药物分析-喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析

二盐酸奎宁
（二）主要化学性质
脂环氮，碱性 强，pKa8.8 可 以与硫酸成盐
芳环氮，碱性较弱， pKa4.2 不能与硫酸成盐
（二）主要化学性质
1. 碱性 奎宁为二元生物碱，其中奎宁环上 的氮原子的碱性较强，与强酸形成 稳定的盐。
喹啉环上的氮原子为芳环氮碱性较弱
奎宁、奎尼丁： 二元酸－硫酸
2、旋光性：喹啉类抗疟药基本都具有手性 差别：喹核碱部分立体结构不同
◆硫酸奎宁为左旋体：-237°～ -244° ◆二盐酸奎宁为左旋体： -223°～ -229° ◆硫酸奎尼丁为右旋体： +275°～ +290° ◆磷酸哌奎、磷酸咯奈啶无手性
3、荧光特性：具有平面共轭结构，一般都具有荧光 硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸中显蓝色荧光
4、紫外吸收光谱特征 喹啉环为共轭体系
第十二章 喹啉与青蒿素类抗疟药 物的分析
学习要求
1、掌握 喹啉类和青蒿素类药物的结构与主要 理化性质和分析测定方法。
2、熟悉 喹啉类和青蒿素类药物的鉴别试验、 有关物质的特点。
3、了解 喹啉类和青蒿素类药物的体内样品 分析。
第一节喹啉类药物的分析
共同点：含有吡啶与苯稠合而成的喹啉环， 环上的杂原子的反应性能基本与吡啶相同。
二、鉴别试验 （一）绿奎宁反应
翠绿色可转溶于醇、氯仿中而不溶于醚
含氧喹啉衍生物的特征反应
硫酸奎宁和二盐酸奎宁都显绿奎宁反应。
药物 微酸性 加氯水（或溴水）氧化 氯化， 用氨水处理缩合 翠绿色二醌基亚胺的铵 盐
加酸
微过量
中性显蓝色
酸性呈紫红色
绿奎宁反应（Thalleioquin）
绿奎宁反应是奎宁和奎尼丁的特殊鉴别反应。其反应如下：
5、四氢吡咯 来源：四氢吡咯具有毒性，反应中使用四氢吡咯 进行缩合，对产品中残留的四氢吡咯进行检查 方法：取本品，加水溶解，加5%碳酸钠溶液，搅 拌、滤过、滤液加新制的亚硝基铁氢化钠乙醛， 摇匀、5分钟内不得显蓝色
四、含量测定 （一）硫酸奎宁的含量测定
硫酸为二元酸，水溶液中二级电离，但在非 水介质中只显示一元酸，解离为HSO4－。含量测定 时根据药物的化学结构判断化学计量摩尔关系
液；又出现沉淀
（2）加与供试品等量的二氧化锰，混匀，加硫酸湿 润，缓缓加热，产生氯气，使湿润的碘化钾淀粉 试纸显蓝色
3、磷酸盐的鉴别反应 （1）中性供试品溶液中，加硝酸银试液，生
成浅黄色沉淀；分离，沉淀易溶于氨试液或 稀硝酸 （2）加氯化铵镁试液，生成白色结晶性沉淀 （3）加钼酸铵试液和硝酸，加热，产生黄色 沉淀；分离，沉淀在氨试液中溶解
（二）磷酸咯萘啶的纯度检查 磷酸咯萘啶溶解性：水中溶解、乙醇或乙醚中
几乎不溶 1、酸度
目的：检查控制药物中的酸性物质，主要为成 盐过程中引入。如pH小于2.4，刺激性较大
方法： 用酸度计测定， pH应大于2.4
2、水中不溶物 原理：加水溶解后，稍放置有黄色不溶物产生，影
响质量。 方法：取供试品加水溶解，放置30分钟，过滤、洗
结构中 喹核碱的碱性较强，可以与硫酸成盐 喹啉环的碱性极弱，保持游离状态
非水溶液中喹核碱及喹啉环的N相对碱性较强， 可与强酸成盐
H3CO H3CO H3CO
HO H+ N
H
H
H CH=CH2
N
HO H+ N
H
H
SO42- + 3 HClO4
H
CH=CH2
N
HO H
N
HS
+
O4-
H
H
CH=CH2 H3CO
（三）无机酸盐的鉴别
1、硫酸盐的鉴别反应
（1）滴加氯化钡试液
白色沉淀；
分离，沉淀在盐酸或硝酸中不溶
（2）滴加醋酸铅试液
白色沉淀；
分离，沉淀溶于醋酸铵或氢氧化钠试液
（3）加盐酸，无白色沉淀（区别于硫代硫酸盐）
2、氯化物的鉴别
（1）硝酸酸性下，滴加硝酸银试液
白色凝
乳状沉淀；分离，沉淀溶于氨试；加稀硝酸酸化
三、纯度检查பைடு நூலகம்
（一）硫酸奎宁的纯度检查
奎宁从金鸡纳树皮中提取，提取分离 过程中可能带入其他金鸡纳碱杂质。
临床上使用的药物为硫酸奎宁片和二盐 酸奎宁注射剂
二盐酸盐 水溶性好
硫酸盐 难溶于
水
1、酸度 目的：检查控制药物中的酸性物质，主要
为成盐过程中引入 方法：取本品0.2g，加水20ml溶解后，测
定pH值应为5.7 ～6.6
2、氯仿—乙醇中的不溶物 原理：溶解行为的差异 主要杂质： 制备过程中引入的无机盐与其他生物碱 检查方法: 取供试品2.0g，溶于氯仿-无水乙 醇(2:1)混合溶液15ml中，不溶物经105℃干燥 至恒重，残渣不得超过2mg。
3、其它金鸡纳碱 原理：吸附性质的差异 方法：
TLC 或HPLC 主成分自身对照法或对照品对照法
涤、干燥，精密称定遗留残渣的重量。 注射用药：残渣不得超过4mg 口服用药：残渣不得超过7mg
3、氯化物 目的：检查生产工艺中带入的氯化物 方法： 磷酸咯萘啶溶液 加碱 咯萘啶
过滤
与3.0mL标准氯化 钠制成的对照液比
较，不得更浓
滤液，依法检查
4、甲醛 来源：甲醛具有毒性，反应中使用甲醛进行缩合， 对产品中残留的甲醛进行检查 方法：对照液比色法
C
（二）光谱特征 1、紫外吸收光谱： 示例：磷酸氯喹---在4个波长处有最大吸收
磷酸咯萘啶—在2个波长处有最大吸收 2、荧光光谱－硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫
酸溶液中显蓝色荧光（特征鉴别方法） 硫酸奎宁：取本品约20mg，加水20ml溶解
后，分取溶液10ml，加稀硫酸使成酸 性，即 显蓝色荧光。 3、红外吸收光谱特征
+
N
+
ClO4-
H
HO
N
+
ClO
4
H
H
H
CH=CH2
N
+
ClO4-
H
（QH+）2·SO42-+3HCLO4→QH22+·HSO4-·CLO4- ＋QH22+·2CLO4-
1摩尔的硫酸奎宁可消耗3摩尔的高氯酸。
每 lml 的 高 氯 酸 滴 定 液 (0.lmol/L) 相 当 于 24.90mg的(C20H24N2O2)2·H2SO4）。
典型药物有：硫酸奎宁、二盐酸奎宁、盐酸 氯喹、磷酸哌喹等
一、喹啉类药物的基本结构和化学性质
（一）典型药物的结构
H3CO
HO N
H
H
H
CH=CH2 ,H2SO4,2H2O H3CO
H H
N
HO
H CH=CH2 ,H2SO4,2H2O
N
2
N
2
硫酸奎宁 （quinine sulfate）
硫酸奎尼丁 (quinidine sulfate)