08-酰胺和胺的人名反应

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Mannich反应
O (HCHO)n N Et2NHHCl EtOH N
O NEt2
HN
N
O N N
H2O, reflux
N Ondansetron
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Hofmann重排反应
Hofmann Rearrangement
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Hofmann重排反应
一、背景（Background） 1881年，A.W Hofmann发现用等当量的溴素和NaOH或KOH处 理乙酰胺(acetamide)得到了N-溴代乙酰胺。进一步脱质子（用 碱处理）和加热， N- 溴代乙酰胺得到一个不稳定的盐，在无 水条件下马上(readily)重排成甲基异氰酸酯(methyl isocyanate)。 然而在水和过量的碱存在下，产物是甲胺。 氮原子上没有取代的酰胺转化成相应少一个碳原子的胺的反 应就称为Hofmann rearrangement (也叫Hofmann reaction)。 标准的实验操作是，将酰胺溶解在次溴酸或次氯酸的碱金属 盐冷的溶液中，得到的溶液然后加热到~70-80C进行重排反应。
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7、Mannich碱是非常有用的合成中间体，因为它能进行许多反应： 比如，-消除(elimination)得到,-不饱和羰基化合物 (Michael 加成反应的受体)；和有机锂试剂或格氏试剂反应反应得到 胺基醇；以及亲核试剂对二烷基胺基的取代生成其他官能化 的羰基化合物。
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Mannich反应
4 、如果反应在相转移 (phase-transfer) 条件下进行，则异氰酸 酯是可以分离的； 27
Hofmann重排反应
二、Hofmann重排反应的特点（续） 5、如果原料酰胺是对映体纯的(enantiopure)，而且羰基与手性中 心直接相连，产物胺的手性构型完全保留； 6、Hofmann重排对许多脂肪和芳香酰胺能够得到高的反应产率， 但是最好的产率来自不超过8个C的底物酰胺(亲水酰胺)； 7、,-不饱和酰胺和-羟基酸的酰胺重排后得到醛或酮。
Gabriel伯胺合成法
五、机理（Mechanism） Gabriel 伯胺合成法的第一步是烷基卤化物对邻苯二甲酰亚胺钾 盐进行的烷基化反应，反应过程经历SN2反应。第二步是N-烷基 邻苯二甲酰亚胺的肼解，经过肼对邻苯二甲酰亚胺的一个羰基 进行亲核进攻。接着发生以下几步反应：开环、质子转移，然 后是一个分子内的 SNAc 反应另一个质子转移，四面体中间体断 键后得到设想的伯胺并产生一个副产物。
NMe2 HCHO, Me2NH N H AcOH / H2O N H
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O
I Br
Br
NMe2
Br
Br NMe2
NMe2 NMe NMe
Br
Br
Br
Br
( II )
NMe
H OH
NMe
O
NMe
OH H
Sir Robert Robinson United Kingdom (1886-1975)
CHO +
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Beckmann重排反应
二、Beckmann重排反应的特点 1 、 反 应 在 强 制 性 的 条 件 下 进 行 ( 高 温 >130 oC ， 大 量 的 强 Bronsted酸)，不是催化反应。
2、常用的Bronsted酸有：H2SO4, HCl/Ac2O/AcOH等。因此，对 酸敏感的底物不适合这个工艺。
二、Gabriel伯胺合成法的特点（续） 7、带有好几个拉电子基的芳基卤代物(通过SNAr反应制备伯芳香 胺)； 8、在Cu(I)作催化剂下的芳基卤代物； 9、环氧化合物(epoxide)和丫啶化合物(aziridines)可以用来制备氨 基醇和二胺； 10 、 ,- 不 饱 和化合 物 可以通 过 邻苯二 甲 酰亚胺 负 离子进 行 Michael加成反应。
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Gabriel伯胺合成法
六、应用（Application）
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Mannich反应
Mannich Reaction
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Mannich反应
一、背景（Background） 1903年，B. Tollens和von Marle报道了苯乙酮(acetophenone)在 甲 醛 和 氯 化 铵 作 用 下 生 成 了 一 个 叔 胺 。 直 到 1917 年 ， C. Mannich观察到在同样的条件下安替比林 (antipyrine) 也分离出 一个叔胺，同时意识到这个反应的通用性。 一个CH- 活化的化合物 (通常是醛或酮 )与伯胺或仲胺 (或氨 )以 及没有烯醇化能力的醛(或酮)缩合生成胺烷基化的衍生物的过 程就称为Mannich reaction。 更广泛的是指，共振稳定的碳亲核试剂对亚胺盐和亚胺的加 成。反应的产物是一个-胺基羰基化合物，经常称作为 17 Mannich碱。
Gabriel伯胺合成法
二、Gabriel伯胺合成法的特点（续） 3、-卤代酮、酯、腈以及-卤代酮酸酯(比如，溴代丙二酸二乙 酯);
4、O-烷基异脲；
5、烷氧基和烷硫基膦盐；
6 、在 Mitsunobu 反应条件下 (DEAD/Ph3P/phthalimide) 的伯醇和仲 醇；
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Gabriel伯胺合成法
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Gabriel伯胺合成法
三、Gabriel伯胺合成法的局限性 最起始的Gabriel伯胺合成法有以下一些问题： 1、当邻苯二甲酰亚胺钾盐和烷基卤化物在无溶剂时，要在高温 (120-240 oC)下才能进行反应，因而热敏感的底物不行； 2、水解反应通常用强酸(如H2SO4, HBr, HI)在高温下进行，因此 带有酸敏感官能团的底物也不行；
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Beckmann重排反应
四、应用
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Gabriel伯胺合成法
Gabriel伯胺合成法
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Gabriel伯胺合成法
一、背景（Background） 从相应的烷基卤化物经过温和的两步反应合成伯胺，其中邻 苯二甲酰亚胺钾(potassium phthalimide)先烷基化，得到的N-烷 基邻苯二甲酰亚胺接着水解。这样的方法从烷基卤化物合成 伯胺的方法就称为Gabriel伯胺合成法。 早在 1884年就报道了用简单烷基卤化物和邻苯二甲酰亚胺进 行烷基化反应，但是直到1887年S. Gabriel才把这个过程发展 成一个两步反应合成伯胺的工艺。
Mannich反应
二、Mannich反应的特点 1、-位C-H键活化的化合物通常是指脂肪或芳香醛或酮、羧酸衍 生物、 - 二羰基化合物、硝基烷烃、富电子的芳香化合物， 比如苯酚(活化了邻位的C-H键)、以及端炔； 2、只有伯的和仲的脂肪胺或者它们的盐酸盐可以用于 Mannich反 应，芳香胺则不反应；
3、非烯醇化的羰基化合物通常用甲醛；
4、当使用一级胺进行Mannich反应，开始生成的是-胺基羰基化 合物，它会进一步反应最终生成N,N-二烷基的衍生物(叔胺)， 然而使用二级胺则不会出现过度烷基化的现象；
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Mannich反应
二、Mannich反应的特点 5、反应介质通常是质子(protic)溶剂)，比如，乙醇、甲醇、水、 醋酸，这样能够确保足够高浓度的亲电的亚胺离子，而亚胺 离子才是胺烷基化的真正物种； 6、非对称的酮会生成Mannich碱的区域异构体，但是-位取代基 多的位置衍生的产物占优势(dominant)；
Willstatter’s synthesis of tropine
COOH H2NMe + O COOH
NMe
COOH O COOH
NMe
O
The Nobel Prize in Chemistry 1947
CHO
Robinson’s synthesis of tropinone in 1917 The Robinson’s synthesis of tropinone was hailed as revolutionary. This was to look at the target molecule and try to imagine how the molecule could be constructed from simpler chemical units.
1、新的 Gabriel 试剂(代替邻苯二甲酰亚胺作为 N的来源），目的 是为了获得更温和的去保护条件； 2、加入催化量的冠醚(crown ether)使得烷基化反应几乎定量； 3、用NaBH4/异丙醇体系 代替水解； 4、一个相关的工艺是Gabriel-丙二酸酯合成，就是邻苯二甲酰亚 胺代丙二酸二乙酯继续烷基化，然后水解、脱羧得到氨基酸。 13
3、强碱水解也是可以的，但是带有碱敏感官能团的底物就受到 限制。
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Gabriel伯胺合成法
四、Gabriel伯胺合成法的改进 1926年，H. R. Ing和R. H. F. Manske做了改进，在回流的乙醇中用 水合肼断裂 N- 烷基邻苯二甲酰亚胺，这样就使得反应在温和 和中性的条件下进行。这个过程称为(Ing-Manske过程)。 在过去的一个世纪里，最早的Gabriel伯胺合成法还有一些改进：
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Gabriel伯胺合成法
二、Gabriel伯胺合成法的特点
烷基化反应可以在有溶剂或无溶剂下进行。最好的溶剂是 DMF ( 有利于 SN2 反应 ) ，但是 DMSO 、 HMPA 、氯苯、乙腈、乙二 醇也可以用作反应的溶剂。
在制备N-烷基邻苯二甲酰亚胺的过程中，下面的烷基化试剂能够 得到好的反应收率：
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Hofmann重排反应
二、Hofmann重排反应的特点 1 、次卤酸试剂要新鲜制备，即把氯气或溴素加到 NaOH 或 KOH的水溶液中；
2、在传统的碱性反应条件中，酰胺不能带有碱敏感的官能团， 但是酸敏感的官能团(比如缩醛)不受影响；
3、不能分离得到异氰酸酯中间体，因为在反应条件下马上水 解(溶剂解)得到相应的少一个C的胺，中间经过不稳定的氨基 甲酸；