度或剂量最⼩中毒量（minimum toxic dose ）：诱发机体产⽣毒性效应的最低剂量最⼩致死剂量（minimal Lethal Dose，LD 01）：引起实验动物出现死亡的最低剂量毒性反应(toxic reaction )：剂量过⼤或药物在体内蓄积过多时对机体的脏器或组织发⽣的危害性反应。
过敏反应（allergic reaction）:⾮肽类药物作为半抗原与机体蛋⽩结合后，经过敏感化过程⽽发⽣的反应。
药物毒理学与药物安全使用
个体化用药
根据患者病情、年龄、肝肾功能 等因素调整用药方案。
加强用药监护
密切观察患者用药后的反应，及 时调整治疗方案。
解热镇痛类药物毒性反应及防治
胃肠道反应
如恶心、呕吐、腹痛等。
过敏反应
包括皮疹、瘙痒、呼吸困难等。
解热镇痛类药物毒性反应及防治
• 肝肾损害：长期或大剂量使用可能导致肝肾功能 异常。
个体化治疗方案设计
考虑患者个体差异
根据患者的生理、病理、遗传等 特征，制定个性化的治疗方案。
调整治疗方案
根据患者病情变化和治疗反应，及 时调整治疗方案，确保治疗的有效 性和安全性。
关注特殊人群用药
针对老年人、儿童、孕妇等特殊人 群，制定特殊的用药方案，确保用 药安全。
避免或减少药物不良反应措施
充分了解药物
若必须使用药物治疗，医生应 充分评估药物的风险和益处，以及时发现并处理任何潜
在的药物相关问题。
儿童用药安全指南
儿童用药应根据年龄、体重和病情等 因素进行个性化调整，避免使用成人 药物或过量用药。
在给儿童用药时，家长应确保正确的 给药途径（如口服、外用等）和剂量 ，避免误服或过量使用。
细胞器损伤
药物可影响细胞器的结构 和功能，如线粒体、内质 网等，导致细胞代谢紊乱 。
遗传物质损伤
药物可引起DNA损伤，导 致基因突变或染色体畸变 ，进而诱发细胞癌变。
组织器官水平毒性作用
肝脏毒性
药物可引起肝细胞坏死、 脂肪变性等，导致肝功能 异常。
肾脏毒性
药物可引起肾小球滤过率 下降、肾小管坏死等，导 致肾功能障碍。
密切观察患者反应
在使用药物前，充分了解药物的性质、作 用、副作用等信息。
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染色体畸变
在某些条件下，染色体的形态结构或树目所发生的异常改变是染色体畸变。
核内复制
核内复制是指在一次细胞分裂过程中，染色体不是复制一次，而是复制两次，而细胞只分裂了一次。
首过代谢或首过效应
指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时,被其中的酶所代谢,体致使进入循环的药量减少的一种现象。
体细胞突变学说
体细胞突变学说（somatic mutation theory）认为突变引起的细胞形态变化及功能失调或丧失是人体衰老的重要原因。
二倍体细胞中两条染色体上等位基因都被某些突变因素击中时，子代细胞会很快发生形成、功能的改变，甚至死亡。
由此可见，二倍体细胞的衰老性改变取决于这种等位基因被击中的比率以及所造成缺陷的水平。
突变
突变是指物种遗传基因在某些物理、化学、生物因素作用下，短期内发生的某些基因序列的变化。
基因突变
基因突变指基因的核苷酸序列或数目发生改变。
蓄积作用
外来化合物一次性进入机体之后，可经代谢或原型排出体外，但当化合物与机体发生亚慢性接触，将反复进入机体，而且当进入的速度或总量超过代谢转化与排出的速度或总量时，化合物就有可能在机体内逐渐增加并贮留，这种现象称为化合物的蓄积作用。
可靠安全系数
药理学的名词，是指会使1%实验总体死亡的1%致死量，相对于可以治疗99%实验总体的99%有效剂量之间的比例（LD1/ED99）。
安全指数及意义
是指基本无害量与基本有效量之比值。
其公式为 SI=LD5/ED95。
SI价值可以说明药物的临床安全性，但该值往往难以精确地测定出来，因为LD5及ED95处于S型曲线平坦端，测定误差很大。
剂量
剂量：剂量的概念相当广泛，可指给予机体药物的量或与机体各部位接触药物的量，也可指药物被吸收入机体的量、或药物在靶器官作用部位或体液中的浓度等。
由于被吸收进入机体靶器官的量不易测定，故剂量一词，一般指给予机体或与机体接触的量，并以每单位体重给予药物的重量来表示，如 g/kg体重，mg/kg体重。
急性毒作用带及其意义
答：急性毒作用带（Zac）是药物的半数致死量与急性毒性最小有作用剂量(阈剂量)的比值来表示。
此值愈大，则急性毒性最小有作用剂量与可能引起死亡的剂量(以LD50表示)的差距就愈大，此种药物引起死亡的危险性就愈小；反之，比值愈小，则引起死亡的危险性就愈大。
急性毒性试验剂量水平选择的基本原则
1、以测定LD50及剂量-反应曲线的斜率为目的（10%-50%-90%）
2、4个以上剂量组，至少有3个落在10%-50%之间
3、做预实验来摸索剂量
以巴比妥类药物（戊巴比妥和硫喷妥钠）为例，简述脂水分配系数与毒性的关系？
脂水分配系数与毒性的关系脂水分配系数：即药物在脂相和水相的溶解分配率。
药物的脂水分配系数大表明其易溶于脂；脂水分配系数小，表明其易溶于水。
易溶于脂的药物，表现为亲脂现象或叫疏水性；易溶于水的药物，表现为疏脂现象或叫亲水性。
药物的脂水分配系数直接涉及药物的吸收运转、排泄和代谢。
例如脂溶性较小的戊巴比妥，进入脑内的速度慢，因此，产生作用也慢，由于原形药物可从肾小管重吸收，因此，它在体内消除慢，维持时间长；脂溶性很大的硫喷妥钠易进入脑组织，作用非常迅速，静脉注射后1min内即达最高浓度，随后药物又很快经血流转移并贮存在肌肉和脂肪组织中，这种药物的重新分布使得脑内药物浓度显著下降到有效浓度以下，故作用发生快，维持时间短。
致畸指数
致畸指数是评价外来化合物致畸强度的一种参考指标。
致畸指数=母体LD50/胎仔最小致畸剂量此指数在10以下为一般不致畸，10-100为致畸；100以上为强致畸。
颠换型突变
是碱基替换中的另一种类型，是措嘌呤与嘧啶之间的替换，这是碱基突变中常见的一种。
毒物
是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时的或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。
脂水分配系数或油水分配系数
是物质在正辛醇和水中的分配系数比值的对数值。
支气管激发试验
支气管激发试验系用某种刺激，使支气管平滑肌收缩，再用肺功能做指标，判定支气管狭窄的程度，从而用于测定气道高反应性(AHR)。
根据激发剂的不同，常用的可分为药物试验、运动试验、蒸馏水或高渗盐水激发试验、特异性支气管激发试验等。
治疗指数及意义
治疗指数（TI）：药物LD50/ED50的比值，是衡量药物安全性的指数。
意义：TI较大不能完全说明药物的安全性较大（ED95与LD......
海因茨体
主要是α、β珠蛋白链的病变而引起的溶解度和稳定性降低所致。
与异丙醇试验和热不稳定实验一样可作为不稳定血红蛋白存在的一种证据。
测定该项目所需样本一般用肝素或EDTA抗凝血2ml。
新药毒性试验与受试药有关的因素有哪些?
受试药物的物理性质（答溶解度也给分）、所含杂质、溶媒或赋形剂，以及给药途径和方法等都是影响新药毒性的因素。
蓄积作用的表现形式有几种？
①作用量的物质蓄积：可用化学方法检测出
②功能性蓄积：不一定能用化学方法检测出，但有慢性毒性征出现，即由于贮存在体内的化学异物或其代谢产物的量极微而现有的方法不足以测出，但由于多次接触引起轻微损害的复积而出现。
急性毒性试验的量限是多少？对于毒性低的药物该如何处理
口服给药急性毒性：5g/kg.注射给药2g/kg在此剂量下如无死亡出现，通常可不必做出更高的剂量。
对于毒性低的药物可用最大给药浓度和最大给药容量单次或24小时内分次给药。