罗红霉素合成工艺研究
针对罗红霉素合成工艺的改进研究
的一种 衍生 物 药品 。 但相 较 于红霉 素其 外抗 性 与其相 持平 ， 但 体 内抗菌 作用 却 高 出 红霉素 很 多倍 。 这种 药 物在进 行 口服 时具有 较好 的易 吸收性 ， 服用 量不 大 便 能起 到很 好 的抗菌 效果 ， 因此其 使用 效果 和服 用方 式都 优 良 ， 其在 我 国 目前 临床 使用 中非 常的广 泛 。 对 其合 成工艺 进行研 究 ， 从而提 高其 药品 纯度 ， 提 高其
缓 冲体 系 控 制Ｐ Ｈ值， 结果 因在 肟化 过 程 中就 人为 的 加入 了水 ， 反应 随着 酸 碱 反应 的发 生产 生水 ， 增 加 了该 反应 体系 的水 分含量 ， 破 坏 了原有 体系 的化学
反应平衡， 而降低了红霉素Ａ肟转化率， 降低了相应的回收率， 这里改用试药 甲醇钠和无水乙酸 ， 避免了原料差别而增加反应体系水分含量的因素， 提高了
理 论广 角
啊
Ｉ
郭 柳
（ 哈药 集 团制 药六 厂 ） ［ 摘 要］ 全 球化 进程 的加 剧 ， 各 个 国家之 间 的交流 越来 越多 ， 各 种 药物 的流通 也 非常 的广 泛 ， 虽然 我 国的 中药 事业发 展 已经久 ， 但 西 药 以其 快速 的药 理效 果 ， 及 稍佳 的服 用 １ ５ １ 感 及 便利性 ， 在我 国 的医药 市场 中也 占据 了相 当大 的 比重 。 我 国也逐 渐 的引进 了大 量西 药的 生产 技术 ， 并 在使用 的过 程 中结合 我国 的实 际情况 研 发 出更适 合 于我 国的 西药 生产 技术及 相 关工 艺 ， 其 中针对 罗红 霉素 的合 成工 艺也 开展 了诸 多研 究 ， 并取得 了一定 的成果 。 本文 主要针 对罗 红霉 素的合 成工 艺进 行 了研 究 ， 并就 其如 何改 进 给 出了相 关建 议 ［ 关键词 ］ 罗 红霉 素 ； 合 成工 艺 ； 改进 ； 分 析 研究 中图 分类 号 ： Ｔ Ｖ４ ７ ７ ． ２ ５ 文献 标识 码 ： Ａ 文章编 号 ： １ ０ ０ ９ — ９ １ ４ １（ ２ ０ １ ５ ） ｏ ４ — ０ ３ ７ ３ — ０ ｌ
罗红霉素生产工艺分析
罗红霉素生产工艺分析作者：韩忠来源：《中国科技博览》2014年第13期[摘要]目的建立罗红霉素干混悬剂微生物限度检查法与验证。
方法薄膜过滤法，用含5%乙醇的0.1%蛋白胨溶液500ml分5次冲洗滤膜。
结果各控制菌回收率均在70%以上。
结论该方法可行。
[关键词]罗红霉素生产工艺中图分类号：S7 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2014）13-0346-01罗红霉素干混悬剂为半合成的14元环大环内脂类抗生素，适用于化脓性链球菌引起的咽炎及扁桃体炎，敏感菌所致的鼻窦炙、中耳炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作，肺炎支原体或肺炎衣原体所致的肺炎，沙眼衣原体引起的尿道炎和宫颈炎，敏感细菌引起的皮肤软组织感染。
本实验采用薄膜过滤法，用含5%乙醇的0.1%无菌蛋白胨溶液冲洗滤膜，对该品种进行微生物限度检查，各控制菌回收率在70%以上，表明该方法可行。
1 仪器与试药？？1.1 仪器：HTY-2000集菌仪、集菌培养器（孔径为0.45μm），HH.BII.420电热恒温培养箱、LRH-250A生化培养箱、Sartorius BS 2002S电子天平、SA-1480-Ⅱ净化工作台。
1.2 培养基：营养琼脂培养基、玫瑰红钠琼脂培养基、胆盐乳糖培养基、营养肉汤培养基、MUG培养基，均购于中检所。
1.3 菌种：枯草芽孢杆菌CMCC（B）63501、金黄色葡萄球菌CMCC（B）26003、大肠埃希菌CMCC（B）44102、白色念珠菌CMCC（F）98001、黑曲霉CMCC（F）98003（以上菌株均为第三代），均购于中检所。
1.4 菌液制备1.4.1 取经30℃～35℃培养18～24小时的大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌营养肉汤培养液1ml，加0.9%无菌氯化钠至每ml含菌50～100cfu。
1.4.2 取经23℃～28℃培养24～48小时的白色念珠菌改良马丁培养液1ml，加0.9%无菌氯化钠至每ml含菌50～100cfu。
罗红霉素生产工艺分析
用含 ５ ％乙醇 的０ ． １ ％无 菌蛋 白胨 溶液 冲洗 滤膜 ， 对 该 品种进 行微 生物 限度 检 查， 各 控制菌 回收率在 ７ 以上 ， 表 明该方 法可 行 。 １仪 器与 试 药？ ？ １ ． １仪器 ： ＨＴ Ｙ － ２ ０ ０ ０ ￣菌仪 、 集 菌培养 器 （ 孔径为０ ． ４ ５ ¨ｍ） ， ＨＨ． Ｂ Ｉ Ｉ ． ４ ２ ０ 电热恒 温培养 箱 、 Ｌ ＲＨ－ ２ ５ ０ Ａ 生 化培养 箱 、 Ｓ ａ ｒ ｔ ｏ ｒ ｉ ｕ ｓ Ｂ Ｓ ２ ０ ０ ２ Ｓ 电子 天平 、 Ｓ Ａ－
１ ． ４菌液 制 备
２ ． ２ ． ３评价标 准 试验 组应 显大肠 埃希 菌 的特征 ， 阴性 对 照组不 得显 大肠
埃 希菌 的特征 。
１ ． ４ ． １取经３ ｏ ＇ ｃ～３ ５ ℃培养 ｌ ８ ～２ ４ 小 时的大肠 埃希 菌 、 金黄 色葡 萄球菌 、 枯草 芽孢杆 菌营养 肉汤培养 液ｌ ｍｌ ， ） ０ １ １ ｏ ． ９ ％ 无菌氯 化钠 至每ｒ ｎ ｌ 含菌５ ０ －ｌ Ｏ Ｏ ｃ ｆ ｕ 。 １ ． ４ ． ２取 经２ ３ ℃ ～２ ８ ℃培 养 ２ ４ ～４ ８ 小 时的 白色 念珠 菌 改 良马 丁培 养液
２ ． ２ ． ２ ． ２ 阴性 对 照组 方 法同２ ． ２ ． ２ ． １ ， 大 肠埃 希 菌改为 金黄 色葡 萄球 菌 。
１ ． ２培 养基 ： 营养 琼脂培 养基 、 玫瑰 红钠 琼脂 培养基 、 胆 盐乳糖 培养 基 、 营 养 肉汤培 养基 、 ＭＵＧ 培养 基 ， 均 购于 中检所 。 １ ． ３菌种 ： 枯 革 芽孢 杆 菌 Ｃ ＭＣＣ （ Ｂ ） ６ ３ ５ ０ １ 、 金黄 色 葡萄 球 菌 Ｃ ＭＣＣ （ Ｂ） ２ ６ ０ ０ ３ 、 大肠 埃希菌 Ｃ ＭＣＣ （ Ｂ ） ４ ４ １ ０ ２ 、 白色 念珠菌 Ｃ ＭＣ Ｃ （ Ｆ ） ９ ８ ０ ０ １ 、 黑 曲霉 Ｃ ＭＣ Ｃ （ Ｆ ） ９ ８ ０ ０ ３ （ 以上 菌株 均为 第三 代 ） ， 均购 于 中检 所 。
罗红霉素胶囊及其制备工艺[发明专利]
![罗红霉素胶囊及其制备工艺[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/5022a5a42e3f5727a5e962f8.png)
专利名称：罗红霉素胶囊及其制备工艺专利类型：发明专利
发明人：郎明洋
申请号：CN201610610199.9
申请日：20160729
公开号：CN106138009A
公开日：
20161123
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了罗红霉素胶囊及其制备工艺，原料包括罗红霉素、淀粉、低取代羟丙纤维素、聚山梨酯、羧甲淀粉钠、二氧化硅。
罗红霉素胶囊的制备工艺，（1）、按重量份，称取罗红霉素1500份、淀粉430份、低取代羟丙纤维素86份，然后混合均匀；（2）、按重量份加入聚山梨酯20份；（3）、添加乙醇，再次混合均匀；（4）、通过18目筛制成颗粒；（5）、干燥；（6）、通过18目筛整粒；（7）、按重量份加入羧甲淀粉钠100份、二氧化硅42.7份，混合均匀；（8）、装入胶囊中得到罗红霉素胶囊。
本发明取原料方便，罗红霉素胶囊成本低，本发明工艺简单，可靠性高，生产效率高。
申请人：花园药业股份有限公司
地址：322100 浙江省金华市东阳市南马镇花园工业区
国籍：CN
代理机构：杭州斯可睿专利事务所有限公司
代理人：周豪靖
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罗红霉素颗粒原研处方工艺分析
罗红霉素颗粒原研处方工艺分析1.概述罗红霉素由德国赫斯特制药公司在1987年开发。
，适应症为1．适应于敏感菌株引起的下列感染：(1)上呼吸道感染。
(2)下呼吸道感染。
(3)耳鼻喉感染。
(4)生殖器感染(淋球菌感染除外)。
(5)皮肤软组织感染。
2．也可用于支原体肺炎、沙眼衣原体感染及军团病等。
大环内酯类抗生素，主要作用于革兰阳性菌、厌氧菌、衣原体和支原体等。
其体外抗菌作用与红霉素相类似，体内抗菌作用比红霉素强1～4倍。
本品0.3g口服后，吸收较好，峰浓度较高。
其分布较广，肺、扁桃体等组织内浓度较高，消除较慢。
本品主要以原形药物从粪便中排出。
本品空腹服药吸收率高。
原料药性质解离常数：pKa = 12.45(强酸)pKa = 9.08(强碱)在各溶出介质中的溶解度：pH1.2：未测定 pH4.0：未测定pH6.8：未测定水:0.187mg/ml在各溶出介质中的稳定性：水：未测定。
在各pH值溶出介质中：未测定。
光：未测定。
BCS分类：Ⅲ类2.上市情况国内罗红霉素颗粒（Roxithromycin Granules）41个文号，规格有25mg、50mg、75mg和150mg四种规格。
无进口产品上市。
无进口本地化产品上市。
FDA未上市。
澳大利亚只有片剂上市。
日本只有片剂上市。
未查询到国外罗红霉素颗粒上市信息，颗粒剂可能只在中国上市。
查询到国外有混悬口服液上市，但只在印度、越南能少数国家上市。
赛诺菲在澳大利亚有“Rulide D 50mg Tablets for Suspension”（混悬片）上市，用于40kg 以下儿童，用前将片在水中分散成颗粒后服用，与国内的颗粒剂类似。
3.原研情况颗粒剂可能为国内独有剂型，如果进行一致性评价，无同剂型的参比制剂。
4.处方工艺分析制剂处方（赛诺菲混悬片处方，规格50mg）包衣组成：甲基丙烯酸共聚物，氢氧化钠，滑石粉，聚乙二醇6000和柠檬酸三乙酯。
片芯组成：微晶纤维素，交联聚维酮，硬脂酸镁，富马酸，胶体二氧化硅，糖精钠，十二烷基硫酸钠和草莓香精。
罗红霉素分子印迹聚合物的合成及其特性研究
3讨论在样品处理中，由于本品为液体剂型，所测成分盐酸小檗碱在甲醇中溶解性好，故可以直接用甲醇溶解，测定，其操作步骤简单，被测组分分离较好。
在流动相的选择上，本试验曾分别选用了乙腈- 0.05 mol·L−1磷酸二氢钾缓冲液(用磷酸调节pH值至3.0)(3070)∶[2]，0.05 mol·L−1磷酸二氢钾(三乙胺调pH至8.0)-乙腈(7723)∶[3]，乙腈-0.025 mol·L−1磷酸二氢钠-0.025 mol·L−1十二烷基硫酸钠 (50∶2525)∶[4]等多种溶剂系统，发现0.05 mol·L−1磷酸二氢钠溶液-乙腈-磷酸(70∶30∶0.08 )出峰时间合适，峰形尖锐，分离度及系统适用性较好，故作为本试验的流动相。
在色谱柱的选择上，采用Kromasil C18柱(250 mm×4.6 mm，5 µm)时杂质峰溶剂峰较多，易受干扰；采用VP-ODS 柱(250 mm×4.6 mm，5 µm)的出峰时间太长，保留时间大约为17 min；而采用Inertsil C8-3柱盐酸小檗碱的保留时间为6.5 min左右，出峰时间合适，峰形较好，分离度达到要求。
本实验采用HPLC测定烫伤合剂中盐酸小檗碱的含量，方法简便、准确、重复性好，可作为控制产品质量的定量依据。
REFERENCES[1] XIAO P G. Modern Chinese Materia Medica (新编中药志)[M]. Vol 3. Beijing: Chemical Industry Press, 2001: 701. [2] Ch.P(2005)VolⅠ(中国药典2005年版.一部)[S]. 2005: 58. [3] LIAO X W, LIU M, YU Q W, et al. Determination of thecontents of berberine hydrochloride in Qingyan syrup byHPLC [J]. Chin J Hosp Pharm (中国医院药学杂志), 2006,26(2): 230-231.[4] YU L, WANG X F, WANG J, et al. Determination of thecontents of berberine hydrochloride in Shenshu granules byHPLC [J]. China Pharm (中国药师), 2007, 10(10): 996-997.收稿日期：2009-09-04罗红霉素分子印迹聚合物的合成及其特性研究贾宝秀1，孙晓业2，李玉琴1*，肖玉良1，郝吉福1，夏成才1(1.泰山医学院药学院，山东泰安 271016；2.天津中医药大学，天津 300193)摘要：目的探讨采用分子印迹技术合成罗红霉素分子印迹聚合物的方法，并对其特性进行研究。
罗红霉素片包衣工艺制备及溶出度研究
罗红霉素片包衣工艺制备及溶出度研究摘要】目的：通过药品制备实验，对罗红霉素片（薄膜衣片）的制备工艺以及溶出度进行研究。
方法：借助正交实验方法，对罗红霉素片的最优包衣参数数值进行选择，选择最为合理的制备方法来使其呈现出包衣的状态，完成制备工艺之后，对罗红霉素片（薄膜衣片）的具体溶出度进行探究。
结果：通过本次药品制备实验可以发现，其最优的包衣参数分别为：溶液浓度为16%，进风的温度为65℃，蠕动泵的转速最好为每分钟20转，包衣机主机的转速为每分钟4转。
溶出度研究结果表明，罗红霉素片在pH5.5的溶出介质中，45分钟可以达到98%的溶出度。
结论：本次选择的药品包衣制备方法具有可用性，并且可以保证药品具有合理的溶出度，能够达到片剂应当具有的溶出度的基本标准。
【关键词】罗红霉素；薄膜包衣；制备工艺；溶出度罗红霉素属于一种抗生素类药品，属于大环内酯类。
医疗人员一般借助罗红霉素药品来对感染性疾病进行治疗，这类感染疾病的共同特点就是由敏感细菌和支原体衣原体引起的感染情况。
虽然罗红霉素药品具有较强的抗感染效果，但是罗红霉素药品具有一个令患者难以忍受的缺点，是其食用时口感相对较苦涩，这种缺点使患者难以正常的服用这种药品，为了提高患者用药的依从性，可以对罗红霉素片的基本状态进行改变，在药品的外部包薄膜衣。
虽然这种制备方法可以改变罗红霉素药品的口感，但是外部加上包衣会对药品原有的溶出度产生不良的影响，进一步对药品的疗效产生影响，为了使包衣罗红霉素片溶出度更加合理，本文对制备包衣罗红霉素片的具体制备方法进行分析，并在完成制备活动后对其溶出度开展研究，现有实验过程如下：1 材料与方法1.1 一般材料本次药品制备实验选用的罗红霉素属于自制药品，其硬度达到标准素片要求，药品的表面是完整无损的，并没有磕边的不良情况，选用的包衣材料为薄膜包衣预混剂（胃溶型）。
为了提升至备实验的成功度，选用的仪器设备分别为高效包衣机，精准型分析天平，标准溶出仪以及高效液相色谱仪设备。
罗红霉素合成工艺的改进
罗红霉素合成工艺的改进作者：张喜强来源：《科学与财富》2015年第05期摘要：本实验对罗红霉素合成工艺进行研究。
最佳的工艺为采用无水碳酸钠为催化剂，反应温度为4摄氏度到6摄氏度，搅拌反应时间为40分钟，活性炭使用量为百分之一。
本方法可靠、简单，可用于生产。
关键词：罗红霉素；合成；工艺罗红霉素是新一代大环内酯类抗生素，主要作用于革兰氏阳性菌、厌氧菌、衣原体和支原体等[1-4]。
罗红霉素体外抗菌作用与红霉素相类似，体内抗菌作用比红霉素强1-4倍。
罗红霉素抗菌谱与红霉素相近，对金黄色葡萄球菌（MRsA除外）、消化球菌、消化链球菌、肺炎链球菌、C型链球菌、棒状杆菌、李司忒菌、对口腔拟杆菌、产黑拟杆菌、卡他摩拉菌（卡他球菌）、军团菌、痤疮丙酸杆菌等有较好的抗菌作用[5-9]。
罗红霉素主要适应证为敏感菌所致的、上呼吸道感染、耳鼻喉感染、下呼吸道感染、生殖器感染、皮肤软组织感染，也可用于支原体肺炎、沙眼衣原体感染及军团病等[10-12]。
本实验对罗红霉素合成工艺进行研究。
1 仪器与试药1.1 仪器：Waters510高效液相色谱仪；N2000色谱工作站；B03001-004在线脱气机（上海笛柏实验设备有限公司）；Waters2487可变波长检测器。
AS-01无油隔膜真空泵（北京优晟联合科技有限公司）；JΜLABO TW系列通用水浴槽（优莱博技术（北京）有限公司）；RE-501旋转蒸发仪（深圳市朗诚实业有限公司）；Molchem化工行业用超纯水设备（上海摩勒科学仪器有限公司）；奥豪斯Explorer专业型分析天平（奥豪斯仪器上海有限公司）；DL-820E 超声波清洗机（上海高创化学科技有限公司）；TΜ-1901 双光束紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司）。
1.2 试剂：红霉素肟（武汉鑫嘉林生物有限公司）、甲氧基乙氧基氯甲醚（广州市恒盛化工有限公司）、无水碳酸钠（扬州安平化工有限公司）、碳酸氢钠（南京盛庆和化工有限公司）、活性炭（扬州安平化工有限公司）、二甲基甲酰胺（广州市恒盛化工有限公司）、乙酸乙酯（南京盛庆和化工有限公司）、丙酮（南京盛庆和化工有限公司）、甲醇钠（广州市恒盛化工有限公司）、三乙胺（广州市恒盛化工有限公司）、无水醋酸钠（南京盛庆和化工有限公司）。
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罗红霉素合成工艺研究
【摘要】硫氰酸红霉素与盐酸羟胺反应生成红霉素A-9-肟，红霉素肟与甲氧基乙氧基氯甲醚反应生成罗红霉素。
实验研究了反应温度、反应时间对罗红霉素质量的影响，得到优化的反应条件为：甲醇钠及甲氧基乙氧基氯甲醚的滴加时限为10min、30min，滴加甲醇钠的温度应在-5℃，滴加甲氧基乙氧基氯甲醚的温度应控制在≤-10℃，该条件反应时罗红霉素的收率为105%以上。
【关键词】红霉素肟；罗红霉素；滴加温度；工艺研究
1 前言
罗红霉素(roxithromycin)，为9-0-甲氧乙氧甲氧肟红霉素，是20世纪80年代开发的十四元环大环内酯类抗生素，它属于光谱抗生素，对敏感的革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌有效，对军团菌、支原体、衣原体所致的感染等也有较好疗效［1-3］，而且罗红霉素对胃酸稳定，吸收率高、疗效好、不良反应小。
目前已经在世界广泛应用，现有罗红霉素的合成工艺研究，对罗红霉素的合成副产物研究很少，随着社会经济的快速发展，药品标准对罗红霉素杂质的限度要求愈加严格，因此质量因素决定着能否适应国际、国内市场需求。
笔者着重研究了罗红霉素合成工艺条件及投料比对质量的影响。
2 实验
2.1 仪器和试剂
仪器：红外光谱检测仪(天津)、高线液相色谱仪(安捷伦科技有限公司)、酸度计。
材料：三乙胺、盐酸羟胺、硫氰酸红霉素(含量≥82%)、甲醇钠、甲氧基乙氧基氯甲醚、氢氧化钠、甲醇、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、冰醋酸(均为工业品)。
2.2 方法
2.2.1 红霉素肟的合成
在500 ml四口烧瓶中，投入甲醇90 g，三乙胺42.5 g，硫氰酸红霉素100 g，搅拌至溶解，加入盐酸羟胺43 g，升温至35℃反应30 h，然后升温至45℃反应30 h，降温至20℃以下，滴加水180 g，抽滤得肟盐。
将肟盐投入1000 ml四口烧瓶中，加甲醇150 g，搅拌加入20%氢氧化钠至完全溶解，测pH10.5~11.0；滴加水320 g，搅拌结晶1 h，温度18~24℃，抽滤，烘干，得红霉素肟77 g，含量96.1%。
2.2.2 罗红霉素合成
取50 g红霉素肟溶解于120 gDMF中，搅拌降温至-5℃，缓慢滴加甲醇钠14.8 g，搅拌10min，继续降温至-10℃于30min缓慢滴加甲氧基乙氧基氯甲醚10 g，保温反应20min，加入冰醋酸5 g。
减压回收DMF(回收率≥90%)，加入甲醇110 g加热至60℃搅拌至溶解，抽滤，于35℃滴加20%氢氧化钠溶液至pH10.5~11.5，缓慢滴加水130 g,降温至25℃以下结晶1 h，抽滤，烘干，得罗红霉素52.5 g，含量96.5%，收率105%。
2.3 检验
罗红霉素检测方法为液相色谱仪检测，采用2010版中国药典规定的检验条件，条件如下：
色谱柱：迪马十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，孔径为10 nm，碳填充率为19%。
流动相A：0.067 mol/L磷酸二氢铵溶液(用三乙胺调节pH值至6.5)-乙腈(65∶35)；
流动相B：v(水)∶v(乙腈)=30∶70
3 结果与讨论
3.1 反应时间对罗红霉素合成的影响按照上述实验方法分别考查反应时间对罗红霉素合成过程的影响，结果见表1。
由表1可以看出，甲醇钠和侧链的滴加时间分别是10min、30min时反应结果最好，甲醇钠滴加过快会导致反应不完全，杂质含量变大；侧链滴加过快也会造成杂质含量变大。
含量按液相图谱峰面积计算。
3.2 反应温度对罗红霉素合成的影响
按照上述条件考察反应对罗红霉素合成过程的影响，结果见表2.
由表可知，滴加甲醇钠时反应温度-5℃较好，滴加侧链时反应温度-10℃为佳。
4 结论
罗红霉素合成工艺条件如下：甲醇钠、侧链滴加时间为10min、20min，甲醇钠、侧链滴加温度分别为-5℃、-10℃为好，总收率可达105%以上。
参考文献
［1］覃宁.罗红霉素工艺研究.广东药学,2003,13(6):23-24.
［2］魏玮，陈向东.罗红霉素对临床感染常见致病菌的PK/PD研究.药学进展，2010,34(1)：36-39.
［3］闫峰，马忠青.罗红霉素合成工艺改进.河北化工，2006，29(6)：28-29.
［4］胡国强.罗红霉素合成工艺改进.中国抗生素杂志，29(10)：588-589.
［5］陈小红.罗红霉素合成工艺改进.科技咨询导报，2007，4(09)：89.
注：“本文中所涉及到的图表、公式、注解等请以PDF格式阅读”。