厌氧菌及抗厌氧菌抗菌药的研究进展

厌氧菌及抗厌氧菌抗菌药的研究进展厌氧菌感染是目前比较常见的一种感染.由于厌氧菌会产生抗生素耐药性所以一般抗生素治疗临床疗效不是很好。

该文对厌氧菌进行分类并探讨每类菌株的耐药性机制的产生和对抗生素的敏感性并试图找到解决厌氧菌感染的有效治疗方法。

厌氧菌是指一类只能在低氧分压的条件下生长,而不能在空气或浓度下的固体培养基表面生长的细菌。

厌氧菌广泛存在于人体皮肤和腔道的深部黏膜表面,大多数对人体无害,但在组织缺血、坏死,或者需氧菌感染等情况下,会诱发感染,多见于如腹腔内感染、牙周炎及妇科炎症、外伤及上呼吸道感染等一系列疾病中。

参与这些感染的厌氧微生物常常包括脆弱拟杆菌、啮蚀艾肯菌、具核梭杆菌、普雷沃菌属、消化链球菌属及紫单胞菌属等。

近年来,随着抗生素研究的飞速发展,细菌耐药性的问题也日益严重。

这一问题在对厌氧菌感染的治疗中也很突出。

到目前为止几乎所有的抗厌氧菌抗生素都发现了相应的耐药菌。

此外对多种抗生素同时耐药的厌氧菌,如脆弱拟杆菌属,也呈快速增加的趋势。

因此研究和开发具有多种新型抗厌氧菌机制的广谱抗生素已成当务之急。

笔者对各种厌氧菌耐药机制的产生及对抗生素的敏感性进行评述与分析,试图使人们关注解决厌氧菌耐药问题的有效方法。

1.厌氧菌的耐药机制厌氧菌耐药主要是通过分子和细胞个水平上的调控所实现的,主要包括抗性基因的表达及转移,抗生素降解酶的产生,抗生素作用靶点的修饰。

厌氧菌耐药的几种主要机制见图1。

图1 厌氧菌耐药的几种主要机制各种不同的厌氧菌耐药机制也各不相同。

临床标本中分离率最高的厌氧菌之一——脆弱拟杆菌,主要通过产内酰胺酶或其他酶导致对青霉素和氨苄西林耐药。

而革兰阳性厌氧菌如产气荚膜梭菌等,则是通过接合方式,传递携带耐药基因的质粒,使敏感菌株获得耐药性。

耐药基因的转移与环境刺激有关,即低浓度抗生素即可极大刺激耐药质粒或转座子的转移。

因此抗生素对细菌的作用首先是促使耐药基因转移,其次才是选择耐药菌株。

转座子可以对某个或某些厌氧菌有高度特异性,或与需氧菌有同源基因。

人体的定植菌群就像耐药基因库,将耐药基因传递给不同部位的暂住菌,厌氧菌与需氧菌分享和互换基因材料。

2.根据革兰染色法对厌氧菌分类按革兰染色法可将厌氧菌分为两类革兰阴性厌氧菌和革兰阳性厌氧菌。

革兰阴性厌氧菌主要包括脆弱拟杆菌属、普氏杆菌属、卟啉单胞菌属及梭形杆菌属。

革兰阳性厌氧菌则包括了一些厌氧的杆菌及球菌,其中杆菌又可分为形成芽孢和不形成芽孢两类。

各种不同的厌氧菌对抗生素的敏感性不同。

各种厌氧菌的分类及对抗生素的敏感性见表13. 结构修饰获得的新型抗厌氧菌抗生素研究进展目前对厌氧菌的抗生素开发研究主要集中在对抗生素的结构改造上如通过对喹诺酮类药物进行结构修饰以增强其抗厌氧菌活性并扩展其抗菌谱。

新型微生物来源的抗厌氧菌抗生素也有报道,如来源于担子菌的短截北风菌素结构类似物,具有新型抗菌机制此外还有直接利用天然活性物质来研究其抗厌性氧菌活如等通过体外试验证实了保加利亚蜂胶具有抗多种厌氧菌活性。

目前新型抗厌氧菌进抗生素的研究方向及展见表2。

3.1. 新型喹诺酮类抗菌药第1、2代喹诺酮类药物,大部分抗厌氧菌作用仍相对较弱,且抗菌谱较窄,仅少数抗菌药物如加替沙星等具有较强的广谱抗厌氧菌活性。

而报道的最新的喹诺酮类,不仅对和厌氧菌都有很高的活性,而且对多药耐受的需氧菌,尤其是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌及耐万古霉素的肠球菌都有良好的抗性。

此外的优势还体现在对其他喹诺酮类耐药的厌氧菌的作用。

等报道对多株高致死型耐药厌氧菌甚至加替沙星都对其无效,然而这些菌株却对全部敏感。

但目前体内药效学研究,抗菌谱也有待进一步地扩宽。

此外,最近批准上市的喹诺酮类药莫西沙星,也显示出良好的抗厌氧菌体外活性。

3.2. 含咪唑杂环类药物苯咪唑类药物原是一种被广泛用于治疗胃酸过多及胃溃疡的离子泵抑制剂。

等首次发现该类药物对于口腔厌氧致病菌具核梭杆菌和中间普雷沃杆菌有较高的活性。

此类药物的优势还体现在抗菌作用的选择性,其中以兰索拉唑为典型代表。

人口腔值接近于中性约,而龋齿和牙周炎病灶处的口腔由于致病菌的产酸作用而偏酸性，约为,兰索拉唑在中性下几乎无活性,在酸性时活性最强,因此可以选择性地杀伤病原菌而对口腔中的正常菌群没有影响。

此外,兰索拉唑具有新型的抑菌机制其不仅具有抑制离子泵的活性,同时通过抑制氧化酶来抑制能量代谢,并对微生物的氨基酸及多肽代谢也有抑制作用,从而不易引发耐药性。

3.3 β-- 内酰胺类抗生素3.3.1 内酰胺抗生素内酰胺酶抑制剂拟杆菌属对青霉素和氨苄西林的耐药性原因是染色体编码的功能组头孢菌素酶是不可转移的,幸运的是这些菌属的内酰胺酶被这样个羟嗪内酰胺内酰胺酶抑制剂所抑制，氨苄西林舒巴坦、替卡西林克拉维酸钾、哌拉西林/他唑巴坦观察发现脆弱拟杆菌对这些抗生素的耐药性很小,低于2%。

3.3.2头孢菌素类和头霉素类抗生素头孢菌素类和头霉素类抗生素对脆弱拟杆菌属感染有很好的效果,其中头孢西丁的活性最高,80%～90%的隔离群对其敏感，其次是头孢替坦,但后者对非脆弱拟杆菌属感染的活性很低。

报道显示头孢唑肟在临床上有很好的疗效,但第1代和第2代头孢菌素对脆弱拟杆菌属表现出较低的体外活性。

对头孢菌素类和头霉素类耐药的机制是由内酰胺酶和基因编码,可经由质粒或流动转座子转移。

3.3.3碳青霉烯类抗生素绝大多数脆弱拟杆菌属对碳青霉烯类敏感,全球只有不到的耐药菌株,其广谱内酰胺酶抗性编码自两个几乎相同的基因和中的一个,对比所有内酰胺抗生素耐药性,其共性是均表达了一个类金属内酰胺酶。

有趣的是,脆弱拟杆菌的同源性Ⅱ亚群是的先导,虽然还未证实耐药性与基因启动子的缺失有关,但高水平表达的基因可以在抗生素压力下通过体外的一个单步骤突变被选择出来,并从中找到含有插入序列的启动子,迅速插入基因的上游,从而形成金属内酰胺酶的高水平表达。

3.3.4 新型大环内酯类抗生素第1代大环内酯类抗生素如红霉素,抗厌氧菌作用很弱。

而新一代的大环内酯类,如阿奇霉素、泰利霉素等,在体外试验中却表现出了很强的抗厌氧菌活性。

对阿奇霉素的研究显示,尽管其对革兰阳性厌氧菌的作用较弱,但对于革兰阴性菌如具核梭杆菌和啮蚀艾肯菌有很强的作用。

此外,β内酰胺酶产生菌株对阿奇霉素也有很高的敏感性。

泰利霉素是一种新型的酮内酯抗生素,在体外试验中表现出对需氧及厌氧的呼吸道病原体的广谱抗菌活性，研究发现其对阿奇霉素耐药的菌株也能表现出良好的活性。

此外,对阿莫西林克拉维酸合剂耐受的厌氧菌对泰利霉素也有较高的敏感性。

3.3.5四环素结构类似物——甘氨酰环素产生于年的甘氨酰环素是米诺环素的衍生物,主要用于治疗对四环素抵抗的致病菌。

替加环素是第一个进入临床研究的甘氨酰环素类药物,在体外试验中展现出了广谱的抗需厌氧菌活性,并于年月获得了美国的批准,主要用于治疗成人皮肤、软组织及腹腔内的复杂感染。

等研究发现,其对甲硝唑、克林霉素及四环素耐药的厌氧菌均有很强的作用。

Ⅲ期临床试验显示,替加环素具有与万古霉素相似的抗菌谱及抗菌活性,副作用却要小很多,且易于耐受。

替加环素同时拥有很高的组织血浆比,容易渗入白细胞及肺泡上皮细胞内部,可用于治疗细胞内和呼吸道感染。

另有文献报道,仅有的替加霉素以原药的形式分泌入尿,因此治疗尿道感染从理论上也是可行的。

鉴于其广谱的抗菌活性及优良的药效学、药动学性质,在针对厌氧菌感染的临床治疗中必将发挥越来越重要的作用。

4.其他来源的抗厌氧菌生物活性物质短截北风菌素是从的担子菌中提取得到的天然抗生素。

主要是通过与原核生物核糖体相互作用来抑制细菌蛋白质合成从而实现抗菌的效果。

对其效构效关系的研究开发得到了短截北风菌素的结构类似物。

等报道不仅对革兰阴性脆弱拟杆菌有较好的作用,而且对厌氧革兰阳性球菌有很强的活性。

短截北风菌素的另一特点在于,虽然也是通过作用于细菌核糖体来发挥抑菌活性,但与其他类别的抗生素同时作用时并没有产生靶点专一性交叉耐受。

这暗示了是通过种新的机制作用于细菌核糖体,这对解决现有的耐药问题提供了个新的线索。

4.2天然生理活性物质——保加利亚蜂胶蜂胶是种具有抗菌、抗炎、愈伤等多种功能的天然生物活性物质。

抗菌机制是通过影响细胞膜进而抑制细菌的运动性及酶活性来实现的。

等考察了保加利亚蜂胶对临床常见的厌氧菌的抑制作用。

结果显示,对于厌氧革兰阳阴性菌均有活性,其中对阳性菌的活性相对较强,特别是对临床上常见的种革兰阳性厌氧菌产气荚膜梭菌和粉刺丙酸杆菌有很好的效果。

由于粉刺丙酸杆菌是诱发粉刺的主要病原菌,而粉刺是种在青少年中普遍存在的皮肤疾病,因此若将蜂胶作为洁面乳添加剂,可能有不错的市场前景。

5.小结对厌氧菌的临床研究因多种因素影响而显得复杂和混乱，许多厌氧菌的感染是包括厌氧菌和兼性厌氧菌的混合感染,在这样的环境下很难确定厌氧菌的耐药性。

一些回溯性研究将某些治疗失败与抗生素耐药性联系起来,例如对拟杆菌属菌血症的研究已确证临床失败与耐药病原菌有关。

与治疗失败有关的抗生素耐药性趋势的结果导致了对于经验型治疗方式的改变。

头孢西丁和头孢替坦作为一线治疗已有很多阻碍,而克林霉素已不再用于一线治疗。

抗生素耐药性逐渐增高和与之相关的临床失败的报告还有很多。

在过去的几十年平行观察中,厌氧菌的抗生素耐药性持续在升高。

通过标准化方法的监督与检测手段影响抗生素选择的个体隔离群的适当应用以及联合用药,将会对病人有好的治疗效果。